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国際共同治験 バイオロジクスフォーラム 2014/12/12 富永俊義

国際共同治験effect of the drug in all regions. Please provide points to consider in designing, analyzing and evaluating such a multi‐regional trial. A11(部分) For a multi‐regional

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国際共同治験バイオロジクスフォーラム

2014/12/12富永俊義

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歴史的経緯

1990 ICH 開始

1997 新GCP施行

1998 E5ガイドライン施行

2000‐ 治験の空洞化が問題になる

(2003治験活性化3年計画 2007五カ年計画)

2005‐ ドラッグラグ問題となる / ブリッジングスタディ主流

2007 国際共同治験に関する基本的考え方について

2011 早期探索臨床研究拠点

2012 日本主導型グローバル臨床研究体制整備事業

臨床研究・治験活性化5カ年計画2012 (治験・臨床試験の質)

2006 2007 2008 2009

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外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因について(ICH E5Gl)

欧米で承認取得に足りる臨床データ

国内で•吸収・分布・代謝・排泄•投与量設定に関する試験•比較臨床試験

1998年にE5Glに基づき新通知

1985年以来要求(局長通知)

欧米で承認取得に足りる臨床データ

国内で•PK•ブリッジング試験

ブリッジング試験:

外国臨床データを新地域に外挿できるかどうかを評価するために必要な追加データのみを求める

3

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E5 Implementation Working Group Questions & Answers (R1) (2006)

Q11 (部分)It may be desirable in certain situations to achieve the goal of bridging by conducting a multi-regional trial under a common protocol that includes sufficient numbers of patients from each of multiple regions to reach a conclusion about the effect of the drug in all regions. Please provide points to consider in designing, analyzing and evaluating such a multi‐regional trial. 

A11(部分)For a multi‐regional trial to serve as a bridging study for a particular region, it would need to have persuasive results in that region, because it is these regional results that can convince the regulators in that region that the drug is effective, and can "bridge" the results of trials in other regions in the registration application. 

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9571

54 52 63 4360 60 56

96 105107109119121132

722

500406

391

463 424 438

361

414

497 504 530 495553

616 628

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0

50

100

150

200

250

300

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

初回届出数 治験届出数

初回治験届出数

治験届出数新GCP公布

治験の空洞化

5

治験届数(医薬品)

E5

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政策研ニュース2008年12月

2000年代前半、MRCTが急増

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韓国のMRCTの伸び

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日本で承認される医薬品の根拠となったGlobal治験の増加

8

FY2007 FY2008 FY2009 FY2010 FY2011 FY2012 FY20130

25

50

75

100

125

150

Total Bridging GCT

Num

ber

of

App

rove

d D

rugs

Year

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 % of Bridging % of GCT

%

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MRCTに関する話題

• 民族差

• 開発戦略

• ICH E17ガイドライン

• 大阪市大病院での経験

• 日本の施設のMRCTにおける競争力

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国際共同治験に関する基本的考え方について(2007)• 総合科学技術会議報告書「科学技術の振興及び成果の社会への

還元に向けた制度改革について(平成18年12月)」においては、新規医薬品開発の効率化・迅速化の観点から外国との国際共同治験を推進すべき旨指摘しており、また、厚生労働大臣の検討会報告書「有効で安全な医薬品を迅速に提供するための検討会報告書(平成19年7月)」においては、「ドラッグ・ラグ(欧米で承認されている医薬品が我が国では未承認であって国民に提供されない状況)」解消のためには、国際共同治験の推進を図る必要があり、承認審査の観点から必要な国際共同治験実施に当たっての基本的考え方を明らかにする必要がある旨、指摘している。

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国際共同治験に関する基本的考え方について(2007)• “・・・方法1 においては、全体の症例数の増加を適度に抑制しながら日本

人症例数を最小としようとする場合、およそ20 %の症例を確保することが必要になる。また、方法2 の場合には、全集団での検出力を90 %として3 地域で実施するのであれば、日本人症例数としておよそ15 %以上を確保することが必要になる。

国際共同治験に関する基本的考え方(参考事例)(2012)• “致死的でない疾患に対して長期投与が想定される医薬品については、十

分に長期投与時の安全性を確認する必要があり、基本的には日本人で1年間投与された症例として100例程度以上の安全性データが収集できるよう計画すべきである。”

• なお、これら事例は、現時点における科学的知見に基づいて述べたものであり、今後の状況の変化、科学技術の進歩や知見の集積等に応じて随時見直され、改訂されるべきものである。 12

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Clin Pharmacol Ther 94: 195‐198, 230‐242 (2013 August)

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Ethnic Difference FDA found

Effective (mortality lowered) in ALL and non‐US pop’ns, but not in US subjects, constituting 25%  of total.

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Similar views b/w USFDA & PMDA

• “Accumulating more scientific data on ethnic factors mayclear the way for international harmonization of theseefforts (regulatory standards regarding GCT data) “ PMDA

• “Much additional work is needed to improve the designand conduct of MRCT, as well as the assessment andanalyses of data from MRCT.” FDA

“Regulatory challenges in the Review of Data from Global Clinical Trials:  the PMDA Perspective” 

“Regulatory and Scientific Issues Regarding Use of Foreign Data in Support of New Drug Applications in the United Stated: An FDA Perspective” 

Clin Pharmacol Ther 94: 195‐198, 230‐242 (2013 August)

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Kristina Dunder MD, PhDMedical Products Agency, SwedenKitasato Harvard Symposium 2009

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Yoshiaki Uyama, PMDA, DIA Annual Conference  (2012)

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Yoshiaki Uyama, PMDA, DIA Annual Conference  (2012)

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Yoshiaki Uyama, PMDA, DIA Annual Conference  (2012)

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Japan Lung Cancer Society: On EGFR mutation test  for lung cancer patients (2009)Mitsudomi T, Yatabe Y.  Cancer Sci 2007;98:1817‐24.

Frequencies of mutation by background“Asian, non‐smoking females’ adenocarcinoma”

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Japan Lung Cancer Society Guideline,   Mitsudomi T, Yatabe Y.  Cancer Sci 2007;98:1817‐24.

Efficacy and the locus of mutation

EGFR Gene

Frequency

Efficacy (%)

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MRCTと医薬品開発戦略

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日本

海外P I Phase IV

ReviewReview

ReviewReview

医薬品の日米欧同時開発の傾向(1)

1.従来 P IIIP II

P I P IIIP IINon clinical Phase IV

ReviewReviewP I P IINon clinical Phase IV

or bridge

日本

海外P I Phase IV

ReviewReview

ReviewReview

2.最近P II

P I P IIPhase IV

join

globalP III

23河野典厚 日本製薬工業協会シンポジウム2012

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日本

海外

ReviewReview

医薬品の日米欧同時開発の傾向(2)

3.今後?!

ReviewReview

Non clinical

Phase IPhase II

Phase IV

Phase IPhase II

Phase IV

Global Phase IIGlobal Phase II

「国際共同治験に関する基本的考え方について」(平成19年9月28日 薬食審査発第0928010号)

Q2: 日本はいつからグローバル開発に参加すべきか?A2: 世界的に進行している臨床開発について、できるだけ早期に参加することが望

ましい。このため、遅くとも用量反応性を探索的に検討する段階の試験から参加できるよう予め検討しておくことが重要である。

「国際共同治験に関する基本的考え方について」(平成19年9月28日 薬食審査発第0928010号)

Q2: 日本はいつからグローバル開発に参加すべきか?A2: 世界的に進行している臨床開発について、できるだけ早期に参加することが望

ましい。このため、遅くとも用量反応性を探索的に検討する段階の試験から参加できるよう予め検討しておくことが重要である。

FIH試験を国際共同で実施する時代に?!

24河野典厚 日本製薬工業協会シンポジウム2012

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Global Clinical Trial and Drug Lag

Ueno T et al.Clin Pharmacol Ther 95 533‐541

Local

Bridging

Global CT

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E17: General principle on planning/designing Multi‐Regional Clinical Trials (Nov. 2014 ‐)

Issues to be Resolved • Issues in planning MRCTs 

• Usefulness of MRCTs in drug developments • Essential points for conducting MRCTs (GCP etc) • Importance of ethnic factors evaluation on drug efficacy/safety in 

MRCTs etc. 

• Issues in designing MRCTs • Points to consider in dose determination for MRCT (exploratory and confirmatory) 

• How to control various concomitant medications in each country • Consideration on definition of a population and methods of sample size estimation for a population/region etc. 

• Others • Encouraging a parallel scientific consultation with multiple regulatory 

agencies in advance

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バイオ医薬品とMRCT

• ケミカル医薬品とバイオ医薬品のMRCT(の必要性など)の差?

• 承認されたバイオ医薬品においてMRCTを行っている割合は、ケミカル医薬品と比べて高いか低いか?

データはないのですが、臨床開発のモードとして、MRCTを採用するかどうかは、抗体薬はターゲットが狭いのでMRCTをやらないと症例数が集まらない、といった事情で決まる話で、バイオだからか、ケミカルだからか、で決まるものではないようです。

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FY name CT design TargetProportion of Japanese in CT 

database

2012

regorafenib RCT Colon & rectal cancer 13%

ofatumumab SAT CLL 90%paclitaxel protein‐bound particles for 

injectable suspensionRCT NSCLC 14%

everolimus RCT nodular sclerosis 9%pazopanib RCT soft part sarcoma  13%Axitinib RCT renal cancer  7%

2011

xalkori SAT NSCLC 13%

denosumab RCT Breast cancer 7%

Dasatinib RCT CML 10%

Recently approved oncology drugs using multi national clinical data package including Japanese patient

Our experience will be contributed to East Asian drug review

In particular, for Asian specific diseases, e.g. stomach cancer, ATL, HCC, …….29

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⼤阪市⼤治験センターでの経験など

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⼤阪市⽴⼤学医学部附属病院 2014/05/20   

新規治験受託内訳

26

17

3634

39

27

7

18

10

2321 22

1 13

1 2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

平成20年度平成21年度平成22年度平成23年度平成24年度平成25年度

国内治験

国際共同治験

医師主導治験

(件)

9 1528 23 18

73

98106 98

62

15.6

20.2

21.2

17.6

23.4

0

5

10

15

20

25

30

0

20

40

60

80

100

120

140

160

20年度 21年度 22年度 23年度 24年度

10月末時点初回治験計画届件数のうち国際共同治験関係

n回治験計画届件数のうち国際共同治験関係

治験計画届出件数全数(初回+n回)に占める国際共同治験に係る届出の

割合(%)

日本平均は23%

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(国内治験に比べて)MRCTが実施施設(治験コーディネーター(CRC))にとってしんどいこと

1. 準備が多い。紙の量が多い。バインダーが厚い。

2. 日本での実施者(多国籍製薬会社日本支社、CRO)が、いちいちグローバルHQsに伺いを立てるので、問い合わせ一つとっても時間がかかる

3. 被験者登録を世界規模で運用されるウエブサイトで行う。これの使い勝手が一般に悪く、面倒。

4. 原資料に求められるクオリティが厳密である。

5. 特に提出しなければならないMonitoring Visit Log、Training Logが多い。

6. 他国の症例で目標症例数に達した場合には、症例登録が打ち切られる。

7. 英語での報告、疑義照会等が面倒。

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日本の治験(施設)のMRCTに関する競争力

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国際共同治験Phase Ⅱ進捗状況(自社データー)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

600

650

4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9

2010 2011 2012 2013

(accumulated)

521中国

韓国105

36日本

最 終 割 付 症 例 数 : 772

591

136

45

2010 2011 2012 2013

Key Open

2013年9月

投 与 期 間 : 2 年

34大冢制药研发(北京)有限公司 満志偉 第33回臨床薬理学会学術総会 2012

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1施設当たり症例数(第2,3相)(2006‐2011)

‐2   ‐4   ‐6   ‐8  ‐10 ‐12 ‐14 ‐16‐18 ‐20  ‐22             ‐28               ‐34 

JPMA 政策研ニュース No. 36 (2012)

Median 6.57 (n=174)NMEs

40

30

20

10

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

次の

頻度

データ区間

頻度

大阪市大病院実施症例数 (2009‐2012108件)

0 3 6

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日本の治験データの「質」の高さ

Business performance data derived from Novartis Oncology global clinical trials

Placebo Drop Outs JP vs US

Teshirogi, Kitasato Harvard Symposium(2011)

Uden, Kitasato Harvard Symposium (2011)

Good Compliance to Protocol Good 

Management 

Japan Japan

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医療機関の治験費用の現状JPMA News Letter No.143(2011/05)

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Risk‐based Definition(Ann Meeker‐O’Connell, 元FDA査察官)

日本のセールスポイントの治験データの質の再定義とその追求が鍵ではないかと思います。

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ご静聴ありがとうございました。