Epilepsias Anticomiciales

7/22/2019 Epilepsias Anticomiciales

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Rodrguez Daz Edgar Santiago

Servicio de Medicina Interna

ANTICOMICIALES


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Definicin

Convulsin (del latn convulsio) es un fenmeno paroxstico producido pordescargas anormales, excesivas e hipersincrnicas de un grupo deneuronas del sistema nervioso central (SNC).

EPILEPSIA: Enfermedad neurolgica crnica cuya sintomatologa es la

expresin de la alteracin de la actividad elctrica cerebral.Etimolgicamente: (ataque).

Foco epileptgeno: conjunto de neuronas, generalmente autolimitado,cuyas descargas incontroladas originan las crisis convulsivas.

Anticonvulsivos: frmacos que incrementan el umbral para que sedesencadenen crisis epilpticas.


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Definicin

Crisis de ausencia: crisis muy breves (de 10 a 20 segundos) durante loscuales el paciente permanece desconectado de su entorno y no reactivo.Antiguamente denominado Petit Mal.

Crisis epilpticas: respuesta del organismo a un incremento de laactividad elctrica cerebral. Existen distintos tipos segn el gruponeuronal donde se desencadenan y su extensin o generalizacin.Pueden ser: parcialesy generalizadas.

Crisis tnico-clnicas generalizadas: el paciente pierde la conciencia, cae

al suelo, su cuerpo se torna rgido (convulsin tnica), agitando susmiembros (convulsin clnica). No suele prolongarse ms de 2 minutos.Antiguamente denominado Gran Mal.


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Introduccin

Las epilepsias son una de las principales enfermedades neurolgicas crnicas.Todo mdico general debe conocer las bases fundamentales para el cuidado desus propios enfermos epilpticos.

Una crisis epilptica es el resultado de una descarga brusca, anormal por suintensidad e hipersincrona, de un agregado neuronal, pero una crisis nica nodefine a un sndrome o enfermedad epilptica.

Las crisis nicas o las que se relacionan directamente con agresiones agudas delcerebro no se incluyen en el concepto de epilepsia.


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Epidemiologia

Incidencia de 25 a 50 nuevos casos por 100.000/ao

Prevalencia pases occidentales es de 500 a 1.000 enfermos 100.000/ao.

La curva de incidencia de las epilepsias tiene dos picos, uno en la primera

dcada de la vida y otro en la sptima.

La mortalidad se debe al riesgo de sufrir estados de mal convulsivo yaccidentes o asfixia durante los ataques.

El exceso de mortalidad lo soportan poblaciones con lesiones cerebralesgraves y crisis incontroladas.


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En estudios de pacientes epilpticos hallados muertos de forma sbita se aadan

las circunstancias de ser personas de clase social baja, con lesiones orgnicascerebrales, abuso de alcohol y mal cumplimiento del tratamiento antiepilptico.

Suicidios, es ligeramente superior a la media debido a los trastornos de lapersonalidad y a las alteraciones psicticas.

Prevalencia en varones 4:1

Epidemiologia


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Clasificacin

En 1981, International League Against Epilepsy (ILAE) public una versin modificada de la Clasificacin

Internacional de las Convulsiones Epilpticas


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Epilepsia: hitos histricos siglo XX

1906(John HughlingsJackson, Russell ReynoldsySirWilliam Richard Gowes): definieron la epilepsia como unadescarga excesiva, ocasional y desordenada de tejidonervioso sobre los msculos. Reconocieron que estasdescargas podan alterar la conciencia, la sensibilidad y laconducta.

1909(Harvey Cushing): la estimulacin delgiruspost-centralen personas epilpticas puede desencadenar un aura.

1929(Hans Berger): primer registro de la actividad elctricacerebral (electroencefalograma).


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1939(Putnamy HoustonMerrit): observacin de que la fenitonaeleva el umbral convulsivo en el electrochoque. Fue el frmacoantiepilptico de eleccin durante casi medio siglo.

1941 (Jarspery Kershman): EEG para localizar alteraciones

epilpticas e identificar el lbulo temporal como origen de lasconvulsiones psicomotoras.

1947(Lennox): evidencia de la herencia de la epilepsia (estudios engemelos).


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1950(Morris): reseccin del lbulo temporal (incluyendoamgdala e hipocampo) como tratamiento quirrgico de laepilepsia psicomotora.

1971(Bhagavan et al): demostracin del efectoconvulsivo del glutamato monosdico.

1972(Yamamoto): actividad epileptiforme en

preparaciones de hipocampo de animales deexperimentacin.


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Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica

Putmann y Gibbs piensan que elgrupo feniloes fundamental para la

actividad anticonvulsiva delfenobarbital.

Con el apoyo de Parke, Davis &Company, se estudian ms de uncentenar de sustancias. Todas sondemasiado txicas para su empleo

en clnica; excepto una:FENITONA. Fenitona fue evaluada

clnicamente por Houston Merrit(1936): ms eficaz que fenobarbital( umbral convulsivo trasestimulacin elctrica en gatos),pero con mnimo efecto sedante.

Al finalizar la 2 Guerra Mundial,Parke, Davis & Companyiniciaronuna investigacin de amidasalifticas y hetrocclicaspotencialmente antiepilpticas para

competir con la troxidona(Abbott)para el Petit Mal.


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Dcada de 1930: estudio deoxazolidinas-2,4-dionascomo

posibles hipntico-sedantes. Marvin Spielman(AbbottLaboratories, Chicago, Illinois):metilacin del N lipofilia.

Troxidonase muestra analgsica.

En los estudios iniciales, troxidona se

asociaba con un antiespasmdico(amolanona) [del que se conoca elriesgo de desencadenarconvulsiones].

La administracin conjunta detroxidona y amolanona anulaba elriesgo convulsivo de la amolanona(hallazgo de 1943).

1944: primeros nios tratados controxidona (Cook County HospitalChicago) para tratamiento de crisis de

ausencia y otras formas de Petit Mal(Epilepsia parcial)


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La presencia de un fenilo enposicin 5, determina laactividad antiepilptica

mxima.El 5,5-difenil-barbitrico esmenos anticonvulsionante,pero carece de propiedadeshipnticas.

El 5,5-dibencil-barbitrico

da lugar a convulsiones.


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Pierre Eymard(Universidad de Lin, Francia): estudios sobre extractosdeAmmi visnaga(Khela, como se denomina en Egipto).

Siguiendo consejo de Hlne Meunier(Laboratoire Berthier, Grenoble),ensaya el cido valprico como disolvente para los extractos de Khellin.

Los extractos as preparados muestran actividad anticonvulsiva.

Tras diversos estudios (vg, la disolucin de derivados cumarnicos encido valproico tambin mostraban propiedades anticonvulsivas), quedaconfirmado que el cido valprico es responsable de dicha accinfarmacolgica.

cido valprico se introdujo en la praxis clnica en el ao 1967 . Si se aumenta la longitud de la cadena hidrocarbonada efecto

sedante.


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MEDICAMENTOSANTIEPILPTICOS

1 GENERACIN(ANTERIORES A 1990)

2 GENERACIN(COMERCIALIZADOSA PARTIR DE 1990)

3 GENERACIN(RECIEN

COMERCIALIZADOSO

LTIMAS ETAPASDESARROLLOPRECLNICO)

FENOBARBITALPRIMIDONAFENITOINA

ETOSUXIMIDA

CLONACEPAMCARBAMACEPIN

AVALPROATO Na+

OXICARBACEPINAGABAPENTINAPREGABALINA

LEVETIRACETAMLAMOTRIGINATIAGABINA

TOPIRAMATOVIGABATRINAZONISAMIDA

BRIVARACETAMCARISBAMATO

ESLICARBACEPIN

AESTIRIPENTOLLACOSAMIDARETIGATINARUFINAMIDA


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Medicamentos antiepilpticos 1 generacin

Antiepilptico Uso clnico Ao

Fenobarbital / Primidona(Barbitricos)

Todos, excepto crisis de ausencia 1938 /1952

Fenitona (hidantoina) Todos, excepto crisis de ausencia. 1938

Etosuximida (amida heterocclica)Crisis de ausencia; Raramente:

mioclonIas y convulsiones tnicas

1955

Clonacepam (Benzodiacepina) Todos los tipos 1979

Carbamacepina (Dibenzoacepina)Epilepsia parcial focal y generalizada

Convulsiones tnico-clnicas1965

Valproato Na+(cido aliftico) Todos los tipos 1973

Acetazolamida (sulfonamida)indicacin principal: glaucoma-

Epilepsia asociada a menstruacinEpilepsias refractarias

1988*

*: Ao de autorizacin para la indicacin citada


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Medicamentos antiepilpticos 2 generacin

Antiepilptico Uso clnico Ao

Oxicarbacepina

(oxodibenzoacepina)

Epilepsia parcial autolimitada o con generalizacin aconvulsiones tnico-clnicas generalizadas (monoterapia o

como adyuvante)

2000

Tiagabina

(piperidin-carboxlicos)Epilepsia parcial, con, o sin, generalizacin (siempre comofrmaco adyuvante).Antieplptico de 2 lnea de tratamiento

1998

Vigabatrina

(anlogo del GABA)Epilepsia refractaria a otros antiepilpticos (adyuvante).Sndrome de West(espasmos infantiles) (monoterapia)

1973

Gabapentina

(anlogo GABA) Epilepsia parcial autolimitada o generalizada 1993

Lamotrigina

(triazina diaminas)

Epilepsia parcial. Epilepsia generalizada, incluidas convulsionestnicas-clnicas. Sndrome Lennox-Gastaut. Crisis de ausenciainfantiles.

1991

Levetiracetam

(oxopirrolidinas)Epilepsia parcial, focal o generalizada. Mioclonias juveniles.Convulsiones tnico-clnicas.

2000

Pregabalina

(anlogo GABA)Adyuvante en epilepsias, focales o generalizadas 2004

Topiramato(sulfonamidaderivada de D-fructopiranosa)

Epilepsia parcial, focalizada o con generalizacin (monoterapiao como frmaco adyuvante). Sndrome Lennox-Gastaut(rgimen de monoterapia)

1995

Zonisamida

(metanosulfonamida) Adyuvante en epilepsia parcial o generalizada 2005


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ANTIEPILPTICOS

MECANISMOSACCIN

Moduladorescanales Na+

Bloqueantescanales Ca2+

Ligandos 2

Moduladoresalostricos

receptor GABAA

Inhibidores de:recaptacin GABA

transaminasa-GABA

Antagonistasreceptor NMDA

Antagonistas receptorAMPA/kainato

Potenciadoresactividad canal HCN

Ligando protena SV2AInhibidores anhidrasa

carbnica cerebral


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MODULADORESCANALES Na+

Inactivacin rpidacanales Na+

Inactivacin lentacanales Na+

Bloquea propagacin PAEstabiliza membranas

neuronales liberacin neurotransmisores

frecuencia de spike actividad foco epileptgeno

Estabiliza membranasneuronales

FENITONACARBAMACEPINA

LAMOTRIGINAOXCARBACEPINA

TOPIRAMATO

VALPROATO Na+

LACOSAMIDA


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MODULACIN LIGANDOSBLOQUEANTES CANALES Ca2+

POTENCIADORES CANAL HCN

Modulacinligandos

Bloqueantescanales Ca2+

Potenciadorescanal HCN

Ligando2

liberacin neurotransmisores despolarizacin lenta

descargas spike-wave

Anula PAdendritas

LigandoSV2A

GABAPENTINAPREGABALINA

LEVETIRACETAM

ETOSUXIMIDAVALPROATO Na+

LAMOTRIGINA

LAMOTRIGINA

Ligando 2: subunidad proteica de los canales para el Ca 2+voltaje-dependientes

Ligando SV2A: protena que forma parte de las vesculas en las terminaciones pre-sinpticas, que contienen el neurotransmisor que se libera a la sinpsis

Canales HCN(Hiperpolarization Cyclic Nucleotides): regulan la frecuencia de las

descargas neuronales


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INTERACCIONES CON NEUROTRANSMISORES

INHIBICIN METABOLISMO NEUROTANSMISORES

farmacolgicosGABAA

Inhibidoresrecaptacin

GABA

InhibidorGABA-

transaminasas

AntagonistasreceptorNMDA

Antagonistasreceptor

AMPA/Kainato

BEZODIACEPINASFENOBARBITAL

TOPIRAMATOCARBAMACEPINA

OXCARBACEPINA

TIAGABINA VIGABATRINAFELBAMATO

(retirado)

FENOBARBITALTOPIRAMATO

NMDA: acrnimo de N-Metil-D-Aspartato

AMPA: (cido 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico): receptor para el glutamato


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El bloqueo farmacolgico de los canales membranosos para el catin Na+reducen la capacidad de las neuronas para desencadenar las descargas de altafrecuencia (3Hz) que desencadenan las crisis convulsivas.

El frmaco bloquea el canal para el Na+

; pero ste permanece abierto


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Disminucin del flujo de Ca2+(canales tipo T) en las neuronas delhipotlamo. Este mecanismo regula la intensidad y frecuencia de lascorrientes que subyacen en las crisis de ausencia


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ANTIEPILPTICOS: EFECTOS ADVERSOS

Los distintos medicamentos antiepilpticos difieren en:

Espectro de actividad

Patrn de efectos adversos: Sedacin: ms comn con Barbitricos (Fenobarbital, Primidona) y

Benzodiacepinas (Clonacepam).

Ataxiay diplopa: ms comn con Fenitona y Carbamacepina

Anemia aplsica: asociada a Felbamato (motivo de su retirada del

mercado farmacutico). Clculos renales: asociada a frmacos que dan lugar a inhibicin de la

actividad enzimtica anhidrasa carbnica (Acetazolamida,

Topiramato, Zonisamida).

Disminucin de la eficacia de los anticonceptivos orales: causado porinductores de las enzimas hepticas que metabolizan los esteroides

(Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenitona, Fenobarbital, Primidona,Topiramato).

Prdida irreversible de la agudeza visual perifrica: Vigabatrina(considerado por ello como antiepilptico de ltima eleccin o parasituaciones muy seleccionadas).

ANTIEPILPTICOS


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ANTIEPILPTICOSEFECTOS ADVERSOS DE SEGUNDA GENERACIN

Incidencia de defectos congnitosen mujeres con epilepsia [6%8%] versus[2%4%] en mujeres sin epilepsia.

Los antiepilpticos clsicosson potencialmente teratgenos. La actitud con los nuevos frmacos antiepilpticos ha de ser prudente Labio leporinoy defectos cardacos congnitos: ms comunes con

barbitricos y Fenitona. Defectos del tubo neural: ms comn con Carbamacepina y Valproato (en el

caso de este ltimo frmaco, existe una relacin entre el riesgo y las CMX.).

La teratogenicidad aumentaen funcin de las asociaciones de frmacos(sobre todo si incluyen Valproato), y de las dosis de Valproato sdico.

Descripcin inicial de un sndrome fetal por hidantona (asociadoinicialmente a Fenitona) con caractersticas dismrficas craenofaciales(retraso del crecimiento, retraso mental, microcefalia e hipertelorismo). Estesndrome tambin se ha observado con barbitricos, Carbamacepina y

Valproato). Mecanismos de la teratogenicidad:

Deficiencia de folato y cido pantotnico. Alteracin del metabolismo de los retinoides. Predisposicin gentica por destoxificacin defectuosa.


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ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA(MAYO 2012)

Antiepilptico Presentaciones comercializadas

FENOBARBITAL Luminal (ampollas1ml [=200mg] / comp.15mg, 50mg y 100mg)PRIMIDONA Mysoline (comprimidos250mg)

FENOTONA Epanutin (cpsulas100mg, comprimidos100mg)

ETOSUXIMIDA Etosuximida Faes (cpsulas250mg)

CLONACEPAM Rivotril (amp1ml [=1mg] / gts10ml [2,5mg/ml] / comp0,5mg y 2mg)

CARBAMACEPINA Tegretol (comprimidos200mg y 400mg)

OXCARBACEPINA Trileptal (suspensin250ml [300mg/5ml] / comp300mg y 600mg)

TIAGABINA Gabitril (comprimidos5mg, 10mg y 15mg)

VALPROATO Na+ Depakine (vial[=400mg] / comp200 y 500mg / sol60ml (200/ml)

VIGABATRINASabrilex (sobres500mg / comprimidos500mg)

GABAPENTINA Neurontin (cpsulas300mg, 400mg, 600mg y 800mg)

LAMOTRIGINA Lamictal (comprimidos2mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg y 200mg)

LEVETIRACETAMKeppra (vial5ml [=500mg] / sol300ml [100mg/ml] / comprimidos100mg, 250mg y 500mg)

Contina .


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ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA(MAYO 2012) (continuacin)

Antiepilptico Presentaciones comercializadas

PREGABALINA Lyrica (cpsulas25mg, 75mg, 150mg y 300mg)

RUFINAMIDA

TOPIRAMATOTopamax (comprimidos bucodispersables15mg, 25mg y 50mg /comprimidos100mg y 200mg)

ZONISAMIDA Zonegran (cpsulas25mg, 50mg y 100mg)

PREGABALINA RUFINAMIDA TOPIRAMATO ZONISAMIDA

CO S O S C S


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CONVULSIONES PARCIALES

Simples

Sin prdida de conciencia

[2060]segundos

Clnica vsrea cortex activada

Complejas

conciencia

[30segundos 2minutos]

Movimentos sin objetivo

Generalizadas

Prdida de conciencia

[12]minutos

Contraccin muscular mantenida(fase tnica), seguida de perodosde contraccin-relajacin (faseclnica)

CBZ

FNTVAL

CBZ

FNB

FNT

PRIM

VAL

GAB

LAC

LAM

LEV

RUF

TIA

TOP

ZON

CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na+/ FNB: Fenobarbital /FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato /ZON:Zonisamida

CONVULSIONES GENERALIZADAS


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CONVULSIONES GENERALIZADAS

Crisis de ausencia

Fallo cognitivo, asociado confijacin de la mirada y bloqueo deactividades motoras

[


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Duracin del tratamiento antiepilptico Una vez instaurado tratamiento, se debe mantener durante, al menos, 2 aos.

Tras 2 aos sin crisis epilpticas suspensin (gradual) del tratamiento.

Considerar los factores de riesgo de recurrencia(el 80% de las recurrenciasocurren durante el primer cuatrimestre tras la interrupcin de los frmacos).

Riesgo de recurrencia

Elevado Bajo

EEG anormalLesiones estructurales conocidasAnamnesis neurolgica anormalDificultad inicial control de las crisis

EEG normalEpilepsia idiopticaInicio en la infanciaControl en rgimen de monoterapia


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CONVULSIONES FEBRILES

[2%4%]

[25%33%]

[2%3%]

1 crisis convulsiva

2 crisis convulsiva

Nios epilpticos

Anamnesis neurolgicaHistoria familiar epilpticca

Duracin crisis > 15 minutos2 crisis el mismo da

Nios con riesgo elevado: Diacepam rectal en caso de fiebre 38


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Introduccin ERF

El tratamiento convencional de la epilepsia se basaen la administracin crnica y continuada defrmacos antiepilpticos (FAE), que tienen comofinalidad el control total de las crisis epilpticas, sin

causar efectos secundarios, para alcanzar la mejorcalidad de vida. An a pesar del tratamiento msidneo con FAE, alrededor del 25% de lospacientes afectos de epilepsia continan sufriendo

crisis, y padeciendo de la denominada epilepsia dedifcil control, refractaria o resistente a FAE (ERF).


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En el caso de que un FAE no haya sido apropiado o tomado de forma adecuadao haya sido retirado por intolerancia, o bien no ha sido posible contactar al pacientepara el seguimiento, el resultado de ese FAE es indeterminado y no debe serconsiderado como ineficaz.

Paciente libre de crisis: Situacin en la que se constata ausencia total de crisis,incluyendo las auras y las crisis provocadas (inducidas por privacin de sueno, fiebre,estimulacin luminosa, etc.).

Tiempo de duracin del control de crisis para que un FAE sea considerado eficaz: Se

emplea la denominada regla del tres: para alcanzar la certeza del 95% de que haexistido un efecto positivo en el control de la crisis con un FAE, se postula que laduracin del tiempo libre de crisis ha de ser tres veces superior al mayor intervaloentre crisis en el ao previo a la instauracin del tratamiento.


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Ejemplo: Si se constatan 6 meses libre de crisis como perodo mximo de controlen el ano inmediato anterior al de instauracin del tratamiento, se requieren 18

meses sin crisis para considerar el FAE como efectivo.

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Epilepsias Anticomiciales