Epidemiološke značilnosti povzročitelja pnevmokoknih

okužb

Inštitut za varovanje zdravja RS Ljubljana, Slovenija

M Paragi, T Kastrin, V Mioč, M Čižman

Redno letno srečanje Slovenskega zdravniškega društva, Sekcija za preventivno medicino, 4.12.2010, Portorož

2

Bakterija Streptococcus pneumoniae

3

Kapsula Streptococcus pneumoniae

• Kapsularni polisaharidi jih ščitijo in hkrati spodbujajo (antigeni) nastajanje antikapsularnih protiteles, ki so tipsko specifična in so osnova za tipizacijo (Quellung reakcija)

• Imunološko ločimo več kot 40 serogroup znotraj katerih je več kot 90 serotipov (npr.serogrupa 9 ima serotipe 9A, 9L, 9N, 9V).

• Invazivne okužbe povzroča le manjše število serotipov.

4

Streptococcus pneumoniae (pnevmokok)

• po Gramu pozitivni koki v parih, so del normalne mikrobne flore nosno žrelne sluznice, pogosteje pri otrocih in tako med najpogostejšimi povzročitelji bakterijskih okužb pri njih.

• pnevmokoki povzročajo invazivna obolenja (meningitis, bakterijemija, sepsa) in številne neinvazivne okužbe (pljučnica, vnetje srednjega ušesa,vnetje obnosnih votlin in druge).

• incidenca pnevmokoknih okužb je v svetu različna, odvisna od geografskih in družbenosocialnih razmer; najvišja je pri otrocih pod dvema letoma in pri odraslih nad 65 let.

5

Sledenje invazivnih pnevmokoknih bolezni v Sloveniji

• V Sloveniji so invazivne pnevmokokne bolezni pod stalnim nadzorom v skladu z ZNB (pnevmokokne meningitise se prijavlja v roku treh do šestih ur, sepse pa v roku treh dni po postavitvi diagnoze).

• Nacionalno laboratorijsko spremljanje na IVZ: Z nacionalni projektom smo začeli 1993 leta: Epidemiologija invazivnih bolezni povzročenih s Haemophilus

influenzae, Neisseria meningitidis in Streptococcus pneumoniae pri otrocih v Sloveniji, ki smo ga leta 1996 razširili tudi na odrasle.

6

CILJI

• Sledenje epidemiologije invazivnih bolezni povzročenih s Streptococcus pneumoniae za določitev optimalne strategije cepljenja.

• Zbiranje podatkov o antibiotični rezistenci, kar omogoča zmerno in preudarno porabo antibiotikov.

• Raziskovanje genetskih osnov antibiotične rezistence in širjenja večkratno odpornih klonov.

7

SPREMLJANJE OBVLADOVANJEIPB

SPECIFIČNO:

-Cepljenje

Slovenija (rizične skupine): - otroci mlajši od 5 let (PCV), - odrasli (23-valentno polisaharidno).

8

Konjugirana cepiva (polisaharid + proteinski nosilec) Imunost proti polisaharidom je posredovana le

preko B limfocitov; z vezavo teh polisaharidov (kapsularnih) na proteinski nosilec pa so dosegli stimulacijo T celičnega imunskega odziva (imunski spomin); 7,10,13 valentno konjugirano cepivo.

Polisaharidno cepivo (23 polisaharidnih antigenov - serotipov; 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F ).

9

Primerjava starega polisaharidnega in novih konjugiranih cepiv

POLISAHARIDNO KONJUGIRANO

• slabo imunogeno pri otrocih pod dvema letoma, ne aktivira T celičnega odziva (imunost je posredovana le preko B-limfocitov)

• kratkotrajen imunski odgovor• ne vpliva na nosilstvo• pokriva 23 serotipov

• imunogeno že pri otrocih pod dvema letoma (z vezavo polisaharida na protein dosežemo aktivacijo T celičnega odziva, vzbudi imunski spomin)

• dolgotrajen imunski odgovor• zmanjšuje nosilstvo• pokriva 7, 10 ali 13

serotipov, ki so glavni povzročitelji invazivnih obolenj

10

Synflorix

Konjugirana pnevmokokna cepiva, ki so trenutno na

razpolago

7 valentno

10 valentno

13 valentno

11

Vloga cepljenja pri obvladovanju IPB

• Zniževanje incidence hudih invazivnih obolenj.• Zmanjševanje števila nevroloških posledic.• Zniževanje incidence AOM.• Vpliv na znižanje pojavljanja odpornih izolatov. • Zniževanje števila nosilcev in s tem omejevanje širjenja

pnevmokokov.

12

IZBIRA CEPIVA – KAJ MORAMO VEDETI PRED TEM

• Poznavanje incidence IPB, kliničnih podatkov o zbolelih (nevrološke posledice, smrtnost, čas hospitalizacije,…)

• Poznavanje starostnih skupin, ki so najbolj ogrožene.• Poznavanje serotipov, ki krožijo.• Poznavanje antibiotične občutljivosti krožečih sevov.• Sledenje in prisotnost mnogotero odpornih klonov.• Poznavanje serotipov pri nosilcih (otroci).

13

IZBIRA CEPIVA – KAJ MORAMO VEDETI PO TEM

Spremljati porast v kolonizaciji pri nosilcih oz. porast incidence IPB zaradi:

- nadomestnih serotipov (“serotype replacement, capsular switch” – genetsko ozko sorodni, vendar drug serotip)

- nadomestnih sevov (“strain replacement”)

14

Možen porast odpornih ne-PCV tipov po uvedbi cepljenja:

• Selektivni pritisk zaradi antibiotikov ostaja visok.• Gre za izolate odporne proti makrolidom in nizko

odporne proti penicilinu.• Serotipi so odvisni od lokalne epidemiologije.• So pogosti izolati med nosilci in izolati

“sluzničnih” okužb.• Razširjajo se navadno kloni, ki so že prisotni na

določenem področju (lokalno).

15

                                                                                                                

http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/pcv.html

Vključitev PCV (pnevmokoknih konjugiranih cepiv ) v nacionalne programe v Evropi

* Samo za rizične skupine

16

Pred objavo ECDC priročnik: Childhood pneumococcal vaccination

• Poleti 2009 je bila na ECDC ustanovljena delovna skupina 12 ekspertov s področja pediatrije, javnega zdravja, cepiv, mikrobiologije in zdravstvene ekonomije, ki je pripravila (zadnja faza) dokument, ki naj bi bil podpora posameznim državam članicam pri sprejemanju odločitev glede vpeljave cepljenja v nacionalne programe, saj je opaziti precejšnje razlike pri uvedbi in organizaciji cepljenja pri posameznih državah.

• Po podatkih EUVAC.net naj bi imelo Januarja 2009 24/32 držav to je 75% PCV vključena v njihove otroške cepilne programe z različnimi shemami tako glede doz in starostnih skupin.

• V državah, ki so uvedle cepljenje se je incidenca IPB pri otrocih pod dvema letoma znižala za približno 45%, npr. Norveška iz 67,7/100.000 je padla incidenca na 32,6/100.000. Slovenija ima incidenco 68,13/100.000 otrok pod dvema letoma , kar je primerljivo s to državo.

• Kljub dejstvu, da se je incidenca občutno znižala v teh državah, pa ostaja smrtnost v bistvu nespremenjena.

• Razdelani bodo tudi ostali direktni in indirektni parametri na katere vpliva cepljenje.

17

Kumulativna incidenca invazivnih obolenj povzročenih z bakterijami H.influenzae, N.meningitidis in S.pneumoniae

ODRASLI

0

5

10

15

20

25

30

35

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

*20

0020

0120

0220

0320

0420

0520

0620

0720

0820

09

2010

*

Leto

Inc

ide

nc

a/1

00

.00

0 o

tro

k

S. pneumoniaeN. meningitidisH. influenzae

0

2

4

6

8

10

12

14

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

*

Leto

Inci

den

ca/1

00.0

00 o

dra

slih

S. pneumoniae

N. meningitidis

H. influenzae

OTROCI

18

Incidenca IPB glede na starostne skupine(2004-2010*)

0

10

20

30

40

50

60

70

Po

vp

reč

na

in

cid

en

ca

/ 1

00

.00

0 p

reb

iva

lce

v

0-1 2-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-44 45-64 >65

Starostne skupine

19

Primerjava najpogostejših serotipov invazivnih pnevmokoknih izolatov pri otrocih in odraslih

v letih 2004 do 2010* v Sloveniji

0

50

100

150

200

250

14 1 6B 18C 23 F 4 9V 7F 19F 19A 6A 22F 3

Serotip

Št.

izol

atov Otroci

Odrasli

20

Invazivne pnevmokokne bolezni povzročene s serotipom 19A (“nadomestni serotip”) po letih v Sloveniji

SLOVENIJA• 2007 -5/190………..2,6%• 2008 -3/208………..1,4%• 2009 -19/253………7,5%• 2010*-15/211……...7,1%

21

Deleži odpornosti pri invazivnih izolatih pnevmokokov po letih v Sloveniji

(2004-2008)

•PEN – penicilin, CTX – cefotaksim, ERY – eritromicin, TET – tetraciklin, TMP/SMX – trimetoprim s sulfametoksazolom, CHL – kloramfenikol, I – vmesno odporni, R – odporni, mening – meningitisni kriterij, nonmening – nemeningitisni kriterij.

Antibiotik Leto

Delež I+R (%)

Število PEN CTX (nonmening)

CTX (mening)

ERY TET TMP/SXT CHL

2004 171 27,5 5,3 11,7 11,7 7,0 27,0 0

2005 211 12,8 2,8 6,2 12,3 6,2 12,3 1,3

2006 155 20,6 3,9 5,8 13,5 7,7 18,8 0

2007 189 18,0 1,0 4,8 16,9 9,5 20,1 2,1

2008 193 18,7 2,1 8,3 17,6 7,8 18,1 1,6

2009 253 13,8 0,4 5,1 17,8 8,3 20,2 1,2

2010* 209 17,2 0 4,8 18,2 12,4 21,5 1,9

22

Odpornost proti penicilinu in makrolidom 10 najbolj pogostih invazivnih pnevmokoknih serotipov izoliranih v Sloveniji

v letih 2004 – 2008

PEN

ERI

0

20

40

60

80

100

120

140

160

3 14 1 4 9V 23F 7F 19F 6B 22F

Serotip

Št.

izo

lato

v PEN S

PEN I

PEN R

0

20

40

60

80

100

120

140

160

3 14 1 4 9V 23F 7F 19F 6B 22F

Serotip

Št.

izol

atov ERY S

ERY I

ERY R

23

Makrolidna rezistenca invazivnih pnevmokokov po letih v Sloveniji (1998 – 2010*)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010*

Leto

De

lež

I+R otroci

odrasli

skupaj

24

Trend najbolj pogostih, proti makrolidom rezistentnih, invazivnih serotipov S. pneumoniae v Sloveniji od leta 2000 do 2008

0

5

10

15

20

25

14 9V 6A 6B 19A 19F 23F

Serotip

Št.

izo

lato

v

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

25

Odstotek ujemanja krožečih serotipov invazivnih pnevmokokov pri otrocih, po starostnih skupinah, z zaščitnimi serotipi v 7, 10 in 13 valentnem konjugiranem cepivu v Sloveniji

(2005-2010*)Odstotek ujemanja pri otrocih od 0 to 14 let:• 7 valentna … ………..67,5 %

• 10 valentna…………..81,5 %

• 13 valentna……….… 90,9%

92,0% 92,0%87,1%

76,9%75,6%

7,7%

70,5%

38,7%

76,9%

80,6%85,2%

80,1%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

0 - 1 2 - 4 5 - 9 10 - 14

Starostna skupina

% u

jem

an

ja

PCV - 7 val.

PCV - 10 val.

PCV - 13 val.

26

Lanski zaključki (2009) ?- Naši epidemiološki in laboratorijski podatki kažejo, da je

Slovenija trenutno na točki, ko se mora opredeliti glede argumentov za uvedbo vpeljave rutinskega cepljenja proti pnevmokokom.

- Spremljanje ostaja najboljše orožje v boju za znižanje odpornosti in proti razširjanju “necepilnih” odpornih klonov.

27

28

Reference 2008-2009• PARAGI, Metka, KASTRIN, Tamara, ČIŽMAN, Milan, KOLMAN, Jana, MIOČ, Verica.

Pneumococcal invasive diseases in Slovenia, 2004-2007 : 18th Europaen Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Barcelona, 19-22 April 2008. 2008. [COBISS.SI-ID 2074085]

• PARAGI, Metka, KASTRIN, Tamara, ČIŽMAN, Milan, KOLMAN, Jana, MIOČ, Verica, MÜLLER-PREMRU, Manica. Epidemiologija invazivnih pnevmokoknih in meningokoknih okužb v Sloveniji 2004-2007 = Epidemiology of invasive pneumococcal and meningococcal diseases in Slovenia during 2004-2007. V: BEOVIĆ, Bojana (ur.), STRLE, Franc (ur.), ČIŽMAN, Milan (ur.). Novosti v infektologiji. Sodobna raba antibiotikov, ki jih uporabljamo že desetletja. Okužbe s CMV. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo SZD: Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center: Katedra za infekcijske bolezni in epidemiologijo MF, 2008, str. 43-55. [COBISS.SI-ID 24270553]

• PARAGI, Metka, KASTRIN, Tamara, ČIŽMAN, Milan, KOLMAN, Jana, MIOČ, Verica. Epidemiology and antimicrobial sisceptibility of invasive pneumococcal isolates in Slovenia during 2002-2007. V: 6th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases, 8-12 June 2008, Reykjavik, Iceland. Abstracts. [S. l.: s. n., 2008], str. 209-210. [COBISS.SI-ID 2074597]

• KASTRIN, Tamara, GUBINA, Marija, PARAGI, Metka, KOLMAN, Jana, ČIŽMAN, Milan, KRAIGHER, Alenka, RIBIČ, Helena, SADOWY, Ewa, HRYNIEWICZ, Waleria. Macrolide resistance among invasive Streptococcus pneumoniae in Slovenia. J Antimicrob Chemother, 2008, vol. 62, no. 3, str. 628-629, doi: 10.1093/jac/dkn202. [COBISS.SI-ID 2131685]

• KASTRIN, Tamara, PARAGI, Metka, KOLMAN, Jana, ČIŽMAN, Milan, BEZENŠEK, Marko, ĆULAFIĆ, Mirjana, MIOČ, Verica. Macrolide resistance of invasive Streptococcus pneumoniae in Slovenia, 1998-2007. V: 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Helsinki, Finland, 16-19 May 2009. Abstracts on CD-ROM, (Clinical Microbiology and Infection, Vol. 15, suppl. 4). [S. l.]: Marathon International, cop. 2009, str. 1, graf. prikazi. [COBISS.SI-ID 2195429]

29

Fluctuations of Some Non-7-valent Pneumococal Vaccine Serotypes

Over Time

% a

mon

g in

vasiv

e isola

tes

0

2

4

6

8

10

12

14

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

3

158

7F

19A

6A

29

Fenoll A, et al. J Clin Microbiol. 2009;47:1012-1020