Entérobactéries Sécrétrices de BLSE: LEpidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ? JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène

Entérobactéries Sécrétrices de BLSE:

L’Epidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ?

JR ZaharEOH-EMI

Service de Microbiologie – Hygiène HospitalièreCHU Necker Enfants-Malades

Université René Descartes- Paris V

Quelle est notre problématique ?

Diffusion des Entérobactéries Sécrétrices de Bêta-Lactamase à Spectre Elargi (EBLSE)

en communautaire

- Risques individuels

Inadéquation et retard thérapeutique

Augmentation de la morbidité et de la mortalité

- Risques collectifs

Réservoir humain, potentiellement important

Diffusion clonale et plasmidique

Transmission manu portée

Sélection sous antibiotique

Cefotaximase-M

• Gène chromosomique résident chez Kluyvera• Activité céfotaximase > ceftazidimase• Premier cas décrits au Japon en 1980• Epidémie en Argentine en 1990• Actuellement CTX-M pandémique

Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

Diffusion des CTX-M dans le monde

Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

Diffusion des CTX-M au sein des éspèces

Plan

• Rappels et définitions• Epidémiologie

» Europe – Monde» France

• Facteurs de risques de portage• Facteurs de risques d’infection• Modalité de maitrise du risque• Thérapeutique possible• Conclusion

BLSE

• Bêta Lactamase à Spectre Elargi• Mécanisme plasmidique• Hydrolyse toutes les bêta Lactamines à l’exception

• Des céphamycines• Des carbapenems

• Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase

Antibiotique BLSE CASE HPAmoxicilline R R

Augmentin I/R R

Ticarcilline R R

Claventin S/I R

Piperacilline R R

Piperacilline + tazo S/I R

Aztréonam R R

Latamoxef S R

Imipeneme S S

Cefalotine R R

Cefamandole R R

Cefixime R R

Ceftazidime R R

Ceftriaxone R R

Cefpirome R S

Cefepime R S

BLSECASE

hyperproduites

Pénicillines,

C1G, C2G, C3GR R

Céphamycines (FOX) S R

Mecillinam (MEC) R S/R

Cefepime (FEP)

Cefpirome (CPO)R S/R

Sensibilité aux Inhibiteurs oui non

Principe du diagnostic bactériologiqueDépistage par l’antibiogramme

Beta lactamase à spectre étendu (BLSE) K pneumoniae

Plan




Epidémiologie Prévalence des ESBLE avant 2004

- En communautaire, 0,5 % des entérobactéries Goldstein et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:112-

7

- En communautaire: 1,9 % des entérobactériesArpin et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3506-14

- A l’admission en réanimation: 0,45 % de porteursThouverez et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25:

838-41

EBLSE dans le Monde

• Recherche dans les selles de 860 patients– 426 patients sains

– 56 (13,5%) porteurs d’EBLSE– 92% Escherichia coli

– 272 patients hospitalisés– 71 (26,1%) porteurs d’EBLSE– 85% Escherichia coli

– 162 patients non hospitalisés – 25 (15,4%) porteurs d’EBLSE– 92% Escherichia coli

Kader et al, Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 1114

Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004

% de E coli BLSE, isolés des hémocultures

Livermore et al, J Antimicrob Agents Chemother. 2006 ; 50:785-7.

• Augmentation des cas en communautaire


• Augmentation des cas en communautaire

– En Europe entre 2001 et 2004• Livermore et al, J of Antimicrob Chemother 2007; 59:164-74

– Dans le monde depuis 1999 - 2000• 2.1% en 2001 à 7.5% en 2002

– Mirelis et al, Emerg Inf Dis 2003; 9 : 1024

• 13.7% (bactériémies), 10.8% (portage)de prévalence – Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925-34

– Prévalence de 1.1% en France en 2006– Enquête ONERBA


Incidence des SARM et EBLSE pour 1 000 jours d’hospitalisation

• Augmentation des cas en nosocomial

Incidence des BLSEDonnées AP-HP, 1993 – 2005

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Tous hôpitaux

Hôpitaux court séjour

Densité d’incidence/1000 JH

Distribution des EBLSE selon l’espèceDonnées AP-HP 1995-2005

0

10

20

30

40

50

60

70

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

K pneumoniae

E coli

E aerogenes

E cloacae

C freundii

C koseri

K oxytoca

P mirabilis

Providencia spp

M morganii

autres

Distribution des EBLSE selon l’espèce (%)

Epidémiologie

EBLSE en ville : Etude ONERBA

• Etude prospective, 2 mois• Souches isolées d’ ECBU• Patients vivants à domicile (HAD exclu)

• Résultats :– 6771 entérobactéries isolées – 72 EBLSE (71 patients)

• 0 à 9 / laboratoire• Fréquence Globale : 1,1%

K.p Autres

E. coli

P.m

EBLSE en ville : caractérisation des enzymes

• 16 enzymes différentes (8 CTX-M, 7 TEM, 1 SHV)• 48 E. coli : 40 CTX-M [23 M-15, 6 M-1, 5 M-14, 2 M-2,

2 M–9 et 1 M-3, 1 M-27 ]

: 7 TEM [5 TEM-52, 1 TEM-3 et 1 TEM-29]

: 1 SHV-12 • 10 E. aerogenes : 9 TEM-24b

1 TEM-49• 4 C. koseri : 4 TEM-3 + Case plasmidique• 4 P. mirabilis : 2 TEM-24b, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1• 3 K. pneumoniae : 1 TEM-15, 1 TEM-21 et 1 CTX-M-15• 1 K. oxytoca : SHV-12 + Case plasmidique• 1 C. freundii : TEM-52• 1 P. stuartii : TEM-46

Plan




Comment identifier les porteurs ?

• Deux groupes distincts de patients à risque

• Le portage lié aux soins– Les anciens porteurs réadmis– Les non porteurs connus admis ou ré admis

• Le portage « communautaire » vrai

Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation

• Etude prospective• Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage• 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae)

Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation

• Etude prospective• Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage• 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae)

• Analyse multivariée :

– Pipéracilline – tazobactam OR 2,05 ; IC 95 % (1,36 - 3,1)– Vancocine OR 2,11 ; IC 95 % (1,34 -3,31)– Âge > 60 ans OR 1,79 ; IC 95 % (1,24 – 2,6)– Score de maladie OR 1,15 ; IC 95 % (1,04 –

1,27)


Facteurs de risque de Portage• Dépistage rectal systématique à l’admission• 241 patients inclus, 26 (10.8%) porteurs à l’admission

• Facteurs de risque de portage:

Ben Ami et al, Clin Inf Dis, 2006


• Problématique des anciens porteurs réadmis– 62 patients anciennement porteurs réadmis– Délai moyen de réadmission : 177 jours– 31 (50%) positifs à la ré admission

Données NEM, 2006 - 2007


Données NEM, 2006 - 2007

Anciens porteurs : durée de portage

Warren et al, Clin Microbiol Infect 2008

Comment identifier les porteurs ?Le portage lié aux soins

• Problématique des anciens porteurs réadmis– Des 413 patients EBLSE positifs

• 54 (13,1 %) identifiés antérieurement

– 40 (74 %) ré admis dans l’année qui suit le 1er isolement

» 15 (37,5 %) porteurs persistants

– 14 (26 %) ré admis plus d’un an après le 1er isolement

» 2 (14,3 %) porteurs persistants

Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846

Identifier les patients infectés ?

• Facteurs de risques de bactériémies ?– Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE– 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M– 19% sont communautaires vraies

– Comparativement aux patients ayant une bactériémies à E coli non BLSE

• Antibiothérapie OR 6,6 ; IC 95 % (2,9 – 15)• Céphalosporine III ième G OR 3,3 ; IC 95 % (1,2 – 9.1)• Fluoroquinolones OR 6,4 ; IC 95 % (2,2 – 18,3)

Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007


• Facteurs de risques de bactériémies – Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE

– 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M

– 19% sont communautaires vraies

– Comparativement aux patients ayant la même durée de séjour





• Facteurs de risques d’infections urinaires communautaires à EBLSE• Etude prospective incluant 128 EBLSE et 183 E non BLSE, isolées d’un examen

cytobactériologique des urines

FDR OR IC 95%

CSP II G 15.8 1.7 - 143

CSP III G 10.1 4.2 - 24

Hospitalisation < 3 mois 8.95 3.77 – 21.25

Fluoroquinolones 4.1 1.8 – 9.0

Pénicillines 4.0 1.6 – 9.0

Antibiotiques < 3 mois 3.23 1.76 – 5.91

Âge>60 ans 2.65 1.45 – 4.83

Diabètes 2.57 1.20 – 5.51

Sexe masculin 2.47 1.22 – 5.01

Infection a Klebsiella 2.31 4.54

Colodner et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23:163

Identifier les patients infectés ?• Facteurs de risques d’infections urinaires à E coli BLSE

– Etude cas (19) – contrôles (55)

– Appariés sur l’âge, le sexe, la date d’hospitalisation, séjour en Long séjour

– Analyse univariée• Hospitalisation

• Infection bactérienne préalable

• Anomalies de l’arbre urinaire

• Antibiothérapie par cefuroxime

– Analyse multivariée• Antibiothérapie par cefuroxime, OR =21,42 ; (IC 95 % 5,38 – 85,2)

Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780


Facteurs de risques associés au E coli CTX-M

OR

Maladie rénale 8.4

Diabète 5.2

Infections urinaires 17.9

Communautaire 26.7

Chirurgie 7.1

Chirurgie gynécologique 6.9

Sonde urinaire 4.1

Facteurs de risques associés au E coli BLSE

non CTX-M

OR

Trachéotomie 14.8

Prélèvement cutané 23.3

Nosocomiale 14.8

Lavigne et al, J Clin Microbiol 2007; 630

- 65 souches de E Coli BLSE, CTX-M

- 47 souches de E coli BLSE, non CTX-M

Comment identifier les « communautaires » vrai?

Facteurs de risques d’infections à E coli BLSE293 patients avec une infection à E coli BLSE

45 (15%) nosocomiales, 248 communautaires177 (72%) communautaires vrais55 (28%) liés aux soins

Laupland et al, K-131, ICAAC 2007

FDR OR IC 90%

Hémodialyse 56 15 - 147

Incontinence urinaire 21 15 – 30

Cancer 11 7 – 17

Insuffisance cardiaque 6 4 – 9

Diabète 4 2 – 7

Voyage en Inde 145 77 – 252

Voyage au Moyen-Orient 18 8 – 35

Voyage en Afrique 7 2,8 – 17

EBLSE en ville : caractéristiques des patientsEtude ONERBA

x2

+10%

x1,5

Total E. coli Autres

Age moyen 66 (1-97) 62 (1-97) 73 (33-96)

Sexe Ratio F/H 1.6 1.8 1.2

Soins à domicile 56% 41% 85%

ALD 73% 61% 96%

Hosp. antérieure 62% 58% 67%

ATB < 3 mois 68% 59% 86%

EBLSE connue 36% 28% 50%

D’après J Robert, Pitié salpétrière

Analyse des facteurs de risque

• Témoins (n=947) : 18% ont un antécédent d’hospitalisation :

contre 62% chez les BLSE+ ( p<0,01)aussi bien chez E. coli BLSE+ que les autres EBLSE

CAS BLSE+ Témoins %

Total 72 6771 1,1

Sans ATCD hosp. 27 5552 0,5

Sans Hosp+ALD+SAD 10 -

Sans ATB 6 -

D’après J Robert, Pitié salpétrière

Plan




Quelles sont les conséquences ?

• A titre individuel

– Inadéquation de l’antibiothérapieZahar et al, Clin Microbiol Infect. 2007 ;13:219

– Délai d’adéquation associé à la surmortalitéMelzer et al, J Infect 2007, 55:254

– Délai d’adéquation augmenté, OR : 5.56, IC 95% 2.94 - 10.51– Mortalité augmentée, OR 1.85, IC95% 1.39-2.47

Schwaber et al, J Antimicrob Chemother 2007;60:913

Quelles sont les conséquences ?

• A titre collectif : Dissémination de la ville vers l’hôpital (?)

-13,7 % des hémocultures à Entérobactéries isolées dans les 48 premières heures

Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925

-51 % des bactériémies E coli EBLSE étaient communautaires dont 19% communautaires vraies

Rodriguez-Bano, Clin Infect Dis 2006; 43:1407

- Les EBLSE isolées dans les 48 premières heures à NEM représentent 44 % des EBLSE totales

Données NEM 2006-2007

Pourquoi faut il dépister ?Identifier le réservoir

• Le % des prélèvements cliniques est faible

– Seuls 29 (25%) des 117 porteurs à l’admission auront secondairement un prélèvement clinique positif


– Seuls 35 (8.5%) des 413 porteurs identifiés auront secondairement une bactériémie

Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846

• En l’absence de dépistage le réservoir risque d’être méconnu

– Le dépistage a permis d’identifier 89 (59%) des 150 patients porteurs d’EBLSE isolées dans les 48 premières heures de leur hospitalisation

Données NEM 2006-2007

PREVENTION DE LA DIFFUSION DES BMR

Pourquoi SARM et EBLSE ?

Acquisition Réservoir Transmission

Sélection Diffusion Hum. Env. Manup.Indirecte

sous AB clonale

SARM - +++ +++ + +++ +EBLSE ± +++ +++ - +++ -A. baumannii ± ++ ++ ++ +++ ++Eb HPCase +++ + +++ - ++ -P. aeruginosa +++ + ++ ++ + +ERV + +++ +++ + +++ +

Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

• Etude de cohorte prospective• 1806 admissions dont 74 porteurs à l’admission

– Délai moyen de séjour en réanimation : 6.8 jours

• 27 acquisitions d’K pneumoniae BLSE• 23 acquisitions d’ E coli BLSE

97 souches étudiées en PFGE

Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

• 23 acquisitions d’ E coli BLSE– 14 type différents de PFGE– 3 patients épidémiologiquement liés et avec même profil PFGE

Existe-t-il un risque environnemental ?• Etude prospective suite à une épidémie de BLSE: 7 espèces

différentes• 46 (26%) des 176 prélèvements environnementaux sont positifs à

EBLSE• L’étude génotypique met en évidence

– 13 profils environnementaux différents

– 23 profils patients différents

– Seules 4 souches sont identiques

• Etude prospective sur 2 mois• 150 prélèvements de surface, 101 isolats d’entérobactéries

• 14 (9%) entérobactéries BLSE (toutes CTXM-15)

Kac et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004

Touati et al, J Hosp Infect 2007

Maîtriser la prescription antibiotique

• Etude des facteurs de risques d’acquisition d’EBLSE• 119 cas et 132 témoins• Facteurs de risques :

• Jour de ventilation mécanique 1,1 (1,06 – 1,15), p < 0,001• SDRA 3,1 (1 – 9,7), p=0,05• Aminosides 2,7 (1,2 – 6,1), p=0,02• CSP 3ième génération 7,2 (2,6 – 20), p=0,01• TMP-SMX 8,8 (3,1- 26), p=0,001

Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

Maîtriser la prescription antibiotique

Plan




Virulence et ESBLE

• 2003-2006 : 114 isolats d’E coli BLSE» Souches CTXM-15 et non CTXM-15» Souches épidémiques et non épidémiques

• Etude des groupes pylogénétiques• Screening par PCR pour 33 gènes de virulence

– Appartenance au groupe phylogénétique B2– 100% des souches épidémiques CTX-M15

– 60% des souches non épidémques CTX-M15

– 75% des non CTX-M15

– Prévalence des gènes de virulence : pas de différence majeure

Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008

Morbidité – Mortalité ?

• Etude de cohorte incluant 99 patients bactériémiques à EBLSE et 99 témoins (appariés sur l’espèce isolée)

• Etude des conséquences:» Mortalité» Mortalité due à l’infection» Durée d’hospitalisation» Délai d’adéquation antibiotique

Schwaber et al, AAC 2006


cas témoins OR IC 95% p

Mortalité 35% 18% 2.5 1.3 – 4.7 0.01

Mortalité due à l’infection

30% 16% 2.3 1.4 – 4.5 0.03

Durée d’hospitalisation 11 jours

[5 – 21]

5 jours

[3 – 9]

<0.001

Délai d’adéquation 66% 7% 25.1 10.5 – 60.2 0.001

Coûts (shekels) 65509 23538




EBLSE en ville: Etude ONERBA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% d

e se

nsib

ilité

AMC FOX FEP IPM GM AN NA OFX SXT

E. coli

Autres

D’après J Robert, Pitié Salpetrière

Résistances associées

• 285 souches d’Entérobactéries sécrétrices de BLSE(E Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella, Citrpbacter spp)

• CTX-M prédominantes (65.8% communautaire, 58.6% nosocomiales)

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

Résistance

Gentamicine

Tobramycine

Amikacine

Trimethoprim

Ciprofloxacine

Morosini et al, AAC 2006

Résistances associées

Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

Epidémiologie AP-HP

MH Nicolas-Chanoine et al, Clin Microbiol Infect 2008

Résistance et Fluoroquinolones

• Plusieurs mécanismes de résistance– Chromosomiques– Plasmidiques, PMQR

» Qnr A, Qnr B, Qnr S » Bas niveau de résistance (Nal R, Ciprofloxacine CMI =0.5-

1)» Prévalence 0.2-50%

– Enzymatique aac (6’) –Ib-cr» Acétyl transférases, KTA résistant

– Qep A gene » Touche Norflo et Ciprofloxacine» Prévalence 0.3%

• Signification clinique ?

Plan




Thérapeutique: que nous reste t’il?La Témocilline ?

Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

Thérapeutique: que nous reste t’il?La Témocilline ?

Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

Thérapeutique: que nous reste t’il? Carbapenems

Imipenem Meropenem Ertapenem

Spectre large large

Cmax (mg/l)

Demie vie

Liaison aux protéines

Elimination urinaire

12-20

0.95

13-20

70

23

0.95

10

70

155

4

95

38

Thérapeutique: que nous reste t’il?• Fosfomycine

• Résistance chez E coli = Faible incidence (<2%)• excrétion urinaires élevée ( > 85%)

• Nitrofurantoine• Résistance rare, 1.8% (Honderlick, 2006)• 71.8% des souches BLSE sont sensibles • excrétion urinaire ( > 47%)

• Tigecycline– Glycylcycline dérivé de la minocycline– Activité bactériostatique– CMI<2 mg/l

Conclusion 1

• Diffusion des EBLSE en communautaire• L’Epidémiologie Françaises semble encore être

de « type nosocomial »• L’amplification du phénomène est prévisible

» Antibiothérapie» Hygiène Hospitalière

• La diffusion des EBLSE est une problématique majeure des prochaines décennies

Conclusion 2

• Les patients potentiellement porteurs sont :– EBLSE liés aux soins

• Les anciens porteurs

• Les patients transférés d’unité à risque

• Les patients avec du matériel étranger

– EBLSE communautaires• Les infections urinaires « répétées »

• La prescription préalable d’antibiotique (place des CSP ?)

• Les patients venant de pays à prévalence élevée

Conclusion 3

• La maîtrise du risque passe par– L’identification du réservoir– Le contrôle de la prescription antibiotique– La mise en place des mesures contacts

• Reste à définir les services hospitaliers concernés

Documents

Entérobactéries Sécrétrices de BLSE: LEpidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ? JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène