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„Medikamente, die sich selbst verbrauchen“� Entwicklung von Antibiotikaresistenzen global ond
lokal� Ursachen und Konsequenzen� Hinweise für die Diagnostik
Dr. T. Schmidt-Wieland, Medizinische Mikrobiologie
Ellwangen, Oktober 2013
Labor Dr. Gärtner
Alexander Fleming, 1945:Alexander Fleming, 1945:
„„ItIt isis notnot difficultdifficult to to makemake microbesmicrobes resistantresistant to to
penicillinpenicillin in in thethe laboratorylaboratory byby exposingexposing themthem to to
concentrationsconcentrations notnot sufficientsufficient to kill to kill themthem, and , and thethe samesame
thingthing has has occasionallyoccasionally happenedhappened in in thethe bodybody ……
Moral: Moral: IfIf youyou useuse penicillinpenicillin, , useuse enoughenough..““
M. M. KreskenKresken, PEG, PEG
„„Antibiotika sind Medikamente, die sich selbst Antibiotika sind Medikamente, die sich selbst
verbrauchen.verbrauchen.““
ECCMID 2013 – einige Vortragstitel
� „Can vaccines make up for the lack of novelantibiotics?“
� „Resistance to MRSA-Antibiotics“
� „Antibiotics are dead - how will we manage?“
� „C. difficile - options for treating the failing patient“
� „The world-wide spread of metallobetalactamases in Enterobacteriaceae“
� „Infection control and multiresistant gramnegative bacteria - a dead end?“
� „Antibiotic resistant microorganisms in meat, vegetable and soil: social and political impact“
1946 →→→→ Einführung Penicillin
1950 →→→→ bis 80% Penicillin resistent
bis 1959 →→→→ Mehrfachresistenzen
1961 →→→→ Einführung Methicillin
1962 →→→→ Methicillin-Resistenz (MRSA)
seither →→→→ weltweite Zunahme an MRSA mit Multiresistenz.
→→→→ Vancomycin 1. Wahl bei MRSA.
1996 →→→→ VISA, hVISA→→→→ VRSA→→→→ „ca MRSA“
→→→→ „la MRSA“
Stand der Dinge
Quellen, Studien
� LDG: Daten aus 50 Kliniken Labor Dr. Gärtner
� PEG: Studie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (geringe Isolatmengen!)
� ARS: Antibiotika-Resistenz-Surveillance des RKI
� EARS-Net: Studie des ECDC (nur Blutkulturisolate)
Resistenzrate Anteil resistenter Erreger in % im Verhältnis zur Gesamtmenge nachgewiesener Erreger (ohne Wiederholungsisolate = ein Keim pro Patient)
MRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus
ESBL Extended Spectrum Belalactamase (Betalaktamasen, die alle Betalaktam-Antibiotika außer den Carbapenemen inaktivieren)
MRGN Multiresistente gramnegative Stäbchen
Abkürzungen, Begriffe
14 1413 13
26,1
23,4
21,122,6
20,3
16,7
0
5
10
15
20
25
30
LDG
09
LDG
10
LDG
11
LDG
12
ARS
10
ARS
11
ARS
12
PEG
04
PEG
07
PEG
10
MRSA-Rate 50 KH (Labor Gärtner), ARS, PEG
5,6 65,3
4,5
12,8
11,4
0
2
4
6
8
10
12
14
2009 2010 2011 2012 ARS amb.
2011
ARS amb.
2012
MRSA ambulanter Bereich (LDG)
Die Reserve:
� Vancomycin, Daptomycin: <<< 1% in ARS und PEG
� Fosfomycin: < 2%
� Rifampicin: < 1% in Deutschland (EARS: Resistenzen in Süd- und Osteuropa)
Therapie von MRSA im ambulanten Bereich
Klinik:
Vancomycin
Linezolid
Tigecyclin
Daptomycin
Fosfomycin
Ambulanter Bereich:Ambulanter Bereich:
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Doxycyclin
Rifampicin (nur in Kombination mit z.B. Doxycyclin oder TMP/SMZ)
Fosfomycin (HWI)
MRSA-Risikofaktoren (RKI 2008)
1.1. Bekannte Bekannte MRSAMRSA--AnamneseAnamnese
2. Verlegung aus Einrichtung mit hoher MRSA-Prävalenz
3.3. Kontakt zu Kontakt zu MRSAMRSA--TrTräägerngern
4. Stationär (> 3 Tage) in den letzten 12 Monaten
5.5. Direkter Kontakt zu Tieren in der landwirtschaftlichen TiermastDirekter Kontakt zu Tieren in der landwirtschaftlichen Tiermast
6. Mindestens 2 der folgenden Risikofaktorenfolgenden Risikofaktoren:
- Chronische Pflegebedürftigkeit
-- Antibiotika in den letzten 6 Monaten
- Liegende (Dauer-) Katheter
- Dialysepflichtigkeit
- Hautulcera, Gangrän, chronische Wunden
- schwere Brandverletzung
Community acquired MRSA (ca-MRSA)
� Auftreten unabhängig von medizinischen Einrichtungen
� Panton-Valentine-Leukozidin nachweisbar
� rezidivierende Haut- und Weichteilinfektionen, z. T. Ausbreitung in Familie und Kleingruppen (z. B. Sportverein)
� seltener schwere, nekrotisierende Pneumonien, Fasciitisnecroticans
� USA u. a.: regional hregional hääufigster Erreger ambulant erworbener ufigster Erreger ambulant erworbener
HautHaut-- und Weichteilinfektionen (sowie und Weichteilinfektionen (sowie OsteomyelitisOsteomyelitis, Arthritis), , Arthritis),
zunehmend zunehmend BakteriBakteriäämienmien
� Vorkommen in Deutschland
o Ausbrüche beschrieben
o Insgesamt noch selten
o Auslandsanamnese!
Häufigkeit phänotypischer Resistenz-eigenschaften bei ha-MRSA und ca-MRSA
Substanz 2006 2008 2010 2012 ca-MRSA 22001122
Oxacillin 100 100 100 100 100
Ciprofloxacin 9933..88 9911 8866 8866..66 1188..7755
Erythromycin 7722..55 8800..77 6655 6655..77 3366..99
Clindamycin 6655..44 7733..44 5599 5588..88 33..1133
Gentamicin 13.3 10.5 5.3 5.7 14.06
Tetracyklin 7.4 7.3 6 7.4 20.3
Cotrimoxazol 3.1 10.8 0.8 0.5 2.1
Fosfomycin 3.3 1.1 0.6 0.4
Linezolid 0.04 0.1 0.08 0
Tigecyclin - 0 0.12 0.13
Daptomycin - 0.65 1.6 1.0
Rifampicin 2.5 0.4 0.8 1.4 0
Vancomycin 0 0 0.08 0.2
Fusidinsäure 6.4 2 4 3.5 15.10
Epid Bulletin 21 / 2013
Livestock associatad MRSA (la-MRSA)
� Besonders in konventionellen Schweinemastanlagen nachweisbare MRSA-Stämme (ST398)
� Asymptomatische nasale Besiedlung bei ca. 50% der Tiere
� Verbreitung über Ferkel, die von spezialisierten Betrieben zur Mast verkauft werden
� Auch bei Rindern, Geflügel u.a.
� Häufig bei beruflich Exponierten
� Übertragbarkeit derzeit relativ gering
� Tiefe SSTI, Sepsis, Endokarditis
MRSA´s mit mecC-Gen
� mecA-Gen nicht nachweisbar
� Bisher sporadisch
� Nachweis bei Nutztieren und Menschen
� Probleme bei der Diagnostik (insbesondere PCR-Schnelltests)
Was bringt die Zukunft?
� Zunahme an hochvirulenten MRSAs?
� Zunehmende Übertragbarkeit von la MRSA?
� Neue Resistenzgene und –mechanismen?
� Resistenzen gegen MRSA-Antibiotika?
- „VRSA“
- „TRSA“
- „DRSA“
- „FRSA“
Escherichia coli
ca. 1990 2012 (% I/R)
Ampicillin S (R) 45 %*
Ampi./Sulbactam S 31 %*
Cefuroxim S 15 %*
Cefotaxim S 7 % = ESBL*
Imipenem S sehr selten*
Ciprofloxacin S 19 %*
Cotrimoxazol S (R) 24 %*
* Keimstatistik 50 Krankenhäuser, LDG 2012, >22.000 Isolate
3 Antibiotika I/R E. coli (50 KH, LDG)
4
67 7
1011,6
10
1314
1515,8
17,91819 19
22,9 22,4
16
0
5
10
15
20
25
2009 2010 2011 2012 ARS stat.
2011
ARS stat.
2012
% ESBL
% CXM
% CIP
3 Antibiotika I/R E. coli (ambulant)
23
45 4,9
6,66
8 89 9,3
11,611
13 1314
1717,7
02468
10
1214161820
2009 2010 2011 2012 ARS amb.
2011
ARS amb.
2012
% ESBL
% CXM
% CIP
Escherichia coli in verschiedenen Studien (Blutkulturisolate)
7
10,8
17 17,519
22,2
43,8
27
0 0 0 1,4
05
101520253035404550
LDG 2012 ARS 2012 PEG 2010 EARS Greece
2011
Ceph. 3
Ciprofloxacin
Meropenem
Klebsiella pneumoniae in verschiedenen Studien
(Blutkulturisolate)
712,5
17,1
77,3
1315,8
29,2
75,1
1 0 0
70,8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
LDG 2012 ARS 2012 PEG 2010 EARS Greece
2011
Ceph. 3
Ciprofloxacin
Meropenem
Von ESBL zu „3MRGN“ und „4 MRGN“
Von ESBL zu „3MRGN“ und „4MRGN“
MRGN - Risikofaktoren
� MRGN in der Vorgeschichte
� Verlegung aus einer Institution mit ++ MRGN
� Verlegung aus Klinik in
- USA, Mittel- und Südamerika
- Südeuropa, Osteuropa
- Asien, Nordafrika
� Rez. Harnwegsinfekte mit entspr. AB-Therapien
MRGN – wo liegen die Probleme?
� Hochdynamische Epidemiologie
� Bestandteil der normalen Darmflora
� … damit kaum eradizierbar
� Weite Verbreitung in der Nutztierhaltung
� Zunehmende Verbreitung in der Umwelt (Böden, Gewässer, Tierreich)
� Omniresistenz kommt vor
� Keine neuen Antibiotika in Sicht
� Screeningmethoden aufwändig
� Globales Problem
MRSA: Kindergarten
MRGN: Universität
Ursachen
Ursachen 1
Brennpunkte jenseits der Humanmedizin:
- Antibiotika in der Massentierhaltung
- Vertriebswege von Masttieren und Nahrungsmitteln
- Ernährungsgewohnheiten
- Verbreitung in Böden und Umwelt
Ursachen 2
- Hygienedefizite
-- KommunikationsdefiziteKommunikationsdefizite
- „Antibiotika-Anarchie“
- Fehlinterpretation mikrobiologischer Befunde
- Fehlende oder unzureichende mikrobiologische Diagnostik
Konsequenzen
Kontrolle Kontrolle
multiresistenter Erregermultiresistenter Erreger
ÜÜbertragung bertragung
vermeidenvermeiden
==
Hygiene, Hygiene,
InformationsflussInformationsfluss
Entstehung und Entstehung und
Selektion Selektion
vermeidenvermeiden
==
AntibiotikaAntibiotika--
ManagementManagement
ErkennenErkennen
==
DiagnostikDiagnostik
Behandelnde(r) Einrichtung/Arzt GA
Hygienebeauftragter Arzt, HFK
Hygiene
Mikrobiologie
Weiter- und mitbehandelnde Einrichtungen
Mikrobiologische Diagnostik� Möglichkeiten und Grenzen
Mikrobiologische Diagnostik bei V.a. MR
- Sensitivität nichtnicht 100%
- Konkrete Anforderung („MRSA“ bzw. „MRGN“, nicht: „pathogene Keime“)
- Korrekte Materialgewinnung!
- MRSA: Kultur = einfach, günstig, in der Regel ausreichend (PCR meist nicht erforderlich)
- MRGN: Stellenwert der Screening-Untersuchungennoch nicht endgültig geklärt
Mikrobiologische Diagnostik bei V.a. MR
MRSA: Nase + Rachen (Kombi), ggf. Wunden, Urin u.a.
MRGN: Rektalabstrich ggf. Urin, Wunden, u.a.