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EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA Maurizio KOCH Azienda Ospedaliera San Filippo Neri U.O.C. Gastroenterologia ed Epatologia Maurizio KOCH Azienda Ospedaliera San Filippo Neri U.O.C. Gastroenterologia ed Epatologia

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EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA

EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA

Maurizio KOCH

Azienda Ospedaliera San Filippo NeriU.O.C. Gastroenterologia ed Epatologia

Maurizio KOCH

Azienda Ospedaliera San Filippo NeriU.O.C. Gastroenterologia ed Epatologia

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Hepatitis B VirusHepatitis B Virus

•Hepadnavirus

•100 volte più infettivo di HIV

•Si trova nel sangue e nei fluidi corporei

•Sopravvive più di 7 giorni nel sangue essiccato

•Hepadnavirus

•100 volte più infettivo di HIV

•Si trova nel sangue e nei fluidi corporei

•Sopravvive più di 7 giorni nel sangue essiccato

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Host DNA

Different virus replication strategies

different treatment goalsHost cell

Nucleus

HBV HIV HCV

cccDNAProviral DNA

Viral RNA

TREATMENTTREATMENT TREATMENTLong-term reduction of viral replication to lowest possible level1

Lifelong suppression of viral replication2,3

Definitive viral clearance1

SVR possible for HCV1

1. Pawlotsky JM. J Hepatol 2006;44:S10-S13; 2. Siliciano JD, Siliciano RF. J Antimicrob Chemother 2004;54:6-9;

3. Lucas GM. J Antimicrob Chemother 2005;55:413-416cccDNA = covalently closed circular DNA

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L’impatto della epatite B nel mondo è altoL’impatto della epatite B nel mondo è alto

Infetti presente/passato

Infezioni croniche

Morte

Causa di morte per malattia

Lavanchy D, J viral Hepatol 2004Conjeevaram HS, J Hepatol 2003

~ 2 miliardi

350-400 milioni

0.5-1.2 milioni/anno

10° causa nel mondo

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Prevalenza HBsAg

≥ 8% = alta 2% - 7% = intermedia<2% = bassa

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2 miliardi di HBV infetti 25 – 40% (75-160 M)/diedi cirrosi o HCC

WHO Fact SheetsConjeevaram HS, J hepatol 2003Lee WM N Engl J Med 1997Lok AS N Engl J Med 2002

6 miliardiPopolazione mondiale

350 - 400 milioni di Epatiti croniche HBV

IMPATTO GLOBALE DELL’EPATITE BIMPATTO GLOBALE DELL’EPATITE B

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AA

F

A

E

D

DC

B

C

GG

HBV HBV genotypesgenotypes

H

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Le dimensioni del Problema in ItaliaLe Le dimensionidimensioni del del ProblemaProblema in Italiain Italia

•Ogni giorno in Italia muoiono 57 persone per epatocarcinoma o cirrosi

–14 sono HBsAg+

•600.000 -1.000.000 di portatori cronici di HBV (HBsAg+)

•1034 nuove infezioni all’anno notificate e ~ 10.000 stimate (il numero effettivo di nuove infezioni per anno è 5-10 volte il numero di casi denunciati)

•250.000 portatori tra cittadini immigrati

••OgniOgni giornogiorno in Italia in Italia muoionomuoiono 57 57 personepersone per per epatocarcinomaepatocarcinoma o o cirrosicirrosi

––14 14 sonosono HBsAgHBsAg++

••600.000 600.000 --1.000.000 1.000.000 didi portatoriportatori cronicicronici didi HBV HBV ((HBsAgHBsAg+)+)

••1034 1034 nuovenuove infezioniinfezioni allall’’annoanno notificatenotificate e e ~~ 10.000 10.000 stimatestimate ((ilil numeronumero effettivoeffettivo didi nuovenuove infezioniinfezioni per per annoanno èè 55--10 10 voltevolte ilil numeronumero didi casicasi denunciatidenunciati))

••250.000 250.000 portatoriportatori tratra cittadinicittadini immigratiimmigratiWHO: Department of Communicable Diseases Surveillance and response 2002; AISF: AISF: documentodocumento conclusivoconclusivo commissionecommissione sullsull’’ epidemiologiaepidemiologia delledelle malattiemalattie epaticheepatiche

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Il paziente con epatite cronica Il paziente con epatite cronica HBeAg HBeAg +: +: il ruolo della risposta immunitariail ruolo della risposta immunitaria

23456789

1

10

100

0

100

200

300

400

HB

V-D

NA

( log

10 g

en.E

q./m

l )

IgM

anti-

HB

c( P

EI

Uni

ts )

ALT

( U

/ L

)

HBeAg Anti- HBe

ImmuneImmune--tolerance tolerance ImmuneImmune--activation activation ImmuneImmune--controlcontrol

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Association of Liver Disease with Virological/Biochemical

Parameters

Hu KQ, et al. 43rd EASL; Milan, Italy; April 23-27, 2008. Abstract 653.

p-value is based on a Fisher’s exact test

Normal Elevated Normal Elevated

Per

cent

of P

atie

nts

with

Act

ive

Live

r Dis

ease

p < 0.001

0102030405060708090

100

ALT (IU/L) AST (IU/L) HBV DNA(log10 copies/mL)

13.3%

35.5%

9.5%

57.9%

13.6 %

40.9%p = 0.088

p = 0.073

< 6.5 >6.5

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EpatiteEpatitecronicacronica

CirrosiCirrosiEpatocarcinomaEpatocarcinoma

MorteMorte

EpatiteEpatiteacutaacuta

Primary HBV Primary HBV InfectionInfection

STORIA NATURALESTORIA NATURALE

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STORIA NATURALESTORIA NATURALE

EpatiteEpatitecronicacronica

CirrosiCirrosi

EpatocarcinomaEpatocarcinoma

MorteMorte

EpatiteEpatiteacutaacuta

Primary HBV Primary HBV InfectionInfection

Subclinica

Epatiteacuta

EpatiteFulminante

0.1-0.5%

70-90%

10-30%

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EpatiteEpatitecronicacronica

CirrosiCirrosiEpatocarcinomaEpatocarcinoma

MorteMorte

EpatiteEpatiteacutaacuta

Primary HBV Primary HBV InfectionInfection

STORIA NATURALESTORIA NATURALE

0.2% adulti immunocompetenti

95% neonati da madri HBsAg+/HBeAg+

23 – 28% bambini 1 – 5 anni

3% giovani 18 – 24 anni

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STORIA NATURALESTORIA NATURALE

Epatite cronicalieve → moderata → grave

Epatite cronicalieve → moderata → grave

guarigioneguarigionecirrosicirrosi

morte / trapiantomorte / trapianto

scompensoscompenso EpatocarcinomaEpatocarcinoma

Portatoreinattivo

Portatoreinattivo

10 - 20 %10 - 20 % ~ 1 % x anno~ 1 % x anno

4-6 % per anno4-6 % per anno

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Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia 2001

Prevalenza dei diversi fattori eziologici Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con in 9997 soggetti con epatopatiaepatopatia, Italia 2001 , Italia 2001

HBsAg anche con altri fattori=13,4%HCV anche con altri fattori=69,9%Alcol anche con altri fattori=23,0%

Sagnelli et al. J. Med. Virol. 2005

HBsAg+HBsAg+ 10%10%

HCV+HCV+56,3%56,3%

AltroAltro12,7%12,7%

AlcolAlcol9,4%9,4%

Alcol+HCVAlcol+HCV11,6%11,6%

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Anni

Dati ISTAT

05

1015202530354045

69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 9920

0020

01

Cirrosi

Tasso di mortalità (decessi per 100.000 abitanti) per Cirrosi ed HCC in Italia 1969-2001

TassoTasso didi mortalitmortalitàà ((decessidecessi per 100.000 per 100.000 abitantiabitanti) per ) per CirrosiCirrosi ed HCC in Italia 1969ed HCC in Italia 1969--20012001

HCC

Mor

tix

100.

000

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Perchè vaccinare?Perchè vaccinare?

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02468

101214

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

Vacc

inaz

ione

Ant

i-HB

V

Incidenza di epatite B in Italia.SEIEVA 1985-2003

Incidenza di epatite B in Italia.Incidenza di epatite B in Italia.SEIEVA 1985SEIEVA 1985--20032003

Stroffoni Hepatol 2000

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Incidenza (per 100000) età specificadi epatite B in Italia. SEIEVA 1985-2003

Incidenza (per 100000) etIncidenza (per 100000) etàà specificaspecificadi epatite B in Italia. di epatite B in Italia. SEIEVA 1985SEIEVA 1985--20032003

Vacc

inaz

ione

Ant

i-HB

V

Stroffoni Hepatol 2000

05

1015202530354045

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

0-14

15-24

> 24

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Perchèsottoporre a screening?Perchèsottoporre a screening?

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Screening per epatite B: motivazioni

Screening per Screening per epatiteepatite B: B: motivazioni motivazioni

• precoce identificazione e cura dei soggettti infetti(Valla et al 2003)

• Prevenzione della diffusione ad altri soggetti (Valla et al. 2003)

• Terapie antivirali efficaci sono in grado di rallentarela progressione della malattia nei soggetti con epatite cronica B e ritardare l’insorgenza dellacirrosi (Liaw et al 2004)

• Per i pazienti con cirrosi in fase terminale l’unicapossibile terapia è il trapianto di fegato

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Dove dovrebbe essere disponibile lo screenig per epatite B

Dove Dove dovrebbedovrebbe essereessere disponibiledisponibile lo lo screenigscreenig per per epatiteepatite BB

• Carceri• Strutture sanitarie ed in

particolare:– Centri per malattie

sessualmentetrasmissibili

– Centri per il trattamentodella dipendenza dasostanze d’abuso

– Centri trasfusionali– Centri per la terapia

dell’HIV

• Centri per immigrati• Agenzie internazionali

per l’adozione

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Perchè trattare?Perchè trattare?

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Survival in compensated cirrhosis BSurvival in compensated cirrhosis B

80 %84 %86 %

3 (1-7)4 (2-17)6 (1-16)

414648

7677161

AsiaEuropeEurope

Liaw 1989De Jong 1992Fattovich 2002

5-yearsurvival

Follow-upyrs (range)

Medianage (yrs)

Pts(n)

AreaReference

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

20

40

60

80

100%

HCC

survival

decompensation

86

68

16

30

918

Incidence100 person/yrs=3.5

Fattovich, Am J Gastroenterol 2002; 97: 2886-95

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0 2 4 6 8 10 12

HBV DNA level log cp/mL

His

tolo

gyA

ctiv

ityIn

dex

2

4

6

8

10

12

From: Mommeja-Marin H, Hepatology. 2003.

Relazione tra livelli di HBV DNA e indice di attività istologica.

Una review di 26 studi prospettici

Relazione tra livelli di HBV DNA e indice di attività istologica.

Una review di 26 studi prospettici

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Iloeje, Gastroenterology 2006

Relazione tra livelli di HBV DNA e sviluppo di cirrosi

Relazione tra livelli di HBV DNA e sviluppo di cirrosi

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Clinical benefits of HBeAg and HBsAgclearanceClinical benefits of HBeAg and HBsAgclearance

HBsAg clearanceHBsAg clearance

Disease remissionHBsAg seroconversion

Prevention of HCC Increased survival

Disease remissionHBsAg seroconversion

Prevention of HCC Increased survival

Hoofnagle Ann Intern Med 1981; Fattovich Hepatology 1986;Di Bisceglie Gastroenterology 1987;Niederau NEJM 1996; Chu Gastroenterology 2002; van Zonneveld Hepatology 2004

HBeAg clearance HBeAg clearance

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Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998

HBsAg clearance improves survival rates

HBsAg clearance improves survival rates

Probability of survival in patients with and without HBsAg clearance

0 2 4 6 8 10 12 14Years

No HBsAgclearance

20

40

60

80

100

Surv

ival

(%)

With HBsAgclearance

P<0.001

Retrospective study of 309 patients over mean follow-up of 5.7 years

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0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Patients at risk

P<0.001

Treatment failure (71 pts)

Sustained response (30 pts)Pa

tient

sal

ive

and

com

plic

atio

ns-fr

ee(%

)

Months

30 30 30 30 30 28 1019 18 1371 68 64 59 45 36 528 21 15 4

3

Cumulative probability of complications-free survival in 101 HBeAg negative patients treated with IFN for 2 years

Cumulative probability of complications-free survival in 101 HBeAg negative patients treated with IFN for 2 years

Lampertico, Hepatol 2003

HCC: 7% vs 7%, NSDecompensation: 0% vs 27%, p<0.001

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1

3

5

7

9

11

Patie

nts

with

HB

sAg

clea

ranc

e (%

)

3%

6%

8%

HBsAg clearance continues to increase after therapy in HBeAg-negative patients treated with

PEG-IFN

HBsAg clearance continues to increase after therapy in HBeAg-negative patients treated with

PEG-IFN11%

1 2 3 4Years after EOT

Marcellin et al. EASL 2008

n=230

Page 32: EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA€¦ · EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA Maurizio KOCH Azienda Ospedaliera San Filippo Neri U.O.C. Gastroenterologia

1992 2008 and beyond…

interferon-alfa

adefovir telbivudinelamivudine

““The New EraThe New Era””ORAL Therapy

1998 2002

Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008

2005

entecavir

pegylatedIFN-α

Tenofovir*

Combination Rx

2006

*FDA-approved for HIV and in review by FDA for HBV indication** in phase III trial

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Lamivudine in compensated cirrhosisTime to diagnosis of HCC

Lamivudine in compensated cirrhosisTime to diagnosis of HCC

Placebo (n=215) Lamivudine (n=436)

Percentage with diagnosis

Time to diagnosis (months)

Lamivudine

Placebo

P=0.047

Excluding 5 cases in yr1: HR=0.47; P=0.052

Liaw et al, NEJM 2004

Page 34: EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA€¦ · EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA EPATITE B, UNA EPIDEMIA SCONOCIUTA Maurizio KOCH Azienda Ospedaliera San Filippo Neri U.O.C. Gastroenterologia

Resistance Rates in Naïve PatientsResistance Rates in Naïve PatientsGenotypic resistance to ADV4

HBeAgHBeAg((--) patients) patients

0 311 18

29

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5Year of treatment

Cum

ulat

ive

of

resi

stan

ce (%

)

Colonno RJ, Hepatology. 2006; Zefix® (lamivudine) (August 2006) . Chang TT. J Gastroenterol Hepatol 2004; Hepsera® (August 2006) Standrigg DN, J Hepatol. 2006; Lai CL, Hepatology. 2006

Genotypic resistance to LVD2,3

100

Year of treatment0

20

40

60

80

1 2 3 4 5

Prev

alen

ce o

f re

sist

ance

(%)

242422404033

575733 676722

ND

HBeAgHBeAg(+) and ((+) and (--) patients) patients

Genotypic resistance to ETV1

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4Year of treatment

Prev

alen

ce o

f res

ista

nce

(%)

<1% <1% 1%

5

ND1%

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Monotherapy exerts pressure on replicating virus

Hypothetical representation based on information from Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007;132:1767-1777; Hinrichsen H, et al. Gastroenterology 2004;127:1347-1355

Selection of resistant variants

Wild-type STAT-C-resistant variant

Treatment end

Vira

l loa

d

Time

Treatment start

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Potent viral load suppression with entecavir even from high

baseline levels

HBV DNA reductions by baseline DNA level2Nucleoside naïve, HBeAg(+) and (-) patients

³³ 1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

1010 44

1010 1010

Med

ian

HB

V D

NA

(Cop

ies/

mL)

Med

ian

HB

V D

NA

(Cop

ies/

mL)

1010 33

1010 22

2424 3636 4848 727200

n=13

n=27

n=82

n=97

n=144

n=151

n=40

n=87³³ 1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

101010 44

1010 1010

Med

ian

HB

V D

NA

(Cop

ies/

mL)

Med

ian

HB

V D

NA

(Cop

ies/

mL)

1010 33

1010 22

< 300 copies/mL

Treatment Week

2424 3636 4848 727200

n=13

n=27

n=82

n=97

n=144

n=151

n=40

n=87

1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200

• Average intracellular entecavir tri-phosphate drug concentrations are approximately 50 times greater than the IC50 of wild-type HBV1

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Per

cent

age

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Weeks on Study0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

250TDF N= 250250 239239239 240240240 226226226125ADV N= 125125 121121121 117117117 111111111

Patients with HBV DNA <400 c/mL

Randomized Double Blind Open Label TDF

98%98%

P=0.983

Observed DataMarcellin P, et al. 43rd EASL; Milan, Italy; April 23-27, 2008. Abstract 57.

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1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588; 2. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 4. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807;

5. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020;6. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46 (S1):290-291A;

7. Globe study: data on file.

Data not from head-to-head studies. Design, inclusion and evaluation criteria may differ.HBV DNA thresholds: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)

−3.9 log −5 log−4.4 log −5.2 log

ADV2 LAM1 ETV3 LdT1

7.77.46.9

7.6

7

5

6

4

3

2

1

10

8

9

HBV DNA mean reduction at 1 yearHBeAg-negative patients

20

40

60

80

100

PC

R n

egat

ive

(%)

LAM1ADV4 ETV5 LdT1 TDF6

51%

71%

90% 88%93%

HBV DNA PCR negativity at 1 yearHBeAg-negative patients

HB

V D

NA

leve

l (lo

g c

op

ies/

mL

)

LdT7

95%

Efficacy Varies among Nucleos(t)ide Analogs

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0123456789

Months

HB

V-D

NA

(log

cp/

ml)

ALT 206 60 25 40 426 182 40 41IgM anti-HBc 1.75 0.85 0.05 0.10 1.30 - 0.05 0.04

LLQ

LAM 100 mg/day

May 2003 – May 2005

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

ADV 10 mg/day

LLQ

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O.DONNELL

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E.A.R.L.Y. Study: Mean HBV DNA Change

Mea

n ch

ange

in H

BV D

NA

by P

CR

(lo

g 10

copi

es/m

L)

Weeks

*Primary efficacy end point: p<0.0001

– 4.42*

– 6.23*

– 5.08

– 7.28

– 5.96

– 7.82

0

2

4

6

8

10

12

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Log10 300 copies/mL

Dosing through Week 48 Extended dosing phase

Leung N, et al. 43rd EASL; Milan, Italy; April 23-27, 2008. Abstract 998.

ETV (n=33) ADV (n=32)

Other Results at Week 96:Normal ALT: 97% vs. 85%HBe Seroconversion: 24% vs. 25%Discontinuation due to AE: 0% vs. 3%

Mean Change in HBV DNA

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Hui et al. Hepatology 2007

0 20 40 60 80 100 120

Time (months)

Cu

mu

lati

ve p

rob

abili

ty o

f re

gre

ssio

n o

f fi

bro

sis

(%)

P<0.00005

Patients with sustained disease remission

Patients without sustained disease remission

Spontaneous HBeAg seroconversion: reduces fibrosis progression

Spontaneous HBeAg seroconversion: reduces fibrosis progression

100

80

60

40

20

0

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Hsu et al. Hepatology 2002

Disease progression

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Years after HBeAg seroconversion

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

of

cirr

ho

sis

(%)

HBeAg reversion

HBeAg-negative hepatitis

Sustained remission

Spontaneous HBeAg seroconversion: reduces incidence of cirrhosis

Spontaneous HBeAg seroconversion: reduces incidence of cirrhosis

100

80

60

40

20

0

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Korevaar et al. AASLD 2007

HBsAg persistence (n=42)HBsAg clearance (n=20)

Fibrosis

%

PP<0.01<0.01

Histological outcomeHistological outcome

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Improvement Stability Deterioration

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Relazione tra decremento di HBV DNA terapiaindotto e miglioramento dell’istologia epaticaRelazione tra decremento di HBV DNA terapiaindotto e miglioramento dell’istologia epatica

Literature analysis of 26 prospective clinical studiesPredominantly Caucasian patient population

-2

1 2 3 54

4

3

2

1

0

-1 Median log10 HBV DNA level decrease from baselineMed

ian

hist

olog

icac

tivity

inde

xim

prov

emen

ts fr

om b

asel

ine

p<3x10-6r=0.96

Mommeja-Marin H, Hepatol 2003

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Hepatitis B and risk of HCCHepatitis B and risk of HCC

Yang NEJM 2002

12

10

8

6

4

2

0

Perc

ent c

umul

ativ

e in

cide

nce

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Time (years)

HBsAg+, HBeAg+

HBsAg+, HBeAg–

HBsAg–, HBeAg–

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Cumulative Hazards of Progression from Asymptomatic CHB to Chronic HepatitisCumulative Hazards of Progression from Asymptomatic CHB to Chronic Hepatitis

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 130.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Year of follow-up

Cum

ulat

ive

Haz

ard

of C

hron

ic H

epat

itis

Chen JD, et al. 43rd EASL; Milan, Italy; April 23-27, 2008. Abstract 644.

HBeAg(+) HBV DNA ≥104

HBeAg(-) HBV DNA ≥104

HBeAg(-) HBVDNA <104

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00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Year of follow-up

Cum

ulat

ive

Haz

ard

of L

iver

Dis

ease

HBeAg(+) HBV DNA ≥104

HBeAg(-) HBV DNA ≥104

HBeAg(-) HBV DNA <104

Cumulative Hazards of Progression from Chronic Hepatitis to Cirrhosis

Cumulative Hazards of Progression from Chronic Hepatitis to Cirrhosis

Chen JD, et al. 43rd EASL; Milan, Italy; April 23-27, 2008. Abstract 644.

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Il trattamento dell’epatite cronica BStresa 2007

Il trattamento dell’epatite cronica BStresa 2007

Lieve Moderata Grave Cirrosi Cirrosi scompensataLieve Moderata Grave Cirrosi Cirrosi scompensata

Interferone Peghilato (6-12 mesi)Interferone Peghilato (6-12 mesi)

Ishak: S2 S4 S6Ishak: S2 S4 S6

NUC (per 5 anni o 6 mesi success. perdita HBs)NUC (per 5 anni o 6 mesi success. perdita HBs)

HBeAg pos HBV DNA > 20.000IU/mL > 200 IU/mLHBeAb pos HBV DNA > 2.000IU/mL > 200 IU/mLHBeAg pos HBV DNA > 20.000IU/mL > 200 IU/mLHBeAb pos HBV DNA > 2.000IU/mL > 200 IU/mL

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Treatment of chronic hepatitis BSummary

Treatment of chronic hepatitis BSummary

PegInterferon Lamivudine Adefovir Entecavir

Response in Yr 1HBe Ag+(seroconversion) 27% 16%-21% 12% 21%**HBe Ag+ (HBV DNA neg 1) 25% 40%-44% 40%* 67%**HBe Ag- (HBV DNA neg1) 63% 60%-70% 51% 90%***

Duration of treatmentHBe Ag+ 1 yr >1 yr >1 yr > 1yrHBe Ag- 1 yr >>1 yr2 >>1 yr2 >>1 yr2

Durability of response 3

HBe Ag+ 4 NA 50%-80% 91% 69%HBe Ag- 5 ~20% <10% ~5% NA

1 PCR assays * Ann Intern Med 2002 indefinite therapy ** NEJM 20063 24 weeks post-treatment *** NEJM 20064 HBe Ag seroconversion5 undetectable HBV DNA

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Treatment of chronic hepatitis BSummary 2-5 yr

Treatment of chronic hepatitis BSummary 2-5 yr

PegInterferon Lamivudine Adefovir Entecavir

Response in Yr 2HBe Ag+(seroconversion) 12-14%* 11%***HBe Ag+ (HBV DNA neg1) 81%***HBe Ag- (HBV DNA neg1) 34%° 71%**

Response in Yr 5HBe Ag+(seroconversion) 50%§

HBe Ag+ (HBV DNA neg1)HBe Ag- (HBV DNA neg1) 67% §§

1 PCR assays ° Hepatol 2005* NEJM 2003** NEJM 2005*** NEJM 2006§ Gastroenterol 2003§§ Hepatol 2005

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Decline of HBV cccDNA DuringLdT and LAM Therapy

• 38 patients on LdT and 32 patients on LAM

• Intrahepatic HBV DNA and cccDNA were measured by a previously validated real-time PCR assay

• Greater reduction of HBV DNA with LdT; no differences in CCC or intrahepatic DNA between groups

Wong DKH, et al. 43rd EASL; Milan, Italy; April 23-27, 2008. Abstract 1002.

*

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0HBV DNA

ChangeIntrahepatic HBV DNA

ccc DNA

LdTLAM

Log 1

0c/

mL