Epilessia

Dr. Mario Tombini

Epilessia - definizione • “Epilambanein” essere colti di

sorpresa

• Disturbo accessuale delle funzioni cerebrali, che si

manifesta con crisi ricorrenti di breve durata, sostenute dalla

scarica parossistica di una popolazione neuronale

Crisi epilettica

vs

EPILESSIA =

crisi ricorrenti

Definizioni

• Crisi epilettica: manifestazioni cliniche di un’eccessiva e/o ipersincrona, abnorme attività di una popolazione neuronale della corteccia cerebrale (Jerome Engel Jr.); l’evento ictale rappresenta uno specifico meccanismo patofisiologico ed un determinato substrato anatomico (ILAE Commission Report 2001)

• Sindrome epilettica: insieme di segni e sintomi che definiscono una condizione epilettica unica (può coinvolgere più un tipo di crisi) diverse eziologie

• Malattia epilettica (epileptic disease): una condizione patologica con un’unica ben definita eziologia che si manifesta anche con crisi epilettiche (es. L’Epilessia Mioclonica Progressiva è una sindrome, mentre la malattia di Unverricht-Lundborg è una malattia)

ILAE Commission Report 2001)

Definizioni

• Encefalopatia epilettica: una condizione in cui le anomalie epilettiche sono considerate esse stesse contribuire alla degenerazione delle funzioni cerebrale (es. ESES)

• Sindrome epilettica riflessa: una sindrome nella quale tutte le crisi sono precipitate da stimoli sensoriali (es. SLI, lettura, acqua calda); crisi riflesse possono comparire in associazione a crisi focali o generalizzate, oppure isolate crisi riflesse comparire in alcune occasioni senza necessariamente comportare la diagnosi di epilessia.

ILAE Commission Report 2001)

Definizioni

Epilessia Epilessia

Idiopatica sintomatica

no lesione si

non individuabile

Epilessia criptogenetica (probabilmente sintomatica)

Definizioni

• Nelle forme idiopatiche è l’epilessia stessa la malattia, mentre nelle forme sintomatiche l’epilessia è appunto un sintomo

• Le epilessie idiopatiche sono probabilmente su base genetica ed usualmente age-dependant

• Idiopatico non significa benigno

• Le forme sintomatiche hanno caratteristiche (età d’insorgenza, severità, terapia, prognosi) legate alla lesione sottostante

Definizioni

• In base all’origine delle crisi le epilessie si distinguono in:

Focali

Generalizzate

Epidemiologia

• 1-5 % popolazione generale ha avuto almeno 1 crisi epilettica

• 0,5 % prevalenza dell’epilessia

• 0,4-0,5 ‰ incidenza dell’epilessia

Incidenza

Epilessie sintomatiche - possibili cause -

Epilessie sintomatiche-eziologia

• Infanzia: malformazioni congenite, encefalopatia anossica perinatale, convulsioni infantili prolungate, emorragie endocraniche da prematurità, traumi da parto, infezioni meningo-encefaliche, facomatosi (sclerosi tuberosa ecc.), malattie metaboliche (aminoacidopatie, malattie da accumulo);

• Adolescenza: esiti di anossia perinatale e di convulsioni prolungate (sclerosi mesiale temporale), infezioni meningo-encefaliche, traumi cranici occasionali, malformazioni corticali;

• Giovinezza: traumi cranici, tumori cerebrali, MAV, esiti di anossia

perinatale, malformazioni corticali • Età adulta: traumi cranici, tumori cerebrali, malattie vascolari, alcolismo; • Età senile: malattie vascolari, tumori cerebrali, malattie degenerative

ecc.

Meccanismi di base dell’epilettogenesi 1

• Difetto intrinseco della membrana neuronale

• Difetto dei meccanismi inibitori

• Difetto dei meccanismi eccitatori

• Difetto dell’attività tampone della glia.

Genetica

• La probabilità di sviluppare crisi dipende dalla soglia convulsiva ed è determinata geneticamente

• Fattori genetici contribuiscono alla suscettibilità del 40% delle epilessie; soprattutto idiopatiche, ma anche sintomatiche

trasmissione probabilmente poligenica o “complessa”

Genetica

• Nella maggior parte dei casi le epilessie non sono dei disordini mendeliani (dovuti ad un singolo gene)

• Sono stati identificati circa 200 alterazioni di singoli geni con epilessia = 1% dei casi di epilessia

• Singoli “fenotipi epilettici” possono essere dovuti a mutazioni di diversi geni (ETEROGENEITA’ GENETICA) BFNC ( 20q1.3 KCNQ2; 8p2.4 KCNQ3)

• Mutazioni identiche dello stesso gene possono dare luogo a fenotipi diversi anche nella stessa famiglia (GEFS+ e SMEI)

Genetica

• Convulsioni Neonatali Familiari Benigne (20q, 8q KCNQ2,KCNQ3-canale K+)

• ADNFLE (20q13.2 CHRNA4-rec nicotinico ACh)

• Epilessia Mioclonica Progressiva (Sd. di Uverricht-Lundborg) 21q cystatin B

• GEFS+ (19q, 2q SCN1B-canale Na+ sub 1)

Classificazione delle epilessie

• In base all’origine delle crisi:

focali

generalizzate

• In base all’eziologia:

Idiopatiche

Sintomatiche

Criptogenetiche (ora definite probabilmente sintomatiche)

Crisi epilettiche (origine)

Semplici Complesse Complesse con

secondaria generalizzazione

Parziali o Focali Generalizzate

Crisi Epilettiche

Classificazione delle crisi epilettiche Commission of classification and terminology, 1981

n Crisi generalizzate

n Assenze

n Assenze tipiche

n Assenze atipiche

n Crisi miocloniche

n Crisi cloniche

n Crisi toniche

n Crisi tonico-cloniche

n Crisi atoniche

n Crisi parziali

n Crisi parziali semplici

n Con segni motori

n Con segni somatosensitivi o sensoriali

n Con segni vegetativi

n Con segni psichici

n Crisi parziali complesse

n Esordio parziale semplice seguito da alterazione

della coscienza e/o automatismi

n Con alterazione della coscienza “ab initio”

accompagnato o meno da automatismi

n Crisi parziali con secondaria generalizzazione

n Crisi parziali semplici con secondaria

generalizzazione

n Crisi parziali complesse con secondaria

generalizzazione

n Crisi parziali semplici evolventi in crisi parziali

complesse con successiva genealizazzione secondaria

Crisi parziali o focali semplici

Attività tonica e clonica focale

Vocalizzazione

Arresto del Linguaggio

Versione

Motorie

Disturbi somatosensoriali

Visivi, Uditivi, Gustativi, Olfattivi

Autonimici(aura epigastrica, pallore)

(Sudorazione, piloerezione, midriasi)

Sensitive

Disturbi cognitivi ed affettivi

Illusioni ed allucinazioni mnesiche

(deja vu, Jamais vu)

allucinazioni uditive, visive, temporali

Psichiche

SEMPLICI

Origine delle crisi

Crisi Motorie > Lobi frontali

Crisi somatosensoriali: Gustative Insula, Opercolo del L. Parietale

Olfattive: Orbito-Frontali e Temporo mesiali

Uditive: L. Temporale

Visive: L. Occipitale

Illusione e allucinazioni complesse: Aree

associative

Crisi vegetative > polo temporale,

insula, amigdala

Crisi Psichiche > lobo temporale

Crisi parziali complesse

• Mostrano compromissione della coscienza

• Originano dal lobo temporale o frontale

• Sono costituite dal solo disturbo della coscienza

crisi confusionali o si associano anche ad automatismi psicomotori (orali, masticatori, gestuali,

mimici, ambulatoriali, verbali, ecc) crisi psicomotorie

Crisi epilettiche: semeiologia

Tonico Cloniche Toniche Atoniche Cloniche Assenze Miocloniche

Generalizzate

Crisi Tonico Cloniche

• Prodromi Perdita di coscienza + Alter. SNV (sia in f. tonica che clonica)

• F. Tonica: flessione del tronco deviazione verso alto occhimidriasi vocalizzazione estensione generalizzata (10-15”)

EEG: attiv. Generalizzata di amp reclutante che a 20-40 Hz che

tende a sincronizzarsi a 10 Hz

• F. Clonica: contrazioni toniche alternate ad atonia muscolare via via + lunga fino al fine ctrz spasmo tonico generalizzato finale

EEG: PPO generalizzate e onde lente.

Crisi Toniche

• Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali

• Contrazioni prolungate non vibratorie della muscolatura assiale con flessione arti superiori e flessione (o estensione) arti inferiori con alterazioni della coscienza e SNV ( delle GTC)

• Durata 10-15” fino a 1’

• EEG: attività reclutante a 20-40 Hz fino a 10Hz.

• Frequenti nella Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS)

Crisi cloniche

• Improvvisa perdita di coscienza con ipotonia o spasmo tonico generalizzato

• Scosse miocloniche

• EEG: scariche a 10 Hz frammiste ad onde lente e PO e PPO generalizzato.

• Frequente nei bambini

Crisi Atoniche

• Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali

• Perdita improvvisa del tono posturale per 1-2” con alterazione di coscienza.

• Talora limitate a capo e collo o assiali

• Talora precedute da mioclonie

• EEG: PPO e PO seguite da diffuso rallentamento

• Importante CC per diffusione interemisferica (callosotomia)

Assenze

PSEUDOASSENZE

Parziali Complesse

TIPICHE ATIPICHE

ASSENZE

Generalizzate

Assenze Tipiche

• Improvviso arresto psicomotorio con perdita di contatto con l’ambiente circostante

• Durata pochi secondi (max 10”)

• clonie palpebrali o facciali, automatismi motori

• EEG: scariche di PO a 3 Hz generalizzate > 3”, sensibile alla Hp e alla SLI

• Fisiopatologia: connessioni talamocorticali

Assenze Atipiche

• Maggiore durata (>10”)

• Inizio e fine più graduale

• Alterazioni di coscienza più sfumata

• Eventuali reperti tonici-atonici-mioclonici

• EEG: complessi PO atipici (0,5-2,5 c/s), rara sensibilità alla Hp e alla SLI

Pseudo Assenze

• Crisi parziali complesse con durata > 30”,

• frequentemente accompagnate da automatismi, aura e confusione postictale

• Origine: Lobo Temporale

• Origine: Lobo frontale (+ difficile la DD per la loro brevità e EEG con anomalie bilaterali)

Crisi Miocloniche

• Contrazioni muscolari rapide, singole o ripetute, bilaterali, sincrone e simmetriche

• Stato di coscienza spesso preservato

• EEG: PO e PPO generalizzato

• Freq. in neonati e bambini

Classificazione delle sindromi epilettiche

Classificazione delle sindromi epilettiche

Commission on classification and terminology of ILAE 1989

1 Epilessie e sindromi epilettiche focali

1.1 .Idiopatiche, età correlate

E. benigna dell’infanzia a parossismi

rolandici

E. idiopatica dell’infanzia con parossismi

occipitali

E. primaria della lettura

1.2. Sintomatiche

a.Sindrome di Kojewnikow o E. parziale continua

b.E. lobari: E. del lobo temporale

E. del lobo frontale

E. del lobo parietale

E. del lobo occipitale

1.3. Criptogenetiche (ora probabilmente sintomatiche)

2.Epilessie e sindromi epilettiche generalizzate

2.1 Idiopatiche, età correlate

Convulsioni neonatali familiari benigne

Convulsioni neonatali benigne

E. mioclonica benigna dell’infanzia

E.-Assenza dell’infanzia

E.-Assenza dell’adolescenza

E. mioclonica giovanile (Sindrome di Janz)

E. con crisi di Grande Male al risveglio

E. riflesse

Altre non sopra definite

2.2 Criptogenetiche e/o sintomatiche

Spasmi infantili (Sindrome di West)

Sindrome di Lennox-Gastaut

E. con crisi mioclonico-astatiche

E. con assenze miocloniche

2.3 Sintomatiche

Senza eziologia specifica:

Encefalopatia mioclonica precoce

Encefalopatia infantile precoce con “burst

suppression” (Sd di Ohatahara)

Altre Sindromi specifiche

3.Epilessie il cui carattere focale o generalizzato non è determinato

3.1 Con associazione di crisi generalizzate e parziali

Crisi neonatali

E. mioclonica grave

E. con punta-onda continue durante il sonno lento

E. con afasia acquisita (Sindrome di Landau-Kleffner)

3.2.Senza caratteri generalizzati o focali certi

4.Sindromi speciali

Crisi occasionali, legate ad una situazione epilettogena transitoria

Convulsioni febbrili

Crisi precipitate unicamente da un fattore tossico o metabolico

Crisi isolate, stato di male isolato.

Classificazione delle sindromi epilettiche Commission on classification and terminology of ILAE 1989

Epilessia Idiopatica

• L’epilessia è la malattia

• Esame obiettivo neurologico negativo

• Familiarità

• Esordio età dipendente

• Assenza di ritardo mentale

• Attività di fondo EEG buona

• Buona risposta alla terapia medica

• Buona prognosi

• RM o TC negative

Epilessia sintomatica

• L’epilessia è un sintomo

• Possono essere presenti deficit neurologici e/o ritardo mentale

• Familiarità: +/-

• Attività di fondo EEG spesso alterata

• Risposta alla terapia medica variabile

• Prognosi: dipende dalla malattia di base

• RM o TC: in genere alterazioni

Epilessie sintomatiche - possibili cause -

Diagnosi

• Anamnesi

• EO

• Esami di laboratorio

• Studio EEG: standard con metodiche di attivazione (iperpnea, SLI), dopo deprivazione di sonno notturno, video-EEG prolungato, EEG dinamico delle 24 ore ecc.

• Neuroimaging:

Studio morfologico: RMN, TC

Studio funzionale: SPECT, PET, fMRI

Approccio diagnostico

• 1° passo:

- definire i fattori che possano aver favorito l’episodio di perdita di coscienza (abuso di alcool o sostanze tossiche, deprivazione di sonno, stress)

- descrizione dell’episodio di perdita di coscienza (anche segni prodromici; possibilmente parlare con chi ha assistito alla crisi)

- descrizione dello stato che ha seguito l’episodio (stato post-critico)

Attenzione ai sintomi che possano far pensare ad una crisi focale :

- aura epigastrica

- manifestazioni motorie focali (clonie unilaterali, deviazioni degli occhi e della testa

- sintomi sensitivi

- paralisi di Todd post-critica

Descrizione dell’episodio

• Durata della crisi

• Postura del paziente

• Presenza di cianosi, vocalizzazione, morsicatura della lingua, rilascio sfinterico, movimenti tonico-clonici

• Stato post-critico: – sonnolenza, astenia

– cefalea

….altre domande

• È già nota l’epilessia?

• Assume farmaci?

• Ci sono altri casi in famiglia?

• Come è nato?

• Sviluppo e apprendimento ?

• Traumi cranici in passato?

• Infezioni del SNC o altre cause lesionali già note?

Approccio diagnostico

• 2° passo: EO

- PA

- Segni di lato (emiparesi etc)

- Fundus oculi ( ipertensione endocranica)

- circonferenza della testa (nei neonati )

- segni neuro-cutanei (NF, ST, etc)

- organomegalia

Approccio diagnostico

• 3° passo: esami di laboratorio

- disordini infettivi o metabolici acuti: emocromo, elettroliti, NH3, glicemia, funzionalità renale ed epatica

- ingestione di droghe o sostanze tossiche: alcool, oppiacei, cocaina, eroina, etc

- sospetta infezione del SNC (febbre, cefalea, segni meningei

e/o turbe della coscienza): PL

Approccio diagnostico

• 4° passo: EEG

- effettuare prima possibile dopo la crisi

- se negativo, non esclude con sicurezza una diagnosi di epilessia

- aiuta a classificare il tipo di crisi e la sindrome epilettica prognosi e terapia

Approccio diagnostico

• 5° passo: Neuroimaging

- identifica la lesione nei casi di epilessia sintomtica (encefalopatia

ipossico-ischemica, SMT, ictus, tumori, MAV, disgenesie corticali, encefaliti, ascesso cerebrale, etc)

- nuovo ruolo dell’imaging funzionale (SPECT, PET, fMRI) nella definizione dell’area epilettogena chirurgia dell’epilessia parziale

Diagnosi differenziale

• Sincopi (vasovagali, degenerazione autonomica, cardiogene)

• Crisi anossiche (soprattutto OSAS)

• Crisi metaboliche (ipoglicemiche, coma diabetico, tetaniche ecc)

• TIA

• Narcolessia e cataplessia

• Parasonnie (pavor nocturnus, sonnambulismo)

• Crisi psicogene (attacchi di panico, crisi isteriche)

• Crisi tossiche (alcool, droghe, astinenza, intossicazione acuta da oppiacei)

Montaggio sistema 10-20

Epilessia benigna del bambino a punte centro-temporali (epilessia rolandica o BECTS)

Epilessia a tipo assenza dell’infanzia (CAE)

Epilessia mioclonica giovanile (JME) Caratteristiche EEG

Epilessie del lobo temporale

Sclerosi mesiale temporale (SMT)

epilessia

• video

Terapia- obiettivi

Scomparsa delle crisi

Assenza di effetti collaterali

Prevenzione o eliminazione di disturbi psichici

Abitudini di vita normali

Eventuale sospensione della terapia dopo un

periodo adeguato di assenza di crisi

Terapia

70%

buon controllo

15%

controllo accettabile

5% neurochirurgia dell'epilessia

10%

nuovi AEDs

15%

epilessie

farmacoresistenti

POLITERAPIA

30%

controllo incompleto

MONOTERAPIA

Mattson, 1998

FARMACI ANTIEPILETTICI TRADIZIONALI

Valproato

Benzodiazepine

Carbamazepina

Etosuccimide Fenobarbitale

Fenitoina

Primidone

FARMACI ANTIEPILETTICI DI NUOVA GENERAZIONE

Felbamato Gabapentin

Lamotrigina

Levetiracetam Oxcarbazepina

Tiagabina Topiramato

Vigabatrin

Farmaci antiepilettici per le diverse crisi

Tipo di crisi Farmaci di prima

scelta Farmaci di seconda scelta

Crisi parziali semplici e

complesse, crisi tonico-

cloniche primariamente e

secondariamente

generalizzate

Carbamazepina,

fenitoina e valproato

Acetazolamide, clobazam, clonazepam

etosuccimide, felbamato, fenobarbital,

gabapentin, Iamotrigina, levetiracetam,

oxcarbazepina, primidone, tiagabina,

topiramato, vigabatrin

Assenze pure Valproato, etosuccimide Acetazolamide, clobazam, clonazepam,

fenobarbital, Iamotrigina, primidone

Assenze atipiche, crisi

tonico-cloniche Valproato

Acetazolamide, carbamazepina,

clobazam, clonazepam, etosuccimide,

felbamato, fenitoina, fenobarbital,

Iamotrigina, oxcarbazepina, primidone,

topiramato

Crisi miocloniche Valproato

Clobazam, clonazepam, etosuccimide,

fenobarbital, lamotrigina, piracetam,

primidone

Monoterapia vs Politerapia I vantaggi della monoterapia sono:

Migliore tollerabilità e minori effetti collaterali;

Maggiore maneggevolezza d’impiego;

Assenza di interazioni farmacologiche con altri

farmaci antiepilettici;

Minor rischio di teratogenicità.

Linee guida per una politerapia razionale

Associare farmaci con meccanismi di azione diversi

Associare farmaci con azioni sinergiche

Non associare farmaci con effetti indesiderati sovrapponibili

Non associare farmaci con azione facilitante o inibente

l’induzione enzimatica

Preferire farmaci con indice terapeutico elevato

Preferire farmaci da più tempo presenti sul mercato

(a parità di altre caratteristiche)

Preferire farmaci meno costosi (a parità di altre caratteristiche)

Chirurgia dell’epilessia focale

–Elettrodi subdurali

–Crisi epilettiche ad esordio focale farmacoresistenti