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国際共同治験バイオロジクスフォーラム
2014/12/12富永俊義
歴史的経緯
1990 ICH 開始
1997 新GCP施行
1998 E5ガイドライン施行
2000‐ 治験の空洞化が問題になる
(2003治験活性化3年計画 2007五カ年計画)
2005‐ ドラッグラグ問題となる / ブリッジングスタディ主流
2007 国際共同治験に関する基本的考え方について
2011 早期探索臨床研究拠点
2012 日本主導型グローバル臨床研究体制整備事業
臨床研究・治験活性化5カ年計画2012 (治験・臨床試験の質)
2006 2007 2008 2009
外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因について(ICH E5Gl)
欧米で承認取得に足りる臨床データ
国内で•吸収・分布・代謝・排泄•投与量設定に関する試験•比較臨床試験
1998年にE5Glに基づき新通知
1985年以来要求(局長通知)
欧米で承認取得に足りる臨床データ
国内で•PK•ブリッジング試験
ブリッジング試験:
外国臨床データを新地域に外挿できるかどうかを評価するために必要な追加データのみを求める
3
E5 Implementation Working Group Questions & Answers (R1) (2006)
Q11 (部分)It may be desirable in certain situations to achieve the goal of bridging by conducting a multi-regional trial under a common protocol that includes sufficient numbers of patients from each of multiple regions to reach a conclusion about the effect of the drug in all regions. Please provide points to consider in designing, analyzing and evaluating such a multi‐regional trial.
A11(部分)For a multi‐regional trial to serve as a bridging study for a particular region, it would need to have persuasive results in that region, because it is these regional results that can convince the regulators in that region that the drug is effective, and can "bridge" the results of trials in other regions in the registration application.
9571
54 52 63 4360 60 56
96 105107109119121132
722
500406
391
463 424 438
361
414
497 504 530 495553
616 628
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0
50
100
150
200
250
300
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
初回届出数 治験届出数
初回治験届出数
治験届出数新GCP公布
治験の空洞化
5
治験届数(医薬品)
E5
政策研ニュース2008年12月
2000年代前半、MRCTが急増
韓国のMRCTの伸び
日本で承認される医薬品の根拠となったGlobal治験の増加
8
FY2007 FY2008 FY2009 FY2010 FY2011 FY2012 FY20130
25
50
75
100
125
150
Total Bridging GCT
Num
ber
of
App
rove
d D
rugs
Year
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18 % of Bridging % of GCT
%
MRCTに関する話題
• 民族差
• 開発戦略
• ICH E17ガイドライン
• 大阪市大病院での経験
• 日本の施設のMRCTにおける競争力
国際共同治験に関する基本的考え方について(2007)• 総合科学技術会議報告書「科学技術の振興及び成果の社会への
還元に向けた制度改革について(平成18年12月)」においては、新規医薬品開発の効率化・迅速化の観点から外国との国際共同治験を推進すべき旨指摘しており、また、厚生労働大臣の検討会報告書「有効で安全な医薬品を迅速に提供するための検討会報告書(平成19年7月)」においては、「ドラッグ・ラグ(欧米で承認されている医薬品が我が国では未承認であって国民に提供されない状況)」解消のためには、国際共同治験の推進を図る必要があり、承認審査の観点から必要な国際共同治験実施に当たっての基本的考え方を明らかにする必要がある旨、指摘している。
国際共同治験に関する基本的考え方について(2007)• “・・・方法1 においては、全体の症例数の増加を適度に抑制しながら日本
人症例数を最小としようとする場合、およそ20 %の症例を確保することが必要になる。また、方法2 の場合には、全集団での検出力を90 %として3 地域で実施するのであれば、日本人症例数としておよそ15 %以上を確保することが必要になる。
国際共同治験に関する基本的考え方(参考事例)(2012)• “致死的でない疾患に対して長期投与が想定される医薬品については、十
分に長期投与時の安全性を確認する必要があり、基本的には日本人で1年間投与された症例として100例程度以上の安全性データが収集できるよう計画すべきである。”
• なお、これら事例は、現時点における科学的知見に基づいて述べたものであり、今後の状況の変化、科学技術の進歩や知見の集積等に応じて随時見直され、改訂されるべきものである。 12
Clin Pharmacol Ther 94: 195‐198, 230‐242 (2013 August)
Ethnic Difference FDA found
Effective (mortality lowered) in ALL and non‐US pop’ns, but not in US subjects, constituting 25% of total.
Similar views b/w USFDA & PMDA
• “Accumulating more scientific data on ethnic factors mayclear the way for international harmonization of theseefforts (regulatory standards regarding GCT data) “ PMDA
• “Much additional work is needed to improve the designand conduct of MRCT, as well as the assessment andanalyses of data from MRCT.” FDA
“Regulatory challenges in the Review of Data from Global Clinical Trials: the PMDA Perspective”
“Regulatory and Scientific Issues Regarding Use of Foreign Data in Support of New Drug Applications in the United Stated: An FDA Perspective”
Clin Pharmacol Ther 94: 195‐198, 230‐242 (2013 August)
Kristina Dunder MD, PhDMedical Products Agency, SwedenKitasato Harvard Symposium 2009
Yoshiaki Uyama, PMDA, DIA Annual Conference (2012)
Yoshiaki Uyama, PMDA, DIA Annual Conference (2012)
Yoshiaki Uyama, PMDA, DIA Annual Conference (2012)
Japan Lung Cancer Society: On EGFR mutation test for lung cancer patients (2009)Mitsudomi T, Yatabe Y. Cancer Sci 2007;98:1817‐24.
Frequencies of mutation by background“Asian, non‐smoking females’ adenocarcinoma”
Japan Lung Cancer Society Guideline, Mitsudomi T, Yatabe Y. Cancer Sci 2007;98:1817‐24.
Efficacy and the locus of mutation
EGFR Gene
Frequency
Efficacy (%)
MRCTと医薬品開発戦略
日本
海外P I Phase IV
ReviewReview
ReviewReview
医薬品の日米欧同時開発の傾向(1)
1.従来 P IIIP II
P I P IIIP IINon clinical Phase IV
ReviewReviewP I P IINon clinical Phase IV
or bridge
日本
海外P I Phase IV
ReviewReview
ReviewReview
2.最近P II
P I P IIPhase IV
join
globalP III
23河野典厚 日本製薬工業協会シンポジウム2012
日本
海外
ReviewReview
医薬品の日米欧同時開発の傾向(2)
3.今後?!
ReviewReview
Non clinical
Phase IPhase II
Phase IV
Phase IPhase II
Phase IV
Global Phase IIGlobal Phase II
「国際共同治験に関する基本的考え方について」(平成19年9月28日 薬食審査発第0928010号)
Q2: 日本はいつからグローバル開発に参加すべきか?A2: 世界的に進行している臨床開発について、できるだけ早期に参加することが望
ましい。このため、遅くとも用量反応性を探索的に検討する段階の試験から参加できるよう予め検討しておくことが重要である。
「国際共同治験に関する基本的考え方について」(平成19年9月28日 薬食審査発第0928010号)
Q2: 日本はいつからグローバル開発に参加すべきか?A2: 世界的に進行している臨床開発について、できるだけ早期に参加することが望
ましい。このため、遅くとも用量反応性を探索的に検討する段階の試験から参加できるよう予め検討しておくことが重要である。
FIH試験を国際共同で実施する時代に?!
24河野典厚 日本製薬工業協会シンポジウム2012
Global Clinical Trial and Drug Lag
Ueno T et al.Clin Pharmacol Ther 95 533‐541
Local
Bridging
Global CT
E17: General principle on planning/designing Multi‐Regional Clinical Trials (Nov. 2014 ‐)
Issues to be Resolved • Issues in planning MRCTs
• Usefulness of MRCTs in drug developments • Essential points for conducting MRCTs (GCP etc) • Importance of ethnic factors evaluation on drug efficacy/safety in
MRCTs etc.
• Issues in designing MRCTs • Points to consider in dose determination for MRCT (exploratory and confirmatory)
• How to control various concomitant medications in each country • Consideration on definition of a population and methods of sample size estimation for a population/region etc.
• Others • Encouraging a parallel scientific consultation with multiple regulatory
agencies in advance
バイオ医薬品とMRCT
• ケミカル医薬品とバイオ医薬品のMRCT(の必要性など)の差?
• 承認されたバイオ医薬品においてMRCTを行っている割合は、ケミカル医薬品と比べて高いか低いか?
データはないのですが、臨床開発のモードとして、MRCTを採用するかどうかは、抗体薬はターゲットが狭いのでMRCTをやらないと症例数が集まらない、といった事情で決まる話で、バイオだからか、ケミカルだからか、で決まるものではないようです。
FY name CT design TargetProportion of Japanese in CT
database
2012
regorafenib RCT Colon & rectal cancer 13%
ofatumumab SAT CLL 90%paclitaxel protein‐bound particles for
injectable suspensionRCT NSCLC 14%
everolimus RCT nodular sclerosis 9%pazopanib RCT soft part sarcoma 13%Axitinib RCT renal cancer 7%
2011
xalkori SAT NSCLC 13%
denosumab RCT Breast cancer 7%
Dasatinib RCT CML 10%
Recently approved oncology drugs using multi national clinical data package including Japanese patient
Our experience will be contributed to East Asian drug review
In particular, for Asian specific diseases, e.g. stomach cancer, ATL, HCC, …….29
⼤阪市⼤治験センターでの経験など
⼤阪市⽴⼤学医学部附属病院 2014/05/20
新規治験受託内訳
26
17
3634
39
27
7
18
10
2321 22
1 13
1 2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
平成20年度平成21年度平成22年度平成23年度平成24年度平成25年度
国内治験
国際共同治験
医師主導治験
(件)
9 1528 23 18
73
98106 98
62
15.6
20.2
21.2
17.6
23.4
0
5
10
15
20
25
30
0
20
40
60
80
100
120
140
160
20年度 21年度 22年度 23年度 24年度
10月末時点初回治験計画届件数のうち国際共同治験関係
n回治験計画届件数のうち国際共同治験関係
治験計画届出件数全数(初回+n回)に占める国際共同治験に係る届出の
割合(%)
日本平均は23%
(国内治験に比べて)MRCTが実施施設(治験コーディネーター(CRC))にとってしんどいこと
1. 準備が多い。紙の量が多い。バインダーが厚い。
2. 日本での実施者(多国籍製薬会社日本支社、CRO)が、いちいちグローバルHQsに伺いを立てるので、問い合わせ一つとっても時間がかかる
3. 被験者登録を世界規模で運用されるウエブサイトで行う。これの使い勝手が一般に悪く、面倒。
4. 原資料に求められるクオリティが厳密である。
5. 特に提出しなければならないMonitoring Visit Log、Training Logが多い。
6. 他国の症例で目標症例数に達した場合には、症例登録が打ち切られる。
7. 英語での報告、疑義照会等が面倒。
日本の治験(施設)のMRCTに関する競争力
国際共同治験Phase Ⅱ進捗状況(自社データー)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
2010 2011 2012 2013
(accumulated)
521中国
韓国105
36日本
最 終 割 付 症 例 数 : 772
591
136
45
2010 2011 2012 2013
Key Open
2013年9月
投 与 期 間 : 2 年
34大冢制药研发(北京)有限公司 満志偉 第33回臨床薬理学会学術総会 2012
1施設当たり症例数(第2,3相)(2006‐2011)
‐2 ‐4 ‐6 ‐8 ‐10 ‐12 ‐14 ‐16‐18 ‐20 ‐22 ‐28 ‐34
JPMA 政策研ニュース No. 36 (2012)
Median 6.57 (n=174)NMEs
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
次の
級
頻度
データ区間
頻度
大阪市大病院実施症例数 (2009‐2012108件)
0 3 6
日本の治験データの「質」の高さ
Business performance data derived from Novartis Oncology global clinical trials
Placebo Drop Outs JP vs US
Teshirogi, Kitasato Harvard Symposium(2011)
Uden, Kitasato Harvard Symposium (2011)
Good Compliance to Protocol Good
Management
Japan Japan
医療機関の治験費用の現状JPMA News Letter No.143(2011/05)
Risk‐based Definition(Ann Meeker‐O’Connell, 元FDA査察官)
日本のセールスポイントの治験データの質の再定義とその追求が鍵ではないかと思います。
ご静聴ありがとうございました。