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IX Jornada Tcnica
Entenent la resposta antitumoralespecfica:
El futur ja s aqui
E. Azucena Gonzlez NavarroServei dImmunologia. CDB - Hospital Clnic Barcelona Servei Immunologia
CDB - HC
El Sistema Inmunitario (S.I.):
Un sistema vigilante-defensivo (y ofensivo!!!)
El sistema inmunitario es un sistema de RECONOCIMIENTO Y DE ATAQUE (R.I.)
Discrimina lo que es propio de lo que es extrao
Especificidad
Clonalidad
Memoria
Cmo se reconoce lo propio de lo extrao?
Interaccin TCR-HLA
El Ag puede ser reconocido por el TCR slo cuando es presentado
por una molcula HLA
El TCR no puede unirse a una molcula HLA si su surco no est
cargado con un pptido
El TCR adems de interaccionar con el pptido debe tener una cierta afinidad por la molcula
HLA
HLA-I
TCR
pptido
Garland Science Inc
Cmo se reconoce lo propio de lo extrao?
Interaccin MHC-Peptido-TCR
Sinapsis Inmunolgica
Presentacin antgnica: Mecanismo efector
Son los genes humanos ms polimrficos
Cada alelo HLA se une a determinadospptidos antignicos
El polimorfismo HLA afecta el reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T
Diferentes individuos de una poblacinresponden diferente a un determinadopatgeno Por ej: B53 en malaria; fatal
Desequilibrio de ligamiento Por ej: A1-B8-DRB1*03
Polimorfismo de las molculas HLA
3399
4242
2950
1883
127
911644
NMERO DE ALELOS HLA JUNIO 2016: 14473
Rechazo
Rechazo: Eliminacin activa del injerto
Rechazo
La R.I. fi Reconocimiento de antgenos en el injerto
AntgenosMayores
HLA
AntgenosMenores
Otrosantgenos
Respuesta antitumoral especfica
Clula Tumoral:Molculas nuevas
Sistema inmune:Elementos efectores
El cncer, un fracaso en la inmunovigilancia
La Inmunoedicin como desequilibrio real
Antgeno tumoral
Elementos de la Respuesta Antitumoral
Anticuerpos: Baja eficacia Linfocitos T citotxicos Clulas NK- ADCC Citocinas antineoplsicas (??)
Respuesta Inmune Antitumoral =Reconocimiento de Antgeno + Accin antitumoral
Ms all de la Respuesta Innata (las NKs por si solas pueden ser antitumorales), el reconocimiento de
antgeno por los receptores antignicos (BcR y TcR) es fundamental
Antgeno tumoral
Antgeno tumoral
Antgeno tumoral
Antgeno tumoral (TA) = Molcula o parte de molcula de untumor capaz de ser reconocida especficamente por el sistema inmune delhusped.
Antgeno tumoral
Tipos de TA; segn su patrn de expresin: TSA: Tumor-Specific Antigens -> slo presentes en las clulas del tumor. TAA: Tumor-Associated Antigens -> presentes en algunos tumores pero tambin en
clulas normales.
Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)
Presentes en tejidos/clulas normales, pero en algunos tumores tambin (normalmente los derivados del tipo celular):
TAA: Tumor Associated Antigens
-CD19 (Sd linfoproliferativo B)
-Idiotipo (Sd linfoproliferativo)
-Tirosinasa (Melanoma)
-Responsables de cuadros paraneoplsicosautoinmunes:
- HuD (ELAV-like protein 4) en CMP -> Encefalitis Lmbica
-ACh-R en Timoma -> Miastenia Gravis
Coulie et al.Nature Reviews Cancer14, 135146 (2014)
Presentes en tejidos/clulas normales, pero en algunos tumores tambin (normalmente los derivados del tipo celular):
-WT-1 10-1000 veces ms expresado en
leucemias
Coulie et al.Nature Reviews Cancer14, 135146 (2014)La sobrexpresin en el tumor suele ser lo ms carcterstico
(aunque quizs menos relevante desde el punto de vista S.I.).
TAA: Tumor Associated Antigens
Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)
Como se trata de molculas que ya se expresan en otros tejidos:
(A) suele existir tolerancia natural que hay que romper si se quiere que exista RI antitumoral
(B) La RI puede generar sndromes autoinmunes no deseados (efectos secundarios de la inmunoterapia)
TAA: Tumor Associated Antigens
TSA: Tumor Specific Antigens
TSA que casi son TAA
TSA embrionarios o de expresin en tejidos inmunolgicamente privilegiados:
Familia MAGE: melanoma-antigen encodinggenes(Melanoma, Mama, Glioma, ).- BAGE, GAGE, - CTAG / NY-ESO-1
Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)
Slo presentes en las clulas del tumor: Ag de virus oncognicos/ oncovirus:
- EBV : Linfoma de Burkitt,
- HBV Baruch Blumberg (NP 1976): Hepatocarcinoma
- HTLV-1 : Leucemia
- HHV8 : Sarcoma Kaposi
- HPV (16 & 18) Harald zur Hausen (NP 2008) : Carcinomade cervix
- Merkel cell polyomavirus: Sarcoma de Merkel
Neoantgenos tumorales:Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)
TSA: Tumor Specific Antigens
Slo presentes en las clulas del tumor
Neoantgenos tumorales: Las mutaciones necesarias para el proceso del tumor generan nuevas
secuencias
Mutanoma
Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)
TSA: Tumor Specific Antigens
Modificaciones post-traduccionales anmalas: MUC-1 (Mama, pncreas)
Oncogenes y protenas mutadas:
Neoantgenos tumorales
Mutacionespasajeras
Mutanoma
www.ci-3.de
Circos Diagram showing the Mutanome of the mouse CT26 colon carcinoma. Credit: TRON
Mutanoma
Mutanoma
Neopeptidoma en Leucemia Linftica Crnica
521 pacientes15 sin mutaciones somticascodificantes
Mutanoma y R.I.
Alena Gros, Marcela Maus y Francisco Borrego Captulo 5. Monografas SEI Elsevier Inmunoterapia antitumoral adoptiva con linfocitos T o clulas NK: pasado, presente y futuro.
Mutanoma y R.I.
Alena Gros, Marcela Maus y Francisco Borrego Captulo 5. Monografas SEI Elsevier Inmunoterapia antitumoral adoptiva con linfocitos T o clulas NK: pasado, presente y futuro.
Mutanoma y R.I.
Coulie et al.Nature Reviews Cancer 14, 135146 (2014)
Neoantgenos y HLA
El S.I. responde contra el tumor al reconocer Ag.
Existen TAA y TSA. Los TSA son los que permiten una R.I. ms dirigida(menos efectos fuera de la diana el tumor).
Todas las mutaciones (Mutanoma) no generan R.I.
El HLA del individuo es determinante.
Son necesarios mtodos para valorar la respuesta inmunitaria anti-tumoral.
Mensajes para recordar
Gracias!!!!
Preguntas??
39
Dr. Joaquim Bellmunt07/01/2014
40
The cancer immunity cycle
Microambiente (microbiota)
42
AgsTumorales
(TA)SI innato
Tumor
SI adaptativo
APC
Linfocito Tefector
Especificidad
Memoria
NKs
43
Triunvirato de la oncognesis:Tres elementos interconectados
Onco-microbios
Microbiota
Sistema Inmune
Clulas Tumorales(y normales)
44
Cllula Tumoral
2.- Proliferaci / Producci de Citocines
3.- Supervivncia
Limfcit T Citotxic
"Figura de creacin propia".
Les opcions teraputiquesen el cncer
46
Elements Lesionals(TUMOR)
Mesures
de suportFsic
IMMUNOTERPIA
47
Retocs histrics: Inicis de la IT anti-T
Fa ja ms de 100 anys, William B. Coley (cirurgide New York; 1862-1936) en linici de la sevacarrera va observar regressions en pacients ambcncers quan havia una infecci del tumor.
Ms tard (1891), comena a emprar extractesbacterians inyectats en el tumor com a tractamentanti-tumoral:
La injecci en teixits tumorals tous li permetia obtenir una taxa de respostes del 10% (resultats molt variables con relativament importants efectes secundaris).
The cancer immunity cycle
49
Retocs ms freqentsBloquejando els bloqueig: vies CTLA-4 o PD1.
Ribas A. N Engl J Med 2012
50
+ -
Marta Compte Grau, Antoni Ribas y Laura Sanz AlcoberCaptulo 3. Monografas SEI Elsevier. Anticuerpos monoclonales: realidades y perspectivas en el tratamiento del cncer
Cllula Tumoral
Limfcit T Citotxic
PD-L1
DurvalumabAvelumab
NivolumabPembrolizumab
CTLA-4
IpilimumabTremelimumab
UrelumabCD137
PD-1
APCB7
-
-+
CD28
Microambiente (microbiota)
52
AgsTumorales
(TA)SI innato
Tumor
SI adaptativo
APC
Linfocito Tefector
Especificidad
Memoria
NKs
The cancer immunity cycle
DCs
CARs
TILs
54
IMMUNOTERPIA CELLULAR ANTITUMORAL
TILS CARTs
&
CELLbots(engineered
T-cells)
CDs
Coneixement + Infrastructures (Sales Blanques) + Legislaci
55
Ensayos Clnicos Cancer Immunotherapy = 1480
www.clinicaltrials.org
Octubre 2016
56
Ensayos Clnicos Cancer Cell Immunotherapy = 1220
www.clinicaltrials.org
Octubre 2016
57
IMMUNOTERPIA CELLULAR ANTITUMORAL
TILS CARTs
&
CELLbots(engineered
T-cells)
CDs
Coneixement + Infrastructures (Sales Blanques) + Legislaci
58
Assajos Clnics TIL = 163
www.clinicaltrials.org
Octubre 2016
59
Assajos Clnics Dendritic cell cancer vaccine = 357
www.clinicaltrials.org
Octubre 2016
https://clinicaltrials.govOctubre 26, 2016
Assajos Clnics CARs = 163
https://clinicaltrials.gov61
Perez-Garca JL et al Cur Op Immunol 2014
Grcies
Nmero de diapositiva 1Nmero de diapositiva 2Cmo se reconoce lo propio de lo extrao?Nmero de diapositiva 4Interaccin TCR-HLACmo se reconoce lo propio de lo extrao?Sinapsis InmunolgicaNmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Nmero de diapositiva 10Nmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 14Nmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16Nmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Nmero de diapositiva 23Nmero de diapositiva 24Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Nmero de diapositiva 27Nmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 35Nmero de diapositiva 36Gracias!!!!Nmero de diapositiva 38Nmero de diapositiva 39Nmero de diapositiva 40The cancer immunity cycleNmero de diapositiva 42Triunvirato de la oncognesis:Tres elementos interconectadosNmero de diapositiva 44Nmero de diapositiva 45Les opcions teraputiques en el cncerRetocs histrics: Inicis de la IT anti-TThe cancer immunity cycleNmero de diapositiva 49Nmero de diapositiva 50Nmero de diapositiva 51Nmero de diapositiva 52The cancer immunity cycleNmero de diapositiva 54Nmero de diapositiva 55Nmero de diapositiva 56Nmero de diapositiva 57Nmero de diapositiva 58Nmero de diapositiva 59Nmero de diapositiva 60Nmero de diapositiva 61Nmero de diapositiva 62