摘 要

近年来有多篇关于肠道微生物群、肥胖和心脏代谢的

综述总结了可能影响肠道微生物群和对宿主有益的干预（部

分示例见 [1-3]）。在本篇综述中，我们讨论了肠道微生物群如

何因减重（weight loss，WL）干预而改变，以及相关的临

床和饮食参数。我们还评价了关于这些干预疗效差异性的

现有证据。于是引出了两个重要问题 ：（1）能否预测某种

干预的疗效？（2）干预前调节肠道微生物群能否优化 WL和代谢改善效果？最后，我们对未来研究提出了一些建议，

例如评估饮食和其他环境暴露在 WL 干预研究中的重要性，

以及改用更具综合性的数据分析方法的必要性。

关键词 ：

肥胖

肠道微生物群

减重

胃旁路术

益生元

益生菌

为改善健康而减重：肠道微生物群的角色

1. 减重干预、健康结局与肠道微生物群的角色

1.1. 热量限制对肠道微生物群的影响——我们能否基于干预前健康状态和微生物群组成情

况预测宿主应答？

多项动物模型和人类研究已确定了 WL 通过热量限制（calorierestriction，CR）对微

生物群组成情况的影响，及其与临床结局的相关性（参见 [1-3]）。其中一些研究分析了是否

有某种 WL 前的表型可能影响或预测干预手段对健康结局的影响。

1.1.1. 啮齿动物模型

啮齿动物模型研究已阐述了肠道微生物群在肥胖中可能扮演的角色。研究表明，在啮

齿动物中，肥胖表型可经由微生物群而被传播。基于其组成及功能，肠道微生物群可能参

与导致脂肪质量增加乃至肥胖的多种机制。在这些机制中，已有学者提出了食物能量获取

的作用（在某些菌群中显得更高效）。无菌小鼠可抵抗饮食诱导性肥胖 [6,7]，但在移植来自

常规喂养小鼠或 ob/ob 小鼠的肠道微生物群之后会增重，这可能是通过增强能量获取能力

而实现的 [8]。在啮齿动物肥胖的发生过程中，肠道微生物群还可能通过诱导肝脏脂肪生成

和抑制肠道上皮内的 Fial 而影响宿主代谢，引起 LPL 活性上调和脂肪储备增加 [6]。肠道

微生物群、肠道相关免疫系统和脂肪组织之间还通过代谢性内毒素血症而发生直接相互作

用 [9-11]。因此，已在啮齿动物中证明了其他效应，如调节脂肪生成和糖异生、肠道激素分

泌和诱导炎症应答等 [5]。此外，啮齿动物模型已被用于研究遗传与肠道微生物群之间的关

系 [12]，而且这些研究表明不同遗传背景可引起差异很大的宿主 - 环境相互作用。

CR 引起的肠道微生物群改变可能较为明显，并且取决于干预类型。例如，CR 持续

时间可同时影响肠道微生物群组成和健康结局。Zhang 等对小鼠进行研究后发现，终身

CR 引起了大幅、持续的肠道微生物群组成改变 [13]。在本研究中，与其他饮食结构相比，

接受低脂低热量饮食的小鼠在中年期具有较低的血清 LPS 结合蛋白（LPS binding protein，LBP；代谢性内毒素血症的替代指标）水平。与 LBP 呈负相关性的类群，与寿命呈正相关性，

强调了低水平炎症在这种背景下的重要性。

1.1.2. 在人类中

人类肠道微生物群组成的差异性与多种因素有关。全世界不同人群的微生物群肠道类型

已经确定。这些肠道类型的差异无法用诸如年龄、肥胖程度、地理位置或短期饮食调节等单

个因素解释 [14]。事实上，长期饮食习惯和某些临床特征似乎是这些组成差异的更强决定因素 [15]。

肥胖和非肥胖受试者具有不同的肠道微生物特征 [16-20]。Ley 等的研究显示，肥胖受试

者的拟杆菌 ：厚壁菌比率低于较瘦的受试者 [8]。然而，关于这些发现的文献并不一致 [21]。

另一项研究显示，与无代谢性并发症的肥胖女性和非肥胖女性相比，患有代谢综合征的肥

胖女性的厚壁菌群直肠真杆菌 / 球形梭菌丰度更高 [19]。这些菌群与特定临床结局（例如内

脏肥胖）之间存在关联。这些发现提示，能量获取潜力存在差异，并且与厚壁菌降解不可

消化的多糖类的能力相一致，尽管这一点尚未得到证实。

肠道微生物群组成与宿主健康相关性的一个重要方面是微生物丰度，后者是指肠道

生态系统的多样性。较瘦个体的微生物丰度总体上高于肥胖个体，而且与更健康的代谢

特征有关 [16,22]。然而，即使是在肥胖程度不同（较瘦 vs. 肥胖）的个体中，宏基因组测序

也显示存在不同特征的较低或较高多样性。关于菌种的多样性，特定菌种 [ 例如柔嫩梭菌

（F. prausnitzii） [16,23,24] 和 A. muciniphila [25,26] 的丰度已被反复证明与更健康的状态有关。

在 CR 研究中，微生物组成有部分一致性变化。有趣的是，肠道的某些基线特征和饮

食似乎与个体对 CR 和生活方式干预的应答有关。MICRO-Obes 研究已确定了这些基线差

异和不同结局，在该研究中，作者深入分析了 49 例超重或肥胖受试者的肠道微生物群组成、

临床参数和饮食摄入。该研究首次显示，可根据受试者对 6 周 CR 序贯 6 周体重稳定（weight stabilization，WS）期的应答特征将其分组。三个 WL 应答组在基线临床参数和微生物群

方面存在差异。换言之，对 CR 和 WS 应答最差的受试者，基线时乳杆菌 / 明串珠菌 / 片球菌群丰度最高。然而，基线胰岛素敏感性和炎症参数可更好地预测对干预措施的应答，

表明我们需要更深入地理解肠道微生物群在饮食干预中的预测潜力 [27]。

最近，MICRO-Obes 和 MetaHIT 研究均显示，可根据受试者的微生物丰度将其分层，

丰度较高（约 60%~80%）的受试者有代谢状态 [16,22] 和饮食摄入 [28] 更健康的趋势。基线

微生物丰度较高的 MICRO-Obes 受试者有对饮食干预应答更佳（体现在血脂、胰岛素敏

感性和低级别炎症等方面）的趋势。

最后，在同一项研究中 [26]，基线 A. muciniphila 水平较高与代谢状态更健康有关，接

下来的章节将更详细地描述这一点。基线 A. muciniphila 丰度较高的受试者可通过接受干

预获得更佳的结局，即腰围、血脂更大幅度下降，胰岛素敏感性增加。在微生物丰度较高

的背景下 A. muciniphila 丰度较高的受试者，在整个干预过程中的代谢状态都是最健康的，

表明将总体肠道微生物生态系统纳入考虑而不是仅关注某种细菌是非常重要的。

可通过对宏基因组信息建模和直接测量液体中的代谢物（代谢组学），研究肠道微生

物群在 CR 中的功能能力。在一项比较 4 周高蛋白 / 低糖饮食与高蛋白 / 中糖饮食对肥胖

男性作用的随机横断面研究中，在糖类摄入量较低的情况下，罗斯氏菌、两岐双岐杆菌

和粪便丁酸盐丰度下降 [29]。在糖类摄入量较高的情况下，总粪便短链脂肪酸（short chain fattyacids，SCFA）、乙酸盐、丙酸盐、异戊酸盐和戊酸盐增加。另一方面，高蛋白 / 低糖

饮食的特点是可能对粪便代谢物性质产生有害影响，产生较多的支链脂肪酸、苯乙酸和亚

硝基化合物 [30]。与此相似，另一项肥胖成年人研究发现，采用 8 周低糖 / 高脂饮食后，粪

便 SCFA 生成减少。这一现象伴随排便习惯恶化和双歧杆菌减少 [31]。

对肥胖青少年的 CR 干预也表现为微生物组成的改变 [32,33]。有趣的是，研究者发现

CR 应答良好者（＞ 4 kg WL）和应答不良者（＜ 2 kg WL）的基线微生物组成存在差异，

而且某些菌群的改变与 WL 或临床结局的改善有关（表 1）。鉴于肠道微生物群与宿主之间存在复杂的关系，一个关键问题是干预前通过饮食和 /

或益生菌治疗（详见下文）调节肠道微生物群，是否可能优化 WL 和代谢改善。研究应答

者与无应答者的基线差异是解答这一问题的关键（图 1）。总而言之，基线微生物群特征和代谢状态，结合饮食宏量营养素摄入，可能在 CR 干

预结局中扮演重要角色。尚需更多关于微量营养素角色的细节。在人 - 鼠微生物移植研究

中已发现 [34,35]，在肥胖的发生过程中，饮食与微生物群之间存在相互作用。这一证据表明

了分析 CR 干预中饮食作用的重要性。多数情况下，干预持续时间约为 1~3 个月，仅在个

别情况下达到 6 个月。未来的研究应随访更长时间。

Ley

et a

l.(2

006)

Dun

can

et a

l.(2

007)

Sant

acru

zet

al.

(200

9)

Nad

al e

t al.

(200

9)

CR干

预：

2种饮

食，

为期

1年。

随机

交叉

研究

：

2种高

蛋白

、

中/低

糖饮

食，

为期

4周，

以及

高糖

维持

饮食

，

为期

3天。

CR和

运动

干

预，

为期

10周

。

CR和

运动

干

预，

为期

10周

。

12例肥胖成年人

19例

肥胖

男

性，

无共

病

36例

超重

/肥胖

青少

年。

分为

低应

答者

（W

L＜2

kg）

和高

应答

者

（W

L＞4

kg）

。

16S

rRN

A测

序

对10

种优

势

菌群

和所

有

细菌

进行

16S

rRN

AFI

SH

对11

种菌

群

和所

有细

菌进

行16

S rR

NA

qPC

R

对11

种优

势

菌群

和所

有

细菌

进行

16S

rRN

A F

ISH

否 是 是 是

拟杆菌：厚壁菌

↑

碳水化合物摄入量

↓伴罗氏弧菌

和双

歧杆菌

↓。其他菌

群丰度无变化。

干预前后，低应答

者与高应答者的大

肠杆菌

、长双歧杆

菌和青春双歧杆菌

的丰度均相似。其

他菌群存在差异。

高应答者的菌群丰

度变化更大。

在高应答者中：

溶组织梭菌、直

肠真杆菌

/球形梭

菌和象牙海岸梭菌

↓；拟杆菌

/普氏

菌↑。在低应答者

中未见变化。

拟杆菌丰度增加与

%W

L相关联。

• 与

碳水化合物摄入量

中等或较低者相比，

维持饮食者的

SCFA

水

平更高。

• 丁

酸盐生成量与碳水

化合物摄入量呈正相

关性

• 拟

杆菌和乳杆菌与体

重下降呈正相关性，

大肠杆菌与

WL呈

负相

关性。

• 复

合碳水化合物摄入

量与脆弱类杆菌

呈负

相关性。

• 两

组在膳食摄入方面

无差异。

• 溶

组织梭菌

和直肠真

杆菌

/球形梭菌

的变化

与W

L呈正相关性。

• 直

肠真杆菌

/球形梭菌

与

BMI z评分减少有关。

• 空

腹血

糖变

化与直

肠

真杆

菌/球

形梭

菌呈

正

相关

性，

而与

革兰

阴

仅报告

WL

X X

XX X 仅报告

总热量

第一

作者

研究

设计

人群

方法

是否

报

告饮

食

肠道

微生

物

组学

改变

与肠

道微

生物

改变

相关

的临

床或

饮食

结局

微生

物群

vs.

：

临床

代谢

物饮

食

表1

报告

微生

物组

成和

/或功

能以

及临

床结

局和

/或饮

食摄

入的

CR研

究概

览

Brin

kwor

thet

al.

(200

9)

Wu

et a

l.(2

011)

CR干

预：

低糖

/高

脂 v

s. 高

糖/

低脂

饮食

，

为期

8周。

横断

面研

究

（C

OM

BO研

究）

。为

期10

天

的控

制饮

食研

究

（C

AFÉ

研究

）

中的

亚组

（随

机分

为高

脂/

低纤

维或

低脂

/高

纤维

）。

91例

超重

/肥胖

成年

人

体重

正常

至肥

胖的

受试

者，

无慢

性共

病。

CO

MB

O：

N=9

8，2~

50岁

；

CA

FÉ：

N=1

0，18

~40岁

。

采用

培养

系统

检测双

歧杆

菌、

乳杆

菌、

大肠

杆菌

、所

有厌

氧菌

和需

氧菌

对一

个鸟

枪

法宏

基因

组

子集

进行

16S

rRN

A测

序。

CA

FE取

直肠

活检

。

是 是

8周时，低糖

/高脂

饮食组的双歧

杆菌

↓。

8周时，高糖

/低脂

饮食组的粪便厌

氧菌↑。

识别出

2种主要的

肠道型：拟杆菌

和

普氏菌

。在

CAFÉ

中，

24小时后微生

物组成发生改变，

但受试者内变化

＜受试者间变化，

而且肠道型分类

保持不变。

性菌

呈负

相关

性。

LDL胆

固醇

变化

与

象

牙海岸梭菌

呈负

相

关性。

• 低

糖/高

脂组的

WL大

于高糖

/低脂组。

• 低

糖/高

脂组的粪便排

泄量和粪便丁酸盐、

醋酸盐、丙酸盐以及

总SC

FA均较低。

• 营

养素组别与肠道型

呈负相关性：脂肪

vs.

植物性营养素，蛋白

质/氨

基酸

vs. 碳水化

合物。

• 拟

杆菌

肠道型呈西方

型饮食特征，普氏菌

肠道型呈碳水化合物

丰富的饮食特征。

• 与

脂源性营养素和

热量有关的

Tara也与

BM

I有关。

• 根

据FF

Q数据（习惯

性饮食），营养素

与

肠道型有关；而根

据24小时回忆，二者

无

关。

• 人

口统计学数据（种

族、收入等）与肠道

型无关。

仅报告

WL

仅报告

BMI

XX X

（转

下页

）

CR干

预：

维持

饮食

1周，

继而

高抗

性淀

粉或

非淀

粉多

糖饮

食

3周。

交叉

研究

：维

持

饮食

1周，

继而

高蛋

白/中

糖或

高蛋

白/低

糖饮

食4周

。

CR干

预：

CR

6周

序贯

WS

6周

。高

蛋白

/高纤

维饮

食，

升糖

指数

低。

受试

者

根据

WL应

答分

为三

组。

14例

超重

男性

17例

肥胖

男

性，

无共

病。

49例

超重

/肥胖

成年

人。

是 是 是

微生物群组成随着

饮食而迅速变化，

但个体间差异＞受

试者内变化。

采用抗性淀粉饮食

时直肠真杆菌

、产

气真杆菌

和布氏胃

球菌

↑。

采用高蛋白

/低糖

饮食时罗氏菌

/直肠真杆菌

和

拟杆菌

↓。

无应答者基线时乳

杆菌

/明串珠菌

/片球菌

↑。

• 非

淀粉多糖饮食

的淀粉可消化性

最高。

• 临

床数据分析无

特别发现。

• 采

用高蛋白

/低糖

饮食时总

SCFA

较

低。

• 两

种饮食均增

加粪便支链脂肪

酸、苯乙酸和

N

-亚硝胺化合

物，并减少丁酸

盐和纤维源性抗

氧化物。

• 乳

杆菌

/明串珠菌

/片球菌

丰度与

WA

期间体重复增和

膳食淀粉消耗量

有关。

• 临

床参数或膳食

摄入量不能完全解

释体重复增特征。

X X

X

X X X

Wal

ker e

t al.

(201

1)

Rus

sell

et a

l. (2

011)

Kon

get

al.

(201

3)

16S

rRN

A测

序，

16S

qPC

R，

以及

变性

梯度

凝胶

电泳

。

采用

FISH

检

测优

势菌

群和

所有

细菌

。

对7个

优势

菌

群进

行16

S rR

NA

qPC

R。

第一

作者

研究

设计

人群

方法

是否

报

告饮

食

肠道

微生

物

组学

改变

与肠

道微

生物

改变

相关

的临

床或

饮食

结局

微生

物群

vs.

：

临床

代谢

物饮

食

表1

报告

微生

物组

成和

/或功

能以

及临

床结

局和

/或饮

食摄

入的

CR研

究概

览

Cot

illar

det

al.

(201

3)

Dao

et a

l.(2

015)

CR干

预：

CR

6周

序贯

WS

6周

。高

蛋白

/高纤

维饮

食，

升糖

指数

低。

CR干

预：

CR

6周

序贯

WS

6周

。高

蛋白

/高纤

维饮

食，

升糖

指数

低。

49例

超重

/肥胖

成年

人。

49例

超重

/肥胖

成年

人。

是 是

基线时基因丰度较

低的受试者，微生

物丰度↑。

39个基

因簇中的

26个随时

间推移而显著改

变；直肠真杆菌

和双歧杆菌↓，

WA期间有多个

基因簇↓。

基线时丰度最高的

受试者

A. M

ucin

iphi

la↓，

但仍比基线时丰度

最低的受试者高

100倍

以上。

核心的

26 M

GS与

A. M

ucin

iphi

la丰度

有关，至少在干预

期间有关。

• 基

线时微生物

丰

度较高与干预

后代谢状态改善

有关。

• 2

6个基因簇的

丰

度改变与饮食

和/或

临床结局

有

关。

• 基

线时

A

. Muc

inip

hila丰

度较高与代谢状

态更健康和饮食

干

预结局更佳

有

关。

• 代

谢状态最健康

亚组以

A

. Muc

inip

hila丰

度和微生物丰度

较高为特征。

• 基

线时

A

. Muc

inip

hila与

血

清乙酸盐有

关，后者在干预

后下降。

• A

. Muc

inip

hila与

饮食（包括

饮

食质量指数）

无关。

X XX

X X

鸟枪

法宏

基因

组测

序。

鸟枪

法宏

基

因组

和对

A.M

ucin

iphi

la进

行16

S rR

NA

qPC

R。

图1

通过

广泛

表型

分型

和数

据综

合，

比较

对减

重干

预的

应答

。一

些表

型和

行为

特征

可区

分减

重干

预应

答者

和无

应答

者。

可进

行下

列比

较：

（1）

基线

时，

预

测应

答者

（状

态Y）

与无

应答

者（

状态

X）

（黄

色 v

s. 橙

色）

；（

2）干

预前

vs.

干预

后（

黄色

vs.

橙色

），

以研

究可

能涉

及对

干预

产生

良好

应答

的机

制。

环

境可

能涉

及饮

食、

运动

、行

为和

其他

环境

暴露

因素

。组

学在

不同

组织

中可

能涉

及基

因组

学、

表观

基因

组学

、转

录组

学和

代谢

组学

。

综合特征（状态

X vs

. 状态

Y）之间的差异

识别应答优化的

特征

针对无应答者特征

进行调整

机制

/靶点识别

图例：

微生物丰度

低

微生物丰度

高

根据宿主、

微生物组和环境数

据得出的综

合特征

状态

Y应答者

状态

X无应答者

减重干预

针对无应答者

特征进行调整

环境

微生物组

临床

组学

环境

微生物组

临床

组学

环境

微生物组

临床

组学

环境

微生物组

临床

组学

这些研究对饮食干预时肠道微生物群组成的改变进行了恰当分型，但很难逾越强烈的

相互关联并根据这些结果阐明机制。我们采用的数据整合方法（将在最后章节中加以讨论）

能够同时对环境、肠道微生物群和宿主进行分析，从而可能确定机制关联和治疗靶点。

1.2. 益生元和益生菌对宿主代谢的影响 ：与肠道微生物的假想关联

大量研究显示，通过饮食干预（即，益生元和益生菌）人为调节肠道微生物群可能影

响宿主代谢（即，葡萄糖、脂质和能量代谢）（图 2）。在本章节中，我们将简要讨论显示

这类干预手段的影响的临床前模型实例，以及提示益生元和益生菌饮食干预也与人类肠道

微生物相关的最新证据。

20 年前，Gibson 和 Roberfroid 提出了益生元的概念，最近这一概念被修订为“一种

可消化的化合物，通过被肠道微生物代谢而调节肠道微生物群的组成和 / 或活性，从而给

宿主带来有益的生理效应” [36]。在过去 10 年间，这一概念推动了对一些关键问题的探究，

例如由益生元引起的肠道微生物群变化以及特定细菌如何参与对能量摄入、脂肪量变化和

葡萄糖 / 脂质代谢的调节？我们将首先讨论来自啮齿动物的数据，并在第二部分讨论这些

干预手段对人类健康的有效性。

1.2.1. 动物模型

10 多年前，Cani 等描述了 3 种益生元 [ 即，菊粉型果聚糖，因聚合程度（即，果糖

部分的数量）而异 ] 对肠道多肽分泌的不同影响。他们发现，益生元化合物明显改变了肠

道微生物群组成和代谢功能，从而上调了 2 种可减少食物摄入的肠道多肽，即胰高血糖素

样肽 -1（Glucagon-like pep-tide-1，GLP-1）和 PYY，并降低了促进食欲性多肽——饥饿

素的血浆浓度 [37,38]。通过使用需要培养和无需培养的工具，研究者发现这 3 种益生元能

够改变肠道微生物群，提高双歧杆菌丰度。双歧杆菌丰度与体重、脂肪量以及代谢性内毒

素血症和炎症呈负相关性 [39]。此后，借助宏基因组学工具，新的研究结果清晰显示了肠

道微生物群调节远比单纯改变双歧杆菌更复杂，事实上，肥胖合并糖尿病啮齿动物接受益

生元治疗后有数十个类群发生变化 [40]。在因治疗而增加的类群中，A. muciniphila 增加约

100 倍 [40]。有趣的是，这种细菌的丰度与较低的脂肪量、得到改善的葡萄糖耐量和肠道屏

障功能，以及分泌 GLP-1 和 PYY 的肠道 L 细胞数量呈正相关性 [40]。在获得这一发现后，

又有多项研究显示，对肥胖合并糖尿病的啮齿动物给予 A. muciniphila 可减轻脂肪量增加、

胰岛素抵抗、代谢性内毒素血症和低级别炎症 [12,41,42]，从而表明这种细菌可能扮演着关键

角色。尽管总体机制尚未被完全阐明，但这种细菌的确可增强肠道屏障功能和参与调解能

量平衡 [41]。

综上所述，已有多种啮齿动物模型研究显示，益生元可能对与肥胖和糖尿病相关的代谢

障碍产生有益影响。而且，多项研究表明，这些效应中有一些可能是通过某些常被误认为是

益生菌的细菌获得的。值得注意的是，益生菌这一术语常被误用（国际益生菌与益生元科学

协会发表了一份共识声明，澄清了“益生菌”这一术语的范畴和恰当用法，相关综述见 [43]）。

除了这一重要观点之外，多种乳杆菌和双歧杆菌已显示出有益作用，主要表现为维持

葡萄糖内稳态、减轻炎症和肝脂肪变性。重要的是，这些菌种中有一些还会影响体重和脂

肪量，而其他菌株无这类作用（相关的完整综述见 [44,45]）。

图2

饮食

干预

（例

如，

补充

益生

元）

和胃

部手

术可

影响

肠道

微生

物群

和宿

主代

谢，

因而

代表

了治

疗肥

胖和

代谢

疾病

的引

人注

目的

方法

。肥

胖与

代谢

和能

量内

稳态

的改

变有

关。

胃旁

路术

与肠

胃微

生物

群组

成和

代谢

功能

的改

变有

关，

代表

了一

种治

疗肥

胖和

代谢

疾病

的更

有效

方法

。针

对肠

道微

生物

群的

饮食

干预

，例

如益

生元

，可

引起

肠道

微生

物群

组成

的改

变，

后者

与肠

道内

分泌

激素

的修

饰以

及代

谢性

炎症

、葡

萄糖

、脂

质和

能量

内稳

态功

能障

碍的

减少

有关

。

代谢

益生元

图例：

根据宿主、微生

物组和环境数据

得出的综合特征。

胃旁

路术

代谢

能量内

稳态

能量内

稳态肠

道微生物群

组成和代谢功

能的改变

A. m

ucin

iphi

la普氏粪杆菌

双歧杆菌

乳杆菌

代谢性炎症↓

葡萄糖和脂质内稳态得到改善

能量消耗↑

治疗前

特征

治疗前

特征

改善后的

特征

总而言之，已有大量文献报告了乳杆菌和双歧杆菌对啮齿动物肥胖及其相关疾病的影

响。然而，这些菌种在对体重和脂肪量的影响或对葡萄糖 / 脂质代谢和炎症标志物的改善

作用方面并不等效。

下面的例子可阐明菌种不等效的概念。加氏乳杆菌 BNR17 可降低超重大鼠的体重和

脂肪量 [46]，而在饮食诱导性肥胖小鼠中，植物乳杆菌 14 可减少脂肪细胞的平均大小，拟

干酪乳杆菌 F19 可诱导总脂肪量和血浆甘油三酯减少 [47]。与此相反，给肥胖小鼠补充嗜酸

乳杆菌 NCDC 并不影响体脂量和 / 或肝脂肪变性以及肌肉脂肪 [48]。干酪乳杆菌 Shirota 可

减轻饮食诱导性肥胖小鼠的胰岛素抵抗和代谢性内毒素血症，而不影响脂肪量和体重 [41]。

这些例子清晰地阐明，尽管它们均为乳杆菌，但某些菌种对代谢参数有效而其他菌种无效。

与乳杆菌的例子相似，在肥胖合并糖尿病模型中，双歧杆菌的某些菌种可影响代谢疾

病 [44]。例如，近期一项研究显示，假小链双歧杆菌 CECT 7765 可减少饮食诱导性肥胖小

鼠的体重增加、脂肪量、血糖和炎症 [50]。在相似的模型中，补充长双歧杆菌可减少体重增加、

脂肪量、胰岛素抵抗、收缩压和代谢性内毒素血症 [51]。另一项研究表明，在肥胖合并糖

尿病小鼠中，动物双歧杆菌亚种乳酸菌 420 可减轻炎症和改善胰岛素 [52]。与乳杆菌的情

况相似的是，这些例子还表明，双歧杆菌可能影响代谢，并不总是通过诱导减重而是最可

能通过改善肠道屏障而发挥这一作用。

1.2.2. 在人类中

有限数量的研究评价了在啮齿动物中观察到的效果在人类中是否也能达到。在这些研

究中，可发酵性碳水化合物（包括益生元）喂养对 GLP-1、PYY 和饥饿素等肠道内分泌

激素的影响，以及降低血糖和炎症的作用，在健康或肥胖人类中均基本得到复制 [53-55]。然

而，对脂肪量和体重的影响仍然有限 [56]。有趣的是，这些研究未分析肠道微生物群组成，

仅有 Dewulf 等于 2013 年研究发现，某些细菌与脂肪量、代谢性内毒素血症和葡萄糖 / 脂质标志物呈正相关性或负相关性 [56]。

一项采用合生素方法 [ 即，补充益生元和益生菌（菊粉型果糖和长双歧杆菌）] 的研究

显示，在 66 例超重的非酒精性脂肪性肝炎患者中，脂肪变性、代谢性内毒素血症、胰岛素

抵抗和炎症均减轻 [57]。排除那些补充益生元的研究后，仅有个别研究报告了益生菌对人类

肥胖和 2 型糖尿病的有益影响，而且仅限于特定菌种（参见综述 [58]）。最近，与在啮齿动

物中得到的结果相似，有研究显示在肥胖 / 超重受试者肠道内可能观察到 A. muciniphila 数

量的重要变化。尽管尚不确定检测到有益 / 健康而非病变情况所需的 A. muciniphila 水平，

但正如本篇综述前文中所讨论的那样，Dao 等近期已在人类中证明，当粪便 A.muciniphila数量低于某个水平时，肥胖 / 超重受试者就较不倾向于对热量限制饮食的有益效应 [ 改善

心脏代谢危险因素（即，血脂、炎症、胰岛素抵抗和高血糖）] 产生应答 [26]。

1.3. 减重手术可诱导肠道微生物群组成发生大幅变化

研究者已在动物模型和人类中充分评估了减重干预后的肠胃微生物群改变。总体而言，

减重手术会显著改善肥胖共病，具体效果会因减重干预类型而有一定差异。例如，胃束

带术的 WL 效果弱于袖状胃切除术，尽管二者均被视为限制性手术。Roux-en-Y 胃旁路术

（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）对健康结局的影响最大，这可能是因为其改变了肠道

结构和肠道激素分泌，以及很强的 WL 效果（表 2）。这种干预可引起 2 型糖尿病和其他

肥胖共病的更明显改善 [59]。既往文献已广泛分析了减重手术对健康的影响 [60-63]。

1.3.1. 啮齿动物模型

对接受不同减重手术的小鼠与不手术或假手术的小鼠进行比较的研究，使我们能够界

定肠道微生物群的手术特异性改变。Liou 等比较了已接受 RYGB 的小鼠、体重与 RYGB组匹配的不手术对照小鼠，以及 HFD 自由采食的假手术小鼠 [64]。假手术组和体重匹配组

的肠道微生物群组成有别于 RYGB 组。有趣的是，在系统发生方面的其他改变中，RYGB伴随疣微菌（阿克曼菌属）和 γ 变形菌（埃希菌属）的丰度增加，这与代谢结局改善有关。

肠道微生物群移植（即，移植术后盲肠内容物）至无菌小鼠可引起体重改善。本研究显示，

RYGB 中的微生物改变是由胃肠重配置所致，而不仅是 WL、饮食改变或肠道横断的结果。

RYGB 组的粪便能量输出最高。

垂直袖状胃切除术（vertical sleeve gastrectomy，VSG）正在成为一种流行的减重干预。

它曾被认为是一种单纯限制性手术，但是现在有证据提示，消化、胆酸代谢和胃肠激素分泌

特征等多个方面被改变。在这一点上，近期发表的文献显示，VSG 小鼠的循环胆酸发生改变，

这与肠道微生物群组成的变化有关 [65]。而且，敲除胆酸受体 FXR 会减少 WL 和临床改善。

近期 Tremaroli 等在接受病态肥胖女性、RYGB 女性或垂直胃束带术女性粪便移植的

小鼠中，对表型进行了比较 [66]。这项研究的一个独到之处是，对微生物群组成进行了长

期研究，在术后 9 年时（女性体重已稳定）获取了粪便样本。结果显示，微生物群的改变

并不会长期维持，而且具有手术特异性但又独立于 BMI。尽管 2 个手术组均将这种表型传

递给小鼠，但在微生物群的功能和组成上仍存在差异，例如与肥胖组相比，RYGB 组变形

菌丰度较高，袖状组厚壁菌和罗氏弧菌丰度较低。各组在粪便和循环代谢特征方面存在差

异。这项研究提供了关于微生物群在减重患者长期体重维持中的作用的重要证据。

1.3.2. 在人类中

近期有学者总结了微生物群在减重手术带来的人类健康改善中扮演的角色 [67,68]。与小

鼠研究相似，减重手术会在很大程度上改变人类肠道微生物群的组成（表 2）。例如，Furet等的研究显示，旁路术后采用 16S qPCR 检测发现微生物群发生了重要改变。其中包括普

拉氏梭杆菌增加，这与炎症呈负相关性且独立于饮食 [17]。之后，Kong 等发表了通过 16S焦磷酸测序获得的该人群的更详细肠道微生物群信息 [69]。分析显示，RYGB 术后微生物群

丰度增加，而且饮食与肠道微生物群之间的关联约有 50% 可通过饮食摄入情况加以解释。

Damms-Machado 等比较了极低热量饮食（very low calorie diet，VLCD）与腹腔镜袖

状胃切除术（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）的 6 个月效果，每组 3 例患者。他

们发现，LSG 组的厚壁菌 ：拟杆菌比率较低、丁酸酵解较弱，NEFA 和胆酸分泌较多 [70]。

作者认为，厚壁菌比例下降可解释酵解 SCFA 能力减弱，后者使得从饮食中获取热量减少，

因而能从干预中获得更多益处。很难将这种现象与临床结局关联起来，因为基线时 LSG组患者比 VLCD 组患者更健康。

关于其他减重干预手段有一些小样本量研究 [71-73]。这些研究的设计均为横断面或短期

随访（表 2）。研究者均观察发现了肠道微生物群的一些改变，例如术后厚壁菌减少、变

形菌增多，以及疣微菌（阿克曼菌）有增加的趋势。

（转

下页

）

Dam

ms-

Mac

hado

et a

l.(2

015)

Zhan

g et

al.

(200

9)

Fure

t et a

l.(2

010)

比较

LSG

vs.

V

LCD，

随访

6个月

。

横断

面比

较较

瘦、

肥胖

和

RYG

B患

者。

减重

干预

（RY

GB）

，

随访

3个月

和6个

月，

与较

瘦对

照

者比

较。

10例病态肥胖女

性，但其中仅

6例有微生物组数

据（

3例V

LCD，

3例LS

G）。

3例较瘦、

3例病

态肥胖，

3例术

后8~

15个月的无

关BS

患者。

13例较瘦、

30例

病态肥胖的成

年人（

7例合并

T2D）。

鸟枪

法宏

基

因组

测序

16S

rRN

A测

序

对所

有细

菌

和7个

经过

选择

的菌

群进

行16

S rR

NA

qPC

R16

S rR

NA

否 否 是

VLC

D组拟杆菌

↓；

LSG组

厚壁菌

↓。

在LS

G组中，厚壁

菌：拟杆菌、直肠

真杆菌

↓，普氏粪

杆菌

↑。

VLC

D组多种

厚壁菌

↑。

RYG

B组厚壁菌

↓，

γ -变形菌↑。

肥胖组普氏菌

（产生

H2）

和古生菌（消

耗H

2）↑。

体重正常组疣微菌

可

变，肥胖组检测不

到，

RYG

B组最高。

肥胖糖尿病患者的

普氏粪球菌

↓。

两个肥胖组拟杆菌

/普氏菌

↓。

RYG

B术后：拟杆菌

/普氏菌

和大肠杆菌

↑；双歧杆菌和乳杆

菌/明

串珠菌

/片球菌

↓。

3个月时普氏粪

球菌

↑，

6个月时保

持稳定。

• V

LCD改

善了

血脂

，

而LS

G组

无此

作用

。

• V

LCD组

干预

后丁

酸

盐酵

解代

谢能

力增

强，

两组

在SC

FA方

面无

差异

。

• L

SG术

后经

粪便

排泄

NEF

A和

胆酸

增加

。

未报

告。

• 普

氏粪

球菌

与炎

症呈

负相

关性

，且

独立

于

饮食

。术

后瘦

素降

低

与大

肠杆

菌增

加呈

负

相关

性。

• 在

肠道

微生

物群

、肥

胖与

能量

摄入

之间

可

观察

到一

些相

关性

。

X X

X

仅报告

总热量

第一

作者

研究

设计

人群

方法

是否

报

告饮

食

肠道

微生

物

组学

改变

与肠

道微

生物

改变

相关

的临

床或

饮食

结局

微生

物群

vs.

：

临床

代谢

物饮

食

表2

减重

干预

对人

类肠

道微

生物

群组

成的

影响

Kon

g et

al.

(201

3)

Gra

essl

eret

al. (

2013

)

War

d et

al.

(201

4)

减重

干预

（RY

GB）

，

随访

3个月

和

6个月

。

减重

干预

（RY

GB）

，

随访

3个月

。

减重

干预

（RY

GB）

，

检验

应用

PPI对

RYG

B术

前和

术后

6个月

时肠

道微

生物

群的

影响

。

30例病态肥胖成

年人（

7例合并

T2D）。

6例病态肥胖成

年人（

5例合并

T2D）。较瘦对

照者仅用于微生

物组分析。

8例病态肥胖成

年人。

测序

鸟枪

法宏

基因

组测

序

16S

rRN

A测

序

是 否 否

术后

3个月时微生物

丰度，此后稳定。

微生物组成在整个干

预过程中发生改变。

拟杆菌、埃希菌和理

研菌

↑；乳杆菌、梭

菌、

Blau

tia菌和双歧

杆菌

↓。

BS后

微生物组成发

生改变，包括

22个

菌种发生变化。

术后肥胖

vs. 较瘦的

差异↑。

厚壁菌

和拟杆菌

↓；

变形菌

和疣微菌

↑。

部分菌株水平改变：

普氏粪球菌

↓，

A. m

ucni

phila

↑。

PPI使

用者术前厚壁

菌和拟杆菌

↑。

PPI使

用者术前阿克

曼菌

丰度↑，两组均

增加。

• R

YG

B术

后3个

月时

微

生物

属与

sAT基

因表

达之

间相

关性

更强

。

• 1

4个属

的丰

度改

变与

临床

参数

和sA

T基因

表达

改变

有关

，但

这

些属

也与

热量

摄入

有

关。

• 根

据PC

A分

析，

来

自成

分1的

菌株

（以

嗜酸

乳杆

菌为

特征

）

与B

MI和

CR

P有关

。

CR

P和菌

株的

相关

性

绝大

多数

为B

MI

依

赖性

。

• 1

0个菌

株与

血脂

有

关，

2个菌

株与

HbA

1c有

关，普

氏粪

球菌

与

空腹

血糖

有关

。

PPI使

用者

倾向

于多

余

体重

下降

值少

于非

PPI

使用

者。

X X 仅报告

减重

仅报告

总热量

第一

作者

研究

设计

人群

方法

是否

报

告饮

食

肠道

微生

物

组学

改变

与肠

道微

生物

改变

相关

的临

床或

饮食

结局

微生

物群

vs.

：

临床

代谢

物饮

食

表2

减重

干预

对人

类肠

道微

生物

群组

成的

影响

最重要的是，在评估微生物群的减重干预研究中，仅有极个别包含饮食信息和食物摄

入行为或其他环境暴露情况。我们研究组近期报告，减重患者的饮食质量较差，尤其是蛋

白质摄入情况不理想 [74]。除了减重手术后食物摄入发生改变之外，这些受试者还补充了

蛋白质，这可能影响肠道微生物群。因此，未来研究应当关注减重患者术前和术后的饮食

质量，从而优化疗效和增加肠道微生物群朝更健康方向转变的可能性。

对减重患者微生物改变的解释必须谨慎，并且必须充分了解患者的临床背景，因为病

态肥胖患者往往在服用多种药物。多药治疗（包括二甲双胍和其他抗糖尿病治疗）对肠道

微生物群及其与健康相关性的影响，现在才开始得到阐释 [75,76]。

2. 为将来的研究整合知识和可能性

通过本综述，我们讨论了 3 个主要因素之间的相互作用：宿主、肠道微生物群和环境。

关于肠道微生物群评估的知识进展是本文的核心。这一领域正在从针对某些菌群的检测转

变为肠道微生物群生态学方法。这是对感兴趣的特定菌种进行深入分析的补充。凭借这些

技术进步，微生物群将得到更深入的特征描述和量化分析，包括 RNAseq 和更详细的功能

性解释。其他相关指标包括肠道环境、结构和生态系统，以及在代谢组学研究中肠道微生

物群作为一个代谢器官的功能特性。

从临床角度来看，必须对人群进行广泛表型分析以识别出可能对干预产生不同应答的

亚组。事实上，一个人群即使在 BMI 上似乎一致，在身体组成上仍有不容忽视的差异性，

根据 Ahima 和 Lazar 的解释 [77]，后者与代谢健康的不同特点有关。必须详细研究宿主的

临床参数、病症和其他特质，以识别出可能对干预产生不同应答的亚组。

关于环境，有多种多样的暴露因素影响宿主和肠道微生物群且极难检测。饮食是最可

能影响肠道微生物群的因素，而且尽管经常评估饮食，却极难可靠地衡量它。对于本综述

所涉及的各种干预，应当常规将饮食摄入和习惯纳入考虑。与此同时，有多种其他环境因

素可影响微生物群，包括服用药物、污染和体育活动。

肠道微生物群处于环境和宿主之间。重要的是采用数据综合和系统生物学方法 [78,79]

将这 3 个要素整合。这将使我们能够更深刻地理解可能影响肠道微生物群或受其影响的因

素 [80]，以及识别在 WL 干预后可能产生不同应答的独特亚组人群（图 1）。

2.1. 生态系统建模 ：向真正个体化营养迈出的第一步？

在近期发表的 Shoaie 等的研究中 [81]，可找到个体化改善代谢状态的潜在方法的例子。

鉴于肠道细菌生态系统的复杂性（以微生物 - 微生物相互作用，以及微生物、环境与宿

主生物学之间相互作用为特征），信息学和数学专家采用了新方法对这些相互作用进行建

模。这些建模方法旨在更好地在个体水平理解微生物群生态系统与饮食摄入之间的相互作

用，以及推断出对代谢健康的潜在影响（图 3）。同样，对于肠道微生物群组成的个体性的

认识，使人们识别出了在过度或其他缺陷中产生的代谢物，并提出通过合理个体化饮食纠

正潜在失衡。尽管这一方法可能看似为理论性，但人们已通过对不同菌群之间的氨基酸交

换进行建模而迈出了第一步。事实上，膳食蛋白质和氨基酸是结肠发酵的重要基质，是结

肠微生物群的氮源。一种名为 CASINO（群落和系统水平相互作用优化）的模型被用于分

图3

肠道

生态

系统

建模

是个

体化

营养

的第

一步

。肠

道微

生物

丰度

低和

高的

个体

，在

某些

临床

参数

、饮

食摄

入和

代谢

物特

征方

面存

在差

异。

CA

SIN

O工

具箱

可

在个

体水

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测肠

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菌产

生的

代谢

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以及

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体提

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食摄

入调

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议，

以改

善其

肠道

微生

物组

代谢

。B

CA

A，

支链

氨基

酸。

微生物丰度

饮食干预

心脏代谢风险

肠道微生物

群代谢得到

改善

CAS

INO

工具箱

血脂异常

胰岛素抵抗

低级别炎症

体重增加

更多

BCAA

微生物丰度低

参考文献

利益冲突

作者贡献

致谢

析 MICRO-Obes 研究中的微生物群富集或贫化受试者的这类交换情况。CASINO 实际上能

够预测不同受试者的 SCFA 和氨基酸（例如苯丙氨酸和支链氨基酸）生成差异。粪便和血

液代谢组学分析为在这种理论模型中验证上述相关性提供了条件。实际上，在微生物丰度

较低的受试者中，苯丙氨酸和支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）等氨基酸的升高

幅度更大。在这些氨基酸中，有一些的血液浓度上升与胰岛素抵抗有关，并且已被证实为

2 型糖尿病的危险因素（例如苯丙氨酸）。饮食干预可显著减少这些代谢物并提高肠道微生

物群丰度。CASINO 还为某些明显参与这些“有害”代谢物生成的特定菌群建立了模型。

最后，通过对干预期间肠道微生物群丰度低或高的受试者进行比较，该模型可指出低丰度

受试者可能应怎样改变饮食（例如，食物类别）以改善自身代谢。

3. 结论

多项研究描述了在啮齿动物和人类中，CR、减重手术和饮食干预（例如补充益生元

和益生菌）对饮食诱导性代谢障碍的影响。还需要开展更多研究，以推荐某种菌株作为治

疗工具用于当前临床实践。值得一提的是，有证据提示，体重下降并非观察对健康的有益

影响的先决条件。这意味着，肠道微生物群的改变可能通过与能量内稳态间接相关的复杂

机制改善代谢障碍。