경피흡수제제경피흡수제제

School of PharmacySungkyunkwan University

경피흡수제 (대한약전 9개정)

1) 경피흡수제(經皮吸收劑)는 피부에 적용하여 주성분이 피부를 통하여 전신순환

혈류에 송달될 수 있도록 설계된 제제이다. 또한 이 제제에는 주성분 및 첨가

제를 가지고 만든 혼합물을 반 고형으로 하여 지지체에 적당한 양을 옮겨 쓰

는 것도 포함한다.

2) 이 제제를 만들 때는 보통 수용성 또는 비수용성의 천연 또는 합성고분자화합

물 또는 이들의 혼합물을 기제로 하고 이들에 주성분을 용해 또는 현탁한 혼

합물에 필요에 따라 점착제,용제,흡수촉진제 등을 넣어 지지체에 전연하여 만

든다. 또한 주성분과 기제 또는 첨가제로 된 혼합물을 방출조절막 및 지지체

로 된 방출제에 봉입하고 성형하여 만들기도 한다

3) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 방출특성을 나타내는 시험에 적합하다.

4) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 제제균일성시험법에 적합하다

5) 기밀용기에 보존한다.

Dermal ApplicationsDermal Applications

Topical Delivery

Application of a drug-containing formulation to the skin to

directly treat cutaneous disorders, with the intent of confining

the pharmacological effect of the drug to the surface of the

skin or within the skin

Transdermal Delivery

Application of a drug to the skin to treat systemic

di d i i d t hi i t i ll ti l l f

Transdermal Delivery

disease and is aimed at achieving systemically active levels of

the drug

Advantages of Transdermal Drug Delivery System (TDDS)g g y y ( )

1 초회통과 효과 회피 및 위장관 자극 감소1. 초회통과 효과 회피 및 위장관 자극 감소

2. 약효의 지속화

3. 개체간 흡수편차 최소화

4 환자의 편의성 향상4. 환자의 편의성 향상• 자가투여 가능• Non-invasive (no needles or injections)

5. 부작용 경감

6. 필요시 제거 가능

Advantages of Transdermal Drug Delivery System (TDDS)g g y y ( )

피부의 구조피부의 구조

피부의 구조피부의 구조1. 각질층 (Stratum corneum)

E id i 의 바깥층으로 중성지질 형태임Epidermis의 바깥층으로 중성지질 형태임

Dead keratinized cell로 구성됨

건조/수화에 따라 두께가 다름 (건조: 10μm, 수화: 40~50μm)

약물 투과에 대한 main barrier

약물 경피 흡수의 주경로 : transcellular / intercellular

약물의 저장소 (reservoir)로 작용 : cutaneous depot약물의 저장소 ( )로 작용 p

각질층에서 유리된 약물은 수용성 조직으로 분배

2. 표피층 (Epidermis)각질층 투명층 과립층 유극층 및 기저층으로 구성각질층, 투명층, 과립층, 유극층 및 기저층으로 구성

다양한 효소가 존재 : 가수분해, 산화, 환원, 포합 반응 등이 일어남

• Prodrug이 활성성분 또는 불활성대사체로 전환

• 효소의 활성이 간 (liver)의 80-90%

• 신속한 투과로 효소의 영향은 각질층 보다 적다

3. 진피층 (Dermis)

대부분 콜라겐으로 구성되었고 모세혈관이 발달함 ( 전신순환이 용이)

약물이 수용체와 결합하거나 대사하기도 함

피부의 구조피부의 구조

피부의 약물 투과 경로 및 과정피부의 약물 투과 경로 및 과정

각질층을 통한 흡수

한선을 통한 흡수

각질층을 통한 흡수

모낭, 피지선을 통한 흡수

Stratum corneum으로의 분배 및 흡수 (Rate limiting step)Stratum corneum으로의 분배 및 흡수 (Rate-limiting step)

Stratum corneum, epidermis를 및 dermis를 통한 확산 (diffusion)

모세혈관으로 uptake된 후 전신으로 분포 (systemic circulation)

Mechanism of TDDSec a s o S

drug source drug molecule

Vehicle, membrane or adhesive

partition(분배) : skin으로 들어옴 skin: skin으로 들어옴 skin

diffusion(확산): skin을 통과통과

혈관을 통해 이동

기제, 조절막 또는 점착제에 대한 solubility(친화도)가 높으면 drug source내에 존재하고, 낮으면 molecule로 존재하여 피부 투과함

Mechanism of TDDSMechanism of TDDS

AmountAmountPermeated(Θ)

Js : flux = permeation rate (at steady state)

1 DKd0s )(

1J CIDK

dd

A sstQ ⋅==

TimeTr(lag time): 약이 피부를 투과하기 시작하는 시간

→ 짧을수록 좋다.

A : TTDS 적용한 피부면적

l : Skin thickness

K : Skin-vehicle partition coefficientp

D : Skin diffusion coefficient

C : Vehicle 내의 초기 drug concentration

Factors in TDDS

1. Physiological factor

Factors in TDDS

y g

• Skin integrity : stratum corneum이 없어지면 drug 투과가 용이해짐

• Hydration of skin : 10 → 50μm까지 간격 발생Hydration of skin : 10 → 50μm까지 간격 발생

• Temperature : 피부온도가 올라가면 잘 투과됨

Anatomic location : 잘 투과되고 작용부위에 가까운 곳에 사용• Anatomic location : 잘 투과되고 작용부위에 가까운 곳에 사용

2. Drug factor

• Molecular size : m.w > 2000이면 안들어감

• Partition coefficient (K) : logP = 2~3 이 적당

* 피부 수화 (hydration) : 물이 피부각질에 유화제로 작용

– 수화된 각질은 물의 투과를 10배 정도 증가

– 수화가 증대되면 극성분자의 permeability를 2-3배 증가

– 물이 피부각질 내 지방의 극성부분과 수소 결합하여 지방의 유동성을 증대

* 밀봉포대법 (occlusive dressing technique : ODT법) → 각질층의 수화 → 흡수 ↑

Factors in TDDS

3. Formulation factor

Factors in TDDS

• Occlusiveness

• Drug concentrationDrug concentration

• pH (기제의 pH) : un-ionized form만 들어감

Solvent/co solvent• Solvent/co-solvent

: 약이 기제에 대한 solubility(thermodynamic activity)가 크면 잘 안들어감.

• Penetration enhancers

경피 흡수 촉진 방법경피 흡수 촉진 방법

Chemical Approach

• Synthesis of lipophilic analogs

• De-lipidization of stratum corneum

• Co administration of skin permeation enhancer• Co-administration of skin permeation enhancer

• Synthesis of Ion-pair complex

Biochemical Approachpp

• Synthesis of bio-convertible prodrugs

• Co-administration of skin metabolism inhibitors

Physical Approach

• Stripping a stratum corneum

• Hydration of stratum corneum• Hydration of stratum corneum

• Iontophoresis

• Sonophoresis

• Thermal energy

• Electroporation

Penetration EnhancersPenetration Enhancers

Substances that increases the permeability of the skin without severeirritation or damage to its structure by reversible manner

분류 대표적 물질 작용기전

irritation or damage to its structure by reversible manner

유기용매

DMSO피롤리돈류폴리올류알코올

지질의 유동성 증가 및 구조 교란각질층의 케라틴 및 지질과 상호작용

세포간극 내 결합된 물을 대체지질체널을 통해 약물과 같이 이동,

지방산

알코올

올레인산

지 체 통해 약 과 이 이지질의 부분적 추출

세포간 지질의 유동성 증가, 단쇄 지방산이 더 효과적임

테르펜

계면활성제

멘톨리모넨

폴리 베이

세포간 지질 구조 교란, 전기전도성 증가

피부내 침투하여 일부 지질 용해계면활성제

아존

폴리소르베이트 피부내로 침투하여 일부 지질 용해

지질 교란

인지질 포스파티딜콜린 각질층 침주, 약물의 피부내 분배 증가

Effect of Dermal MetabolismEffect of Dermal Metabolism

Phase I Reaction

F ti li ti ti

Phase II Reaction

C j ti ti• Functionalization reaction• Oxidation• Reduction

Hydrolysis

• Conjugation reaction• Glucuronidation• Methylation

Glutathione conjugation• Hydrolysis• Isomerization

etc.

• Glutathione conjugation etc.

Cytochrome P-450FMOetc

Glutathione transferasesSulfotransferasesetcetc. etc.

경피제제 설계 시 고려할 사항

1. 약물의 성질

(1) 낮은 1일투여량 (2) 짧은 반감기 (3) 작은 분자량

(4) 낮은 녹는점 (5) 적절한 지용성 (6) 높은 피부 투과도

(7) 낮은 피부 자극 등

2 피부투과 촉진제 및 첨가제2. 피부투과 촉진제 및 첨가제

(1) 약물과의 compatibility (2) 의약적 용도로의 허가 등

3. 기타

(1) 제제의 크기 (2) 적용 부위 (3) 적용 간격 등

4. 적용 약물의 고려사항

(1) Low molecular weight (2) Low dose(3) A i t l b l d li hili it (4) R l ti l h t h lf lif(3) Appropriaqtely balanced lipophilicity (4) Relatively short half-life

약물 경피 흡수 in vitro 평가약물 경피 흡수 in vitro 평가

Determination of permeation rate through skinDetermination of permeation rate through skin using Diffusion Cells

Franz Keshary-Chien Valia-Chien

약물 경피 흡수 in vitro 평가약물 경피 흡수 in vitro 평가

약물 경피 흡수 in vivo 평가약물 경피 흡수 in vivo 평가

1 Blood concentration1. Blood concentration

2. Urinary excretion

3. Disappearance from skin surface

4 Systemic pharmacological activity4. Systemic pharmacological activity

5. Local pharmacological activity

Patch제의 분류제의 분류

Matrix Reservoir

Drug-in-AdhesiveM lti L Drug-in-AdhesiveMulti-Layer Drug-in-Adhesive

Single-Layer

Backing Drug Membrane Adhesive Liner/SkinBacking Drug Membrane Adhesive Liner/Skin

Reservoir-Type Patchyp

• 고점도 용액의 약물저장층이 불투과성막(Backing layer)과 방출g y

조절막으로 완전히 둘러싸여 있는 구조

• 장점 : 약물의 0차 방출 양상• 장점 : 약물의 0차 방출 양상

• 대표적인 제품®Androderm® (testosterone)

Duragesic® (fentanyl)

E d ® ( di l)Estraderm® (estradiol)

Transderm-Nitro® (nitroglycerin)

Matrix-Type Patchyp

• 고분자 matrix에 약물을 분산시켜 약물저장층을 만들고 불투과

성막(Backing layer)에 부착시킨 구조로 방출조절막은 없다.

• 특징 : 약물의 흡수속도가 각질층에 의해 조절특징 약물의 흡수속 가 각질층에 의해 절

• 대표적인 제품

Habitrol® (nicotine)Habitrol (nicotine)

Nitrodisc® (nitroglycerin)

ProStep® (nicotine)

Drug in Adhesive Patch (monolithic)Drug in Adhesive Patch (monolithic)

• 약물을 피부와 접촉하는 점착제 내에 직접 분산 또는 용해시켜

불투과성막(Backing layer)에 부착시킨 구조

• 장점 : 제조 용이 피부 적응성 우수장점 : 제조 용이, 피부 적응성 우수

• 대표적인 제품

Climara® (estradiol)Climara® (estradiol)

Minitran™ (nitroglycerin)

Nicotrol® (nicotine)

NitroDur® (nitroglycerin)

Testoderm® (testosterone)

Drug in Adhesive Patch (multilaminate)

• Drug in adhesive layer가 여러층으로 되어 불투과성막(Backing g y g

layer)에 부착되어 있는 구조

• 장점 : 약물의 농도 구배에 따른 방출률 조절• 장점 : 약물의 농도 구배에 따른 방출률 조절

• 대표적인 제품

C TTS® ( l idi )Catapres-TTS® (clonidine)

Deponit® (nitroglycerin)

Nicoderm® (nicotine)( )

Transderm Scop® (scopolamine)

Patch제의 구성 요소제의 구성

1 지지체(Backing Film)1. 지지체(Backing Film)2. 조절막(Rate controlling membrane)

3. 점착제(Pressure sensitive adhesive)

4. 박리지(Release liner)

Patch제의 adhesive performance 평가p

1. Adhesion (peel test)

– Adhesive와 피부면 간의 결합력 측정 (피부면에서 때어낼 때 드는 힘)

– 적절한 시간 동안 압력을 가한 후, 떼어낼 때 소요되는 힘을 측정함

시험 각에 따라서 180° 내지 90° peel test로 구분 됨– 시험 각에 따라서 180° 내지 90° peel test로 구분 됨

2. Tack (loop tack test)

– Adhesive와 피부면 간의 초기 점착력 측정 (피부면에 부착되려는 힘)Adhesive와 피부면 간의 초기 점착력 측정 (피부면에 부착되려는 힘)

– 외부 압력 없이 adhesive의 순간적인 접촉 후 떼어낼 때, 소요되는

힘을 측정함

– 종종, "quick stick" 또는 "thumb appeal" 로 불리움

3. Shear (static shear test)

Adh i 의 내부 응집력 측정 (피부면 부착을 유지하려는 힘)– Adhesive의 내부 응집력 측정 (피부면 부착을 유지하려는 힘)

– Adhesive와 피부면 간의 결합력 측정이 아님

Adhesion (180° or 90° PEEL test)Adhesion (180 or 90 PEEL test)

Tester : Adhesion/Release Tester AR-1000

Tack (loop TACK test)Tack (loop TACK test)

Tester : Loop Tack Tester LT-100

Shear (static SHEAR test)Shear (static SHEAR test)

Tester : 8 BANK OVEN SHEAR HT-8

경피흡수제제의 기술 개발동향경피흡수제제의 기술 개발동향

- Iontophoresis

Iontophoresis 장치

p

E-Trans® (Alza)

경피흡수제제의 기술 개발동향경피흡수제제의 기술 개발동향

- Iontophoresisp

경피흡수제제의 기술 개발동향

- Sonophoresis

경피흡수제제의 기술 개발동향

초음파 적용 후 구멍이 생긴 피부 모습 Sonophoresis 장치

경피흡수제제의 기술 개발동향

- Electroporation

경피흡수제제의 기술 개발동향

Electroporation의 기본 원리 : brick wall model

Electroporation 장치

경피흡수제제의 기술 개발동향

- 초고속약물미립자 송달시스템

경피흡수제제의 기술 개발동향

초 속약물미립자 송달시 템

PowderJect ™

Intraject ™

경피흡수제제의 기술 개발동향

- Microneedle/Microprojection

경피흡수제제의 기술 개발동향

/ p j

Macroflux® (Alza)( )

외용제외용제

School of PharmacySungkyunkwan University

겔제(대한약전 9개정)

1) 겔제는 액체를 침투시킨 분자량이 큰 유기분자로 이루어진 외용의

반고형 제제이다.

2) 이 제제는 주성분을 액체에 용해 또는 현탁시킨 다음, 분자량이 큰) 이 제제는 주성분을 액체에 용해 는 현탁시킨 다음, 분자량이 큰

유기분자를 넣어 잘 혼합하고 겔화제를 넣어 반 고형으로 만든다.

이 제제는 필요에 따라 보존제 및 안정제를 넣을 수 있다이 제제는 필요에 따라 보존제 및 안정제를 넣을 수 있다.

3) 이 제제는 필요에 따라 쓸 때 잘 흔들어 섞는다.

4) 기밀용기에 보존한다.

겔제

• Single-phase system– 유기 거대분자가 분산매에 균질하게 분산되어 경계가 모호함

– 합성고분자, 천연고무 등

– 투명성, 수세 용이가 우수하여 화장품 분야에도 많이 이용투명성, 수세 용이가 우수하여 화장품 분야에 많이 이용

• Two-phase systemp y– 분산상인 미세입자들이 network을 형성하여 gel mass를 구성함

– 등온가역적인 sol-gel transition을 나타내므로 진탕하여 균질하게 한 후 적용함

로션제 (대한약전 9개정)

1) 로션제는 보통 의약품을 수성의 액 중에 용해 , 유화 또는 미세균등

하게 분산시켜 균질하게 만들어 피부에 적용하는 액상의 외용제이

다.

2) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 의약품과 용제, 유화제, 현탁화제 등

을 수성의 액 중에 넣어 전질을 고르게 만든다 이 제제에는 필요에을 수성의 액 중에 넣어 전질을 고르게 만든다. 이 제제에는 필요에

따라 방향제, 보존제 등을 넣을 수 있다. 변질하기 쉬운 것은 쓸 때

만든다만든다.

3) 이 제제는 보존 중에 성분이 분리되는 경우 그 본질이 변화하지 않

을 때에는 쓸 때 고르게 섞어 쓴다.

4) 기밀용기에 보존한다.

리니멘트제 (대한약전 9개정)

1) 리니멘트제는 보통 피부에 문질러 발라 쓰는 액상 또는 이상(泥狀)의

외용제이다.

2) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 보통 의약품을 물, 에탄올, 지방유, ) 이 제제는 따 규정이 없는 한 통 의약품을 물, 에탄올, 지방유,

글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 또는 다른 적절한 첨가제 또는 이

들의 혼합물에 넣어 전체를 균질하게 만든다들의 혼합물에 넣어 전체를 균질하게 만든다.

이 제제에는 필요에 따라 방향제, 보존제 등을 넣을 수 있다.

3) 이 제제는 보존 중에 성분이 분리되는 경우 그 본질이 변화하지 않

을 때에는 쓸 때 섞어 균질하게 한다.

4) 기밀용기에 보존한다.

에어로솔제 (대한약전 9개정)

1) 에어로솔제는 의약품의 용액이나 현탁액 등을 같은 용기 또는 다른

용기에 충전한 액화기체나 압축기체의 압력을 이용하여 분출시켜

쓰도록 만든 제제이다. 이 제제는 외용도포,공간분무,흡입, 내복 등의

목적으로 쓰이며 분출형태에는 이들 목적에 따라 무상 (霧狀), 분말

상, 포말상 (泡沫狀), 페이스트상 등이 있다.상, 말상 (泡沫狀), 페이 상 등이 있다

2) 이 제제에는 필요에 따라 교미제,방향제,보존제,안정제, 완충제, 용해

보조제 유화제 현탁화제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣을 수 있다보조제, 유화제, 현탁화제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣을 수 있다.

3) 밀봉용기에 보존한다.

연고제 (대한약전 9개정)

1) 연고제(軟膏劑)는 보통 적당한 조도의 전질이 고르며 반고형상으로 만든 피

부에 바르는 외용제이다.

2) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 지방, 지방유, 라놀린,바셀린,파라핀,납, 수지,

플라스틱, 글리콜류, 고급알코올, 글리세린, 물, 유화제, 현탁화제 또는 다른

적절한 첨가제를 원료 또는 기제로 하거나 적절한 방법으로 유화한 기제에

주성분을 넣어 전체가 균질하게 될 때까지 섞어 연합한다. 변질하기 쉬운

것은 쓸 때 만든다.

이 제제에는 필요에 따라 보존제 등을 넣을 수 있다.

3) 이 제제는 주약의 함량이 일정한 한 기제의 조성비를 변경하여 물리적 성상

을 적절하게 조절할 수 있다.

4) 이 제제는 패유성의 냄새가 없다.

5) 기밀용기에 보존한다.

좌제 (대한약전 9개정)

1) 좌제(坐劑)는 보통 의약품을 기제에 고르게 섞어 일정한 형상으로 성형하여 항문 또는

질에 적용하는 고형의 외용제이다. 이 제제는 체온에 의하여 녹거나 연화하거나 분비

액에 천천히 녹는다.

2) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 유지성기제 수용성기제 또는 다른 적절한 물질을 기2) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 유지성기제, 수용성기제 또는 다른 적절한 물질을 기

제로 하고 주성분을 그대로 또는 필요에 따라 유화제, 현탁화제 등을 넣어 섞어 균질

하게 하고 이들을 성형, 봉입 또는 적절한 코팅제로 코팅하여 적절한 형상으로 만든하게 하 이 적 제 하여 적

다. 이 제제에는 필요에 따라 보존제 등을 넣을 수 있다.

3) 이 제제는 주성분의 함량이 일정한 한 기제의 조성비를 변경하여 물리적 성상을 적절

하게 조절할 수 있다.

4) 보통 항문좌제는 원추형 또는 방추형이며 질좌제는 구형 또는 난형이다.

5) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 붕해시험법 또는 용출시험법에 적합하다.

6) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 제제균일성시험법에 적합하다.

7) 밀폐용기 또는 기밀용기에 보존한다.

첩부제 (대한약전 9개정)

1) 첩부제(貼付劑)는 보통 포(布)또는 플라스틱제 필름 등에 주성분과 기제 또

는 첨가제로 된 혼합물을 전연 (展延) 또는 봉입 (封入)한 다음 피부표면의

환부에 또는 피부를 통하여 국소환부에 주성분이 도달할 수 있도록 점착시

켜 쓰는 국소에 작용하는 외용제이다.

2) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 보통 수용성 또는 비수용성의 천연 및 합성

고분자화합물 또는 이들의 혼합물을 기제로 하여 필요에 따라 이에 의약품

을 기제와 섞어 균질하게 한 다음 전연 또는 봉입하여 성형한다. 이 제제 중

보통 따로 규정이 없는 한 지방, 지방유, 지방산염, 납, 수지, 플라스틱, 정제

라놀린, 고무 등 및 이들의 혼합물을 원료로 하거나 이들을 기제로 하여 의

약품을 게 섞어 상온에서 통 형 하여 적절한 형태 만든 것은약품을 고르게 섞어 상온에서 보통 고형으로 하여 적절한 형태로 만든 것은

경고제라고 할 수 있다.

3) 밀폐용기 또는 기밀용기에 보존한다.

카타플라스마제 (대한약전 9개정)

1) 카타플라스마제는 보통 의약품과 물을 함유하는 혼합물을 이상(泥狀)

으로 만들거나 포상(布上)에 전연성형하여 국소의 습포(濕布)에 쓰는

외용제이다

2) 이 제제는 따로 규정이 없는 한 보통 의약품을 글리세린, 물 또는 다른

액상의 물질과 섞고 전체를 균질을 고르게하거나 수용성고분자 흡수액상의 물질과 섞고 전체를 균질을 고르게하거나 수용성고분자,흡수

성고분자,물 등을 섞어 이기고 의약품을 넣어 전질을 고르게 만든다.

이 제제에는 필요에 따라 방향제 보존제 등을 넣을 수 있다이 제제에는 필요에 따라 방향제, 보존제 등을 넣을 수 있다.

3) 이 제제에서 이상으로 만든 것은 보존 중에 성분이 분리되는 경우가

있어도 그 본질이 변화하지 않을 때에는 고르게 섞어 쓴다.

4) 기밀용기에 보존한다.

크림제 (대한약전 9개정)

1) 크림제는 피부에 쉽게 바를 수 있는 유중수형 또는 수중

유형의 반고형 유제인 외용제이다.

2) 이 제제는 유제 또는 연고제의 제법에 따라 만든다.

3) 기밀용기에 보존한다.3) 기밀용기에 보존한다.

페이스트제 (대한약전 9개정)

1) 페이스트제는 보통 의약품의 분말을 비교적 다량 함유하게 만든 연

고제와 같은 외용제이다.

2) 이 제제는 보통 지방, 지방유, 바셀린, 파라핀, 납, 글리세린, 물 또는) 이 제제는 통 지방, 지방유, 바셀린, 파라핀, 납, 글리세린, 물 는

이들의 혼합물을 기제로 하여 이것에 의약품의 가루를 고르게 섞어

만든다만든다.

3) 이 제제는 패유성의 냄새가 없다.

4) 이 제제는 저장 중 응고되거나 성분이 분리되는 경우 그 본질이 변

화하지 않을 때에는 고르게 섞어 쓴다.

5) 밀폐용기에 보존한다.

Topical dosage form for dermatological application (USP)( )

A topical dosage form forA topical dosage form for dermatological application

Is it either a liquid(as supplied

Aerosol,Powder

No(as supplied and use) or a semisolid ?

Powder,patch., etc.

Is itIs it

(1) Cl d

SolutionYes

(1)

(1)

Is it (1) a liquid

or (2) a semisolid ?

(1) Clear and homogeneous (2) a solid dispersed in a liquid or (3)

an emulsion?

Suspension(1) (2)

(3)Lotion

(2)

(3)

Topical dosage form for dermatological application (USP)(USP)

(2)

Does it contain > 50% water and

Does it contain a large proportion Paste

YesNo50% water and

volatiles?

g p p(20~50%) of

dispersed solids?

Paste

Is it (1) A solution of Does it contain

Yes No

A solution of colloidal

dispersion stiffened with a gelling agent, or (2) an emulsion?

Does it contain (1) > 50% of

hydrocarbons, waxes or PEG as

the vehicle and (2) < 20% water and

l til ?

Ointment

(1)Yes to

both

volatiles?

Gel(2) No to either

Cream

or both

Ointment (연고제)Ointment (연고제)

연고제가 갖추어야 할 조건연고제가 갖추어야 할 조건

1. 유지성 기제

장점 : 피부연화작용

occlusiveness(밀봉성, 피복성)가 우수( 봉성 피복성)가 우수

단점 : 약물 침투에 한계

수세 곤란

종류 : 단미 연고, 백색 연고

바세린 – 황색 바세린, 백색 바세린

유동 파라핀(liquid paraffin, 점도↓), 파라핀(paraffin, 점도↑)

식물유, 경화유

wax – 백납, 경납

정제 라놀린, Lanolin – 피내성까지 이용

연고기제의 종류 (1)연고기제의 종류 ( )

1. 유지성 기제

장점 : 피부연화작용

occlusiveness(밀봉성, 피복성)가 우수( 봉성 피복성)가 우수

단점 : 약물 침투에 한계

수세 곤란

종류 : 단미 연고, 백색 연고

바세린 – 황색 바세린, 백색 바세린

유동 파라핀(liquid paraffin, 점도↓), 파라핀(paraffin, 점도↑)

식물유, 경화유

wax – 백납, 경납

정제 라놀린, Lanolin – 피내성까지 이용

연고기제의 종류 (2)연고기제의 종류 ( )

2. 수용성 기제

장점 : 물에 가용성, 흡습성이 높음(분비물 바로 흡수)

단점 : 밀봉성 및 약물 방출 능력이 약함

(기제와 약물과의 친화력이 크면 약물 방출이 잘 안됨)(기제와 약물과의 친화력이 크면 약물 방출이 잘 안됨)

종류 : PEG 연고

3. 유제성 기제 (연고외용제)

장점 : 사용감 우수 (o/w경우)

단점 약물의 안정성이 나쁠 수 있음단점 : 약물의 안정성이 나쁠 수 있음

종류 : o/w형 – 친수연고, vanishing cream

w/o형 흡수연고 cold creamw/o형 – 흡수연고, cold cream

4. 현탁성 기제

장점 : 수세 용이

종류 : 벤토나이트 연고 (물에 벤토나이트를 swelling하여 점도를 높인것)

연고기제의 종류 (3)

- 백색바셀린(KP), White Petrolatum(USP)

연고기제의 종류 ( )

석유로부터 얻은 탄화수소류의 혼합물을 탈색하여 정제한 것

정제라놀린(KP) Anhydrous Lanolin(USP)- 정제라놀린(KP), Anhydrous Lanolin(USP)

양의 털에서 얻은 지방같은 물질을 정제한 것

- 가수라놀린(KP), Lanolin(USP)

“정제라놀린”에 물을 넣은 것으로 “정제라놀린” 70-75% 함유

- 단미연고(KP)

밀납 330g식물유 qs식물유 qs전체량 1000ml

연고기제의 종류 (4)연고기제의 종류 ( )

- 백색연고(KP), White Ointment(USP)

White Wax 50g

Sorbitan Sesquioleate 20g

Whit P t l tWhite Petrolatum qs

To make 1000g

- 흡수연고, Absorptive Ointment (KP)

White Petrolatum 400g

Cetyl Alcohol 100g

White Wax 50g

Sorbitan Sesquioleate 50gSorbitan Sesquioleate 50g

Lauromacrogol 5g

Parabens 2gg

Water qs

To make 1000g

연고기제의 종류 (5)연고기제의 종류 ( )

- 친수바셀린(KP), Hydrophilic Petrolatum(USP)

Cholesterol 30g

Stearyl Alcohol 30g

White Wax 80gWhite Wax 80g

White Petrolatum 860g

To make 1000g

- 친수연고(KP), Hydrophilic Ointment(USP)

White Petrolatum 250gWhite Petrolatum 250g

Stearyl Alcohol 200g

Propylene Glycol 120g

Polyoxyl 60 Hydrogenated Castor Oil 40g

Glyceryl monostearate 10g

Parabens 2gParabens 2g

Water qs

To make 1000g

연고기제의 종류 (6)연고기제의 종류 ( )

- Cold Cream

Cetyl Ester Wax 25g

White Wax 120g

Mi l Oil 560Mineral Oil 560g

Sodium Borate 5g

Water 190gg

- 폴리에칠렌글리콜연고(KP), PEG Ointment(USP)

PEG 4000 500g

PEG 400 500g

USP NF 2008 분류USP NF 2008 분류

- Hydrocarbon base OilHydrocarbon base

- Absorption base 유지성 기제

Oil

밀봉성 증가

치료효과

anhydrous

w/o type

- Water-removable base (o/w)유제성 기제

- Water-soluble base Water수세용이

외관 좋음

수용성 기제

외관 좋음

연고제 기제 선택시 고려사항

1 원하는 작용 외의 피부자극 및 생리작용

연고제 기제 선택시 고려사항

1. 원하는 작용 외의 피부자극 및 생리작용

2. 기제에 첨가될 약물의 특성

3. 생체 이용률과 안정성

4. 제품의 필요한 유효기간

5 불순물 및 이물의 혼입이 없어야 함5. 불순물 및 이물의 혼입이 없어야 함

연고제 제조법

1. 용융법

연고제 제조법

: 원료를 모두 용융시켜 전체를 균질화한 다음 교반하면서 냉각시킴(75℃ 정도가 적당)

2. 분산법: 유화법 (emulsion 제조와 동일) - 유제성 기제

현탁화 (Homomixer ultrasonic homogenizer clloid mill etc )현탁화 (Homomixer, ultrasonic homogenizer, clloid mill, etc.)

3. 연합법: three roller mill

＊소량조제 : 연고판에 연고 주걱으로 밀어서 만듬

연고제 제제설계시 고려사항

1. 반고형 제제 특성 (Rheological properties)

제 제제설계시 려사항

1. 반고형 제제 특성 (Rheological properties)

2. 약효 (Therapeutic effect – systemic or local)

피 안전성 확3. 피부 안전성 확보

Draize test

HET-CAM test

4. 도포성성

5. 사용성

가 성 (피부 퍼짐성) 점성 (피부 잔류성) 수세 용이가소성 (피부 퍼짐성), 점성 (피부 잔류성), 수세 용이

6. 제제 균일성

피부 및 점막 안전성시험피부 및 점막 안전성시험

Draize test : evaluation of irritaiona e test : e a uat o o ta o

Draize test is an animal test devised in 1944 by FDA

Test subject is commonly an albino rabbit.

Apply 0.5ml of test substance to an animal’s eye

Observing the result up to 14 days

Redness, swelling, ulceration, haemorrhaging, cloudness, blindness in the eyes.Redness, swelling, ulceration, haemorrhaging, cloudness, blindness in the eyes.

HET-CAM testHET CAM test

Incubation sawing egg shell remove egg shell

Moist 0.9% NaCl apply test substance observation

HET-CAM testHET CAM test

좌제좌제

School of PharmacySungkyunkwan University

직장 점막의 성질직장 점막의 성질

1. 주로 수동확산수송(passive diffusion)으로 흡수하며 촉진수송, 능동p

수송 등의 특수수송은 결장, 직장에서는 나타나지 않음

2 직장 상부는 간문맥계를 통하나 직장 하부는 직접 대정맥으로 들어감2. 직장 상부는 간문맥계를 통하나 직장 하부는 직접 대정맥으로 들어감

3. 위 또는 소장 대비 분비액의 양은 매우 적음

4. 위 또는 소장 대비 장내 내용물의 이동 속도가 느림

5. 직장 점막은 흡수촉진제의 영향이 강함

6. 직장 자극시 배변에 의해 흡수요건 달라짐

전신용 좌제의 적용전신용 좌제의 적용

1 위장관 장애 내지 경구 복용을 거부하는 환자1. 위장관 장애 내지 경구 복용을 거부하는 환자

2. 맛, 냄새 등이 나쁜 의약품의 투여

3. 직장 흡수는 간 초회 통과 효과가 없으므로 경구투여 대비 생체이

용률 향상 가능성 있음

좌제기제의 조건

1 낮은 국소 자극성

좌제기제의 건

1. 낮은 국소 자극성

2. 물리 화학적 안정성 및 약물과의 무반응성

3. 실온에서 반고형 상태 유지해야 함

4. 체온 또는 체액에 의해 연화, 용융, 분산, 액화되어야 함

좌제기제의 종류

1. 유지성 기제 : 체온에 의해 연화, 용융, 액화

좌제기제의 종류

– 카카오지

• 융점은 31~35℃이며 20℃ 이하에서는 경화됨

• 가온하면 즉시 용융되어 저점도 용액이 되어 성형이 용이함

• 4종류 결정형 (polymorphism) : α (23 ℃), β (안정형, mp=34.5℃), β´ (28 ℃), γ (18.9 ℃)

• 대량생산의 경우 부적절함

• 포수클로랄, 정유(멘톨, 치몰) 배합 시 융점 저하 → 경화제 가함

• 질산은 초산성 스코폴리아엑스 배합 시 융점 상승• 질산은, 초산성 스코폴리아엑스 배합 시 융점 상승

– 경화유

• 포화지방산 (C10~C18)의 mono- di- triglyceride로 구성포화지방산 (C10 C18)의 mono , di , triglyceride로 구성

• 가열에 대한 저항성이 크고 mold에 대한 낮은 부착성으로 인하여 대량생산이 용이함

좌제기제의 종류

2. 수용성 기제 : 체온에 의해 연화, 용융, 액화

좌제기제의 종류

– PEG 기제

• 유지성 기제 대비 융점이 높음 (45~55℃)

• 수용성이므로 체액에 용해가 용이함

– 글리세린-젤라틴 기제

• 글리세린, 젤라틴, 물의 혼합물

– 글리세린비누 기제

• 글리세린과 스테아린나트륨으로 구성되어, 직장점막을 자극하여 배변 유도함

3. 유제성 기제

– 유화 카카오지

좌제 제조법

1. 수공법

좌제 제 법

– Small scale 제조에 용이함

– 분말 의약품과 카카오지를 연화한 다음, 전연판에서 균등한 원주상으로 성형

2. 냉압법(압착법)

– 유지성 기제와 분말 의약품을 잘 연화한 다음, 압착식 좌제기에 충전한 후 약 10℃유지성 기제와 분말 의약품을 잘 연화한 다음, 압착식 좌제기에 충전한 후 약 10℃

로 냉각 후 압출

3. 융용법3. 융용법

– 젤라틴 또는 PEG를 함유하는 수용성 기제를 이용하여 제조