EpidémiologieEpidémiologie

2

Epidémie VIH dans le monde

40 millions de VIH

dont 19.2 millions de femmes

5 millions de nouveaux cas d’infection en 2006

dont 2 millions de femmes

3.1 millions de décés en 2006

dont 1.2 millions de femmes

Incidence de l’infection à VIH en France, 2003-2008

Nombres et taux d’incidence en 2008

Groupes de transmission

Nombre de nouvelles infections

Taux d’incidence/100 000 années-personne

Hétérosexuels

• Femmes françaises 810 4

• Hommes français 1 140 6

• Femmes étrangères 940 54

• Hommes étrangers 660 35

UDIV 70 91

Homosexuels masculins

3 320 1 006

Total 6 940 17

6

Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB

• Conclusion : première mesure de l’incidence en France à partir du test d’infection récente

• Les homosexuels ont les taux d’incidence les plus hauts et stables

Evolution de l’incidence

Cas

10 000

8 000

6 000

4 000

20 000

0

20032004

20052006

20072008

Cas4 000

3 000

2 000

1 000

02003

20042005

20062007

2008

Homosexuels masculins

Hétérosexuels françaisHétérosexuels étrangers

UDIV

Le Vu S, CROI 2010, Abs. 36LB

Total Par groupes

7

Controverses 2010 – TAP – Contre !!

Dépister plus précocément ? Quid en 2009 ?

Enquête PREVAGAY, n= 917Enquête PREVAGAY, n= 917

REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01

6

MODULE 2.1MODULE 2.1

Kirk O. Dan Med Bull 2004;51:63–81

ADE=AIDS defining event

The EuroSIDA study (1994–2001) revealed that HIV outcomes substantially improved after the introduction of HAART in 1996

Changes in mortality, incidence of new AIDS-defining events and use of HAART

Figure to be redrawnon confirmation of inclusion

REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01

7

MODULE 2.1MODULE 2.1

Antiretroviral drug approvals: 1987–2008NRTI, Nucleoside reverse transcriptase inhibitor

NNRTI, Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor

PI, protease inhibitor

Intergrase inhibitor

CCR5 antagonist / Entry inhibitor

87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 080

5

10

15

20

25

30

AZTddl

ddCd4T

3TCSaquinavir

RitonavirIndinavirNevirapine

NelfinavirDelavirdine

EfavirenzAbacavir

Amprenavir

Lopinavir/r

Tenofovir

EnfuvirtideAtazanavirEmtricitabineFosamprenavir

Tipranavir

Etravirine

Years

U.S Food and Drug Administration (FDA), Antiretroviral drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm. Last accessed on September 22, 2009

MaravirocRaltegravir

Darunavir

REASONS TO CHANGE THERAPYMODULE 01

8

MODULE 2.1MODULE 2.1

Improvement in virological response to HAART: 1996-2001

Treatment naïve patients 1996 1997−1998 1999−2000 2000−2001

HIV-1 RNA <400 copies/mL by 6 months

58.6% 56.8% 74.7% 74.3%

HIV-1 RNA <400 copies/mL by 12 months

72.4% 67.8% 83.3% 78.1%

Moore R. J AIDS 2004; 39:195–198

Prise en charge des patients coinfectés par le VIH et le VHC

Dr Stéphanie Dominguez

Hôpital Henri MondorUniversité Paris XII

HENRI MONDOR

Asia26%Europe

33-34 %Spain50%

United States30%

France28 %

En 2001

Afrique 4 % ?

Sud : 623 = 44,9 %

Nord : 346 = 24,5 %

Centre : 280 = 22,9 %

Est : 412 = 47,7 %

Rockstroh J et al., EACS 2003; F12/4

VHC par régionVHC par région

Parmi les VIH+ Prevalence du VHC : 33,9 % et de l’AgHBs : 7 %

Mortalité des patients VIH en France (GERMIVIC )

0

5

10

15

20

Per

cen

tag

e

1995(n=17,487)

1997(n=26,497)

2001(n=25,178)

2003(n=20,940)

Overall mortality AIDS-assoc. Mortality Liver disease assoc. mortality

Rosenthal et al. AASLD 2004; Abstract 572.

Causes of Liver Disease in HIV Infection

ContageHépatite

aiguëHépatite

chronique CirrhoseCirrhose

compliquée

transplantation

Guérison spontanée

F0F1 F2 F3F4

Décès lié à la cirrhose

Recidive post TH

+ ++

+

CancerCHC

Délai médian = 38 ansDélai médian =7 à 15 ans

Co-infection VIH-VHC : Histoire naturelle

+

Progression de la fibrose hépatique chez 177 co-infectés VIH-VHC ayant une fibrose minime lors de la première PBH

Conclusions : • 22 % des patients qui avaient une fibrose minime ≤ F1 présentent une évolution

de leur fibrose de plus de 2 points• Les recommandations chez des patients co-infectés VIH-VHC devraient

suggérer une surveillance rapprochée de leur histologie hépatique

Stade de fibrose à la PBH numéro 2 parmi les patients qui n’avaient pas ou peu

de fibrose (F0 or 1) à la PBH numéro 1

Changement de stade de fibrose entre la PBH numéro 1 et 2

0%

20%

40%

60%

0 1 2 3 or 4 5 or 6

Stade de Fibrose PBH numéro 2

0%

20%

40%

60%

-1 Pas de chgt

1 2 3 ou +

Changement de stade de fibrose

AASLD 2006, M. Sulkowski et al., Abstract 164

Problèmes spécifiquesliés à la co-infection

• Progression plus rapide de la fibrose

• Impact sur la survie

• Problème du choix et de la surveillance des antirétroviraux

• Problème de la motivation à débuter les traitements anti-VHC

En pratique: Nécessité d’évaluation régulière de la fibrose chez le co-infecté

• Nouvelles méthodes non agressives très performantes

• Evaluation annuelle de la fibrose dans cohorte Hepamondo en hôpital de jour 14ème

• Le recours à la biopsie reste parfois nécessaire mais très rare

http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm

Marqueurs sériques de fibroseJulie Bottero, Karine Lacombe, Jérôme Guéchot, Lawrence Serfaty,

Patrick Miailhes6, Philippe Bonnard, Dominique Wendum, Jean-Michel Molina,Caroline Lascoux-Combe, Pierre-Marie Girard

Journal of Hepatology 50 (2009) 1074–1083

Cohorte française de patients VIH/VHB (7 centres) N = 308 patients PBH + marqueurs indirects de fibrose : 108 pts

Algorithme d’utilisation des marqueurs non invasifs et invasifs de la fibrose hépatique chez les patients co-infectés

Kelleher T et coll. J Hepatol 2006 ;44 :S126-S131

Patient VIH-VHC Candidat au traitement

Fibroscan Biomarkers : FT, APRI, FS, SHASTA

PBH

NégatifF0/F1

Traitement

Evaluation non invasive isolé ou en combinaison

Discordant

Positif F2

Suivi

NégatifF0/F1

Traitement

Positif F2

Suivi

Traitement du VHC

Traitement du VHC en pratique•PEG-IFN 2a (180 g/sem) or PEG-IFN 2b (1.5 g/kg/sem)

+ Ribavirine 1000 mg-1200mg selon poids <75 kg> quel que soit

le génotype

•A partir d’un stade de fibrose> F2

•Pendant 48 à 72 semaines selon réponse à 4 et 12 semaines

Traitement antirétroviraux à ne pas associer

Pas de DIDANOSINE

Pas de ZIDOVUDINE

Pas de STAVUDINE

ABACAVIR déconseillé

Inhibiteur de protéase : Oui

Clumeck et al, J Hepatology 42 (2005) 615-624

IFNMonotherapyPilot Studies a

Tre

ate

d P

ati

en

ts (

%)

IFNMonotherapyPilot Studies b

IFN + RBVPilot Studies

+RCT c

Pilot Studies: Comparative vs HIV-RCTMore Than 50 HIV+

a Boyer N et al. J Infect Dis. 1992;165:723-6. Marriott E et al. J Med Virol. 1993;40:107-11. Soriano V et al. J Infect. 1997;35:225-30. Mauss S et al. Hepatogastroenterology. 1995;42:528-34. Soriano V et al. Clin Infect Dis. 1996;23:585-91. Soriano V et al. AIDS. 1997;11:400-1. Mauss S et al.

Hepatogastro enterology. 1995;42:528-34. Ramon 1998. Cargnel A et al. Hepatology. 1999;30:584-5. Causse X et al. J Hepatol. 2000;32:1003-10. b. Prestileo T et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;16:373-8. Hayashi K et al. Haemophilia. 2000;6:677-81. Bruno R et al. J Acquir Immune Defic Syndr.

2000;25:372-3. Di Martino V et al. Gastroenterology. 2002;123:1812-22. c. Landau A et al. AIDS. 2000;14:839-44. Nasti 2000. Sauleda S et al. Hepatology. 2001;34:1035-40. Rockstroh 2001. Perez Olmeda M et al. AIDS. 2002;16:493-5. Puoti M et al. J Hepatol. 2004;41:312-8. Sulkowski MS et al. J

Acquir Immune Defic Syndr. 2004;35:464-72. Brau et al. Hepatology. 2004;39:989-98. d. Chung Rt et al. N Engl J Med. 2004;351:451-9. Carrat F et al. JAMA. 2004;292:2839-48. e. Perez-Olmeda M et al. AIDS. 2003;17:1023-8. Ballesteros AL et al. AIDS. 2004;18:59-66. Moreno L et al. AIDS. 2004;18:67-73.

f. Torriani FJ et al. N Engl J Med. 2004;351:438-50. g. Laguno M et al. AIDS. 2004;18:F27-36. h. Nunez M et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 (in press) [Epub ahead of print]. I Crespo Journal of viral hepatitis 2006.

PEG-IFN+ RBV

Independent Multicenter

RCT d

PEG-IFN+ RBV

Pilot Studies e

PEG-IFN+ RBV

Registrative Multicenter

RCT f

PEG-IFN+ RBV

Single Center RCT g

Evolution de la RVS chez patients coinfectés

PEG-IFN + RBVIndependentMulticenter

Duration FindingRCT h

PEG-IFN+ RBV

Single Center RCT i

Efficacité du traitement anti VHC

ACTG5071 APRICOT RIBAVIC Laguno

No. with Peg+RBV 66 289 194 52Type of pegIFN 2a 2a 2b 2bIDUs - 62% 80% 75%Cirrhotics 11% 15% 39%(F3-F4) 19%Genotypes 1-4 77% 67% 61% 63%

Normal ALT levels 34% 0 16% 0Mean/median CD4 count 495 520±271 525 570On HAART 85% 84% 82% 94%Tx discontinuation 12% 25% 17% 17%due to AE Tx DC any reason - 31% 39% 23%EOT (ITT) 41% 49% 35% 52%SVR (ITT) 27% 40% 27% 44%

82

94

71

99

0

20

40

60

80

100

W4 W12

VPP VPN

Carrat et al. JAMA 2004Payan et al. Gut 2007

Ribavic HC-02Ribavic HC-02PegIFN 2b + RibavirinePegIFN 2b + Ribavirine

S4 S12 S24 S48 S72

ARN-VHCneg

ARN-VHCpos

Baisse >2 log

Baisse <2 log

ARB-VHCneg

ARV-VHCpos

G2/3

G1/4

Stop

Stop

G2/3

G1/4

Traitement 24 Semaines*

Traitement 48 Semaines

Traitement 72 Semaines

*patients avec CV baseline Faible et fibrose hépatique légère

Soriano V et al. AIDS. 2007;21:1073-1089.

Durée optimale de traitement anti VHC chez des patients coinfectés VIH-VHC

Mêmes règles d’utilisation des Mêmes règles d’utilisation des cinétiques virales précoces chez cinétiques virales précoces chez

coinfectés que chez monoinfectés VHCcoinfectés que chez monoinfectés VHC

• ARN VHC – à S4: 48 semaines de traitementARN VHC – à S4: 48 semaines de traitement

• ARN VHC + à S4 mais réduction >2 log ou – à S12: ARN VHC + à S4 mais réduction >2 log ou – à S12:

72 semaines de traitement72 semaines de traitement

• ARN VHC + à S4 et à S12: arrêt du traitementARN VHC + à S4 et à S12: arrêt du traitement

Génotypes 1 et 4 Génotypes 2 et 3

35.9 %

27.3 %

21.0 %17.8 %

0

20

40

48 w. 72 w. 24 w. 48 w.Genotypes 1 & 4

(n = 237) Genotypes 2 & 3

(n = 152)

*

**

30.1 %

53.3 %

66.7 %

82.1 %

0

40

80

48 w. 72 w. 24 w. 48 w.

59/192 24/45 64/96 46/56

•p = 0.004 ** p = 0.04 versus short treatment

% SVR% SVR % rechute% rechute

%

%

Efficacité du traitement chez patients coinfectés VIH-VHC

Etude PRESCO (SVR)

Nuñez et al. 2008

37,2% 35,9% 36,3%

42,5%43,3%40,6%

13 mg/kg/j >13 mg/kg/j

Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + Rebetol 800-1400 mg/j Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + Rebetol 800-1400 mg/j Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + Ribavirine 1000-1200mg/j

RVSRVS en fonction du dosage de Ribavirine reçuen fonction du dosage de Ribavirine reçu

≤

(215/578) (191/441)(204/568) (182/448)(101/278) (322/757)

Mc Hutchison et al. N Engl J Med 2009; 361(6):580-593

Limites du traitement anti VHCLimites du traitement anti VHC

• Tolérance difficile du traitement :

fatigue

-Perte de poids

-Anémie

-Dépression

• Il existe de véritables échecs au traitement malgré

bonnes doses et bonne durée de traitement

En pratiqueEn pratique• Accompagnement du traitement en hôpital de jour 14ème

immunologie-Médecin-Infirmière-Psychiatre et psychologue-Nutritioniste-Groupe de parole -Addictologue • Discussion des dossiers une fois/mois avec équipe 14ème

virologues et hépatologue• Gestion des effets secondaires -EPO-antidépresseurs-amènagement du temps de travail

Role of AdherenceRole of Adherence

37

Alcool et VIH, Co-infectionAlcool et VIH, Co-infection

• Alcool et VIH– Prévalence élevée : 9 à 33% selon les études– Associé à

• Pratiques à risques (sexuelles, usage de drogues) (Bouhnik, Carrieri et al. 2004; Stein, Herman et al. 2005)

• Adhérence altérée (Spire, Duran et al. 2002; Berg, Demas et al. 2004; Chander, Lau et al. 2006)

• Mortalité accrue (Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al. 2007) – Notamment de cause hépatique (Di Martino, Rufat et al. 2001; Lewden, Salmon et al. 2005; Rosenthal, Pialoux et al.

2007)

• Toxicité accrue des ARV (Sulkowski 2007)• Alcool et co-infection

– Usage plus fréquent que chez les mono-infectés (Hilsabeck, 2005)– Accélération fibrose (Monto 2008)– Réduction efficacité traitement anti-VHC (Cooper 2008)

38

Contre Indication au Traitement ?Contre Indication au Traitement ?

• Conférence de consensus (Dhumeaux 2003)– Abstinence ou < 10g/j

• Consensus européen co-infection 2005– Aide pour limiter et même arrêter la consommation

• Dose tolérable ?• Accélération fibrose et augmentation activité dès 30g (20g chez

f) (Hezode 2003)• Très significatif au-delà de 50 g, notamment quand co-infection

(Benhamou 2001)• Mais

– Anand (2006) : SVR comparable chez ceux terminant le traitement– Bruggmann (2010) : SVR comparable jusqu’à 24g/j

IL-28 gene polymorphism IL-28 gene polymorphism and HCV controland HCV control

ISG

GSI

TYK2 TYK2JAK1 JAK1

IRF7 IRF3RIG1

TLR3

ARN VHC

ARNVHC

Endosome

IFN-α IFN-ß

IFN-ß

IFN-α

IFN-α

Interferon-λ

IL-10ßR IL-28αR

RéceptorIFN

Type 1

IRF9S

TA

T1

ST

AT

2

hepatocyte

genes stimulated byinterféron

antiviral activity

RéceptorIFN

Type 3

Rauch A, CROI 2010, Abs. 162

IL-28 code for interféron- Activated by HCV and stimulate stimuler genes involved in antiviral activity.

201

Facteurs prédictifs de RVS chez patients coinfectés VIH-VHC , analyse multivariée

Rallon N, CROI 2010, Abs. 165LB

Taux de RVS selon le nombre de facteurs prédictifs

Nombre de facteurs prédictifs

0 1 2 3 4 p

Population totale (n = 164) 12 % 23 % 75 % 88 % 100 % < 0,0001

Patients avec génotype 1 et 4 (n = 113) 12 % 22 % 68 % 100 % NA < 0,0001

Patients avec génotype 3 (n = 51) 50 % 84 % 82 % 100 % NA 0,372NA : non applicable

11,9

8,0

3,7

3,5

p < 0,001

p < 0,001

p = 0,002

p = 0,009

0 5 10 15 20 25 30 35 40

CV VHC < 600 000 UI/ml

VHC de génotype 3

Génotype CC rs12979860

Fibrose F0-F2

OR ajusté (IC 95 %)

Immuno-

modulateurs

Oligonucléotides

Inhibiteursde la Cyclophiline B

Antipolymérases

nucléosidiquesInterférons

Analogues

de la ribavirine Antipolymérases

non-nucléosidiques

Antiprotéases Inhibiteursglucosidase α

RNAinterference

Nouvelles drogues en développement

Vaccins

thérapeutiques

AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16

Lead-in

No Lead-in

Low dose of RBV

Control

PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/jx 4 sem.

PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/jx 4 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j durant 24 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 44 sem.

Suivi 44 sem.

Suivi 24 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem.

Suivi 44 sem.

Suivi 24 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 400-1 000 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j durant 48 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j durant 48 sem. Suivi 24 sem.

SVR 12 w

W28 W48 W72

SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients

*

Suivi 24 sem.

Virologic response 12 or 24 weeks after treatment discontinuation (ITT)

100

80

60

40

20

0Patie

nts

avec

ARN

VH

C né

gatif

(%)

38%

55% 56%66%

74%

P/R/B 28 w.(n = 107)

P/R 48 w.(n = 104)

P/R/4w → P/R/B 24 w.(n = 103)

P/R/B 48 w.(n = 103)

P/R 4 w → P/R/B 44 w.(n = 103)

AASLD 2008 – Kwo P et al., LB16www.hepatonews.com

SPRINT-1 : boceprevir in genotype 1 naive patients

Telaprevir : PROVE2• Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique chez 323 patients

européens naïfs, génotype 1, sans cirrhose

• Télaprévir (TVR) 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, RBV 1 000-1 200 mg/j

Hezode C et al. NEJM 2009

PR48(n = 82)

T12/PR24(n = 81)

T12/PR12(n = 82)

T12/P12(n = 78)

PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a + RBV

TVR + PEG-IFNα-2a

Placebo + PEG-IFNα-2a + ribavirine (RBV)

724824120

TVR + PEG-IFNα-2a + RBV

www.hepatonews.com

SVR

0

20

40

60

80

PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)

46%

%

69%60%

36%

38/82 56/81 49/82 28/78

NS*

p = 0,004* p = 0,12*

* versus PR48

% Relapse

0

10

20

30

50

PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)

22

%

14

30

48

10/45 8/57 19/63 22/46

40

Hezode C et al. NEJM 2009www.hepatonews.com

Telaprevir : PROVE2

Traitement du VIH

A) Overall-Mortality

Observation time[days]500040003000200010000

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival 1,1

0,9

0,7

0,5

0,3

P<0.0001

Patients with HAART

Patients with ART untreated Patients

6000

Patients under observation:HAART-group:93 79 33 - - - ART-group: 55 46 30 15 9 1Untreated-group: 137 94 49 37 32 27

6000500040003000200010000

1,1

0,9

0,7

0,5

,3

A) Liver-related-Mortality

P<0.018

Patients with HAART

Patients with ART untreated Patients

Kaplan Meier Analysis of Overall and Liver-related Mortality

Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

Observation time[days]

Patients under observation:HAART-group:93 79 33 - - - ART-group: 55 46 30 15 9 1Untreated-group: 137 94 49 37 32 27

1- Benhamou Y et al. Systemic Overview of HAART-associated Liver Enzyme Elevations in Patients Infected with HIV and Co-infected with HCV. CROI 2006. Abstract 88.2- adapté de Soriano V et al, Antiretroviral drugs and liver injury, AIDS, 2008; 22: 1-13

48

Élévation des enzymes hépatiques

dépendante de

la classe des ARV 1dépendante de la classe etdu type d’ARV

Incidence des anomalies sévères du bilan hépatique

(grade 3-4) : 2 à 18 %

Traitement anti VIH chez coinfectés en pratique

Nécessité d’un traitement efficace Eviter molécules toxiques pour le foie Surveillance rapprochée lors de

introduction ou modification du traitement

Bonne tolérance des antiprotéases et nouvelles molécules

Conclusion

Coinfection présente chez un tiers des patients

Gestion complexe des deux virus Un des deux virus est curable et

maladie du foie réversible Nécessité d’un suivi multidisciplinaire et

d’un accompagnement régulier

Ultime recours: La transplantation hépatique chez patients co-infectés

VIH+/VHC+

Survie des patients

Miro J, CROI 2009, Abs. 833

VIH+/VHC+ (n = 84)

00

20

40

60

80

100

1 3 5 Années

88 %

62 %49 %

VIH-/VHC+ (n = 252)

89 %78 % 77 %

p < 0,01p < 0,01NS

%

206