演題：臨床薬理学の知識およびファーマコメトリク …Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) 演題：臨床薬理学の知識およびファーマコメトリクスの手法が

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

演題：臨床薬理学の知識およびファーマコメトリクスの手法が小児臨床に貢献できること

～医薬品の承認審査・治験相談に関わる小児科医の立場から～

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

独立行政法人医薬品医療機器総合機構小児医薬品WG／ワクチン等審査部

崎山美知代

第38回日本臨床薬理学会学術集会シンポジウム34

本発表は、発表者の個人的見解に基づくものであり、PMDAの公式見解を示すものではありません。

公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務により、ご説明できない場合もあります。

本演題発表に関連して、開示すべきCOl

(Conflict of Interest)関係にある企業等はありません

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自己紹介PMDA小児WGの紹介

小児医薬品開発におけるファーマコメトリクス

小児臨床におけるファーマコメトリクス

Take Home Message

本日の内容

私の思う





Take Home Message

本日の内容

私の思う


PMDA小児医薬品ワーキンググループ

小児医薬品をめぐる問題点を整理し、海外との情報交換等を通

じて、審査迅速化及び開発促進の方策のための調査等を行う

平成23年11月に設置

医薬品審査関係部

安全対策関係部

次世代審査等推進室他関係各部

事務局レギュラトリーサイエンス

推進部（全体進行管理）

小児WG

Stakeholders：厚生労働省、業界団体、アカデミア等

http://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-sectional-project/0007.html

http://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-sectional-project/0007.html


小児WGの主な活動

過去の審査・相談事例の調査・整理 →学会等で発表

学会等における講演、学術雑誌への寄稿を通じて行政としての取組みの紹介やアカデミアとの意見交換

PMDA内での小児医薬品開発に関する意見聴取、問題意識の共有• 「小児医薬品について考える会」の開催、考え方の標準化

PMDAワークショップの開催（2016年11月）

国内のステークホルダーとの連携・意見交換• 小児医薬品開発に関連する厚労科研／AMED研究班への協力• 医療機関や業界団体との意見交換

海外規制当局との連携• EMA、FDA、HC、TGAとの小児薬物療法に関する電話会議への参加（毎月）

• EMA、FDAが主催するワークショップ等への参加、サイドミーティングでの意見交換

• International Inflammatory Bowel Disease Working Groupへの参加等

ICH対応





Take Home Message

本日の内容

私の思う


Pharmacometrics

FDAによるとPharmacometrics is an emerging science defined as the

science that quantifies drug, disease and trial information to

aid efficient drug development and/or regulatory decisions.

効率的な医薬品開発及び／又は規制上の意思決定を支援するために、医薬品、疾患及び臨床試験の情報を定量的に扱う新興科学

モデリングとシミュレーション（M＆S：Modeling and Simulation）

はファーマコメトリクスを臨床評価等に応用するための方法論

近年の医薬品開発及び承認審査では、M＆Sを活用した開発戦

略及び定量的意思決定がより科学的で合理的な医薬品評価及

び開発促進の観点から注目されている


ICH E11(R1)Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population

小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンスの補遺（厚生労働省医薬・生活衛生局から通知として発出準備中）

小児集団におけるデータ収集には限界があることを考慮す

ると、小児用医薬品開発においては、知識の不足に対応す

るための手段が必要である。

M＆Sは、不要な小児臨床試験の実施を回避するとともに、

最小限の小児患者から適切なデータを取得できる可能性

を高めることができる、そのような手段のひとつである。

小児医薬品開発においてファーマコメトリクスの活用は重要な課題


臨床医の私が「M＆S」を初めて聞いたのは・・・

2011年11月 EMA-EFPIA Modelling and Simulation

Workshop小児に関する話題は「M&S as a tool to bridge efficacy and safety data in

some special populations」というセッションで

Case Studies

• Sildenafil : Orphan indication Pulmonary Arterial

Hypertension

→Assessment of Sildenafil efficacy and dose selection in

children with PAH

• Topiramate : antiepileptic drug

→Pharmacokinetic-pharmacodynamic assessment of

topiramate dosing regimens for children with epilepsy 2

to <10 years of age

など・・・


Case Study: Topiramate

Adjunctive therapy

Mono therapy

Approved

Data

Approved

Data

2 yrs 10 yrs6 yrs

US



11 studies

8 adjunct-therapy : 2-68 years ( 12 patients <6 years)

3 mono-therapy : 6-85 years

PK 1217 patients, 4640 observations

PD Efficacy endpoint

Adjunt -therapy % reduction in sezure frequency

Responder rate

Mono-therapy time to first seizure

1) Develop PopPK model to incorporate all concentration

records from both adjunct- and mono-therapy studies

2) Develop PK/PD models

3) Identify and validate efficacious monotherapy dosing

regimen in children aged 2 to <10 years according to 1)

and 2)



Dosage and administration

Clinical studies

FDA approved labeling text


PMDAの取り組み①

レギュラトリーサイエンス研究

「小児医薬品及び難病等アンメットニーズ医薬品を含む臨床開

発等におけるモデリングとシミュレーションの活用に関連する指針等の作成に関する研究」（AMED委託研究開発事業）（平成26年10月～）

母集団薬物動態試験法に関する研究

曝露-応答評価の検討に関する研究

品目横断的解析の検討に関する研究

「小児用法・用量設定のためのPK-PD及びModeling ＆Simulationの活用に関する検討」（平成24年8月1日～平成27年3月31日）

研究対象薬剤を小児患者に投与したときのPPKモデルを構築

シミュレーションにより、適切な小児用法・用量を推定

母集団薬物動態・薬力学解析ガイドライン（案）H27.12.9-H28.1.13パブリックコメント実施H29年度内に通知発出予定

曝露-応答評価の検討に関する指針案

H30年度内にパブリックコメント実施予定

PMDAワークショップ「小児領域及び難病等アンメットニーズ医薬品の臨床開発とファーマコメトリクスの活用」H29.1.27開催


PMDAの取り組み②

次世代審査体制（申請時電子データ提出）

http://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0003.html

http://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0003.html


PMDAの取り組み③

領域・審査チームを超えて議論可能な体制の強化

臨床薬理・薬物動態、生物統計、臨床医学、その他

部横断的な共有が可能な体制

PMDA内の他のプロジェクトとの協力

個別品目のM&S関連事項の科学的評価・方針決定

知識と経験の内部共有、外部発信

海外当局との協力

M&S事例検討ミーティング M&Sに関する知識と経験の利用/共有体制の強化


小児医薬品開発におけるファーマコメトリクスの役割

矢野育子ほか：小児領域の医薬品開発におけるファーマコメトリクスの活用について臨床薬理47: 89-104,2016 より改変

試験計画のためのM&S

小児の用法用量の選択（例：成人や外国人小児データの利用、PBPKの利用）試験デザインの最適化（例：症例数、採血時間、疾患進行等に関するシミュレーション）

臨床試験の実施

承認申請のためのM&S

申請資料のエビデンスの強化（例：PPK/PD解析による共変量の探索、ER解析による有効性・安全性の検討）用法・用量の決定（例：有効性・安全性の評価、用法・用量の最適化）





Take Home Message

本日の内容

私の思う


臨床現場へ続くファーマコメトリクス

市販後

小児薬物治療の最適化における意思決定への利用• 個々の患者に対する用法・用量の最適化や副作用マネジメント

• 治験では除外されていた（例えば合併症を持つ等）患者、併用薬使用下等の実際の臨床現場でのデータの蓄積、解析、評価

得られた情報は適切に情報共有・有効活用


小児を対象とした医薬品の使用環境改善事業

委託

http://www.mhlw.go.jp/sinsei/chotatu/chotatu/kikaku/2017/04/kk0406-01.html より作図

専門家、行政、企業関係者が参加する検討会で評価

情報を収集・整理

小児の医薬品使用に

係るデータベース

文献情報

海外の情報 Webサイトに掲載

添付文書

小児用法・用量設定のための一変申請

小児医療機関ネットワーク

MID-NET

http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=&source=imgres&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjKlZmE-eLMAhVFiKYKHfjXAooQjRwIBw&url=https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%A1%E3%83%AA%E3%82%AB%E9%A3%9F%E5%93%81%E5%8C%BB%E8%96%AC%E5%93%81%E5%B1%80&psig=AFQjCNHBJRsVV_n7Zxdhu9MfrYPFl3GXEA&ust=1463637584848640

http://www.google.co.jp/url?sa=i&rct=j&q=&source=imgres&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjKlZmE-eLMAhVFiKYKHfjXAooQjRwIBw&url=https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%A1%E3%83%AA%E3%82%AB%E9%A3%9F%E5%93%81%E5%8C%BB%E8%96%AC%E5%93%81%E5%B1%80&psig=AFQjCNHBJRsVV_n7Zxdhu9MfrYPFl3GXEA&ust=1463637584848640





Take Home Message

本日の内容

私の思う


Take Home Message

小児医薬品の開発段階から市販後の臨床使用まで、ファー

マコメトリクスを理解・活用・情報共有することにより、小児で

の薬物治療の最適化が期待できる

そのためには、医療関係者、患者さん、製薬企業、規制当局

等関係者の連携が不可欠

より良い小児の薬物治療に向けてどのような貢献ができるか、

一緒に考えていきましょう

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