UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA DEPARTAMENTO ACADMICO DE CLINICAS Y PATOLOGIA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA REA CLNICO-QUIRRGICAVIRUS DE EPSTEIN-BARREl virus EBV es un herpesvirus ubicuo que es causa de la mononucleosis infecciosa aguda y se relaciona con carcinoma nasofarngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, otros trastornos linfoproliferativos en individuos inmunodeficientes y carcinoma gstrico(1). El VEB tambin se ha asociado a linfomas de linfocitos B en pacientes con inmunodeficiencias adquiridas o congnitas. El VEB estimula la proliferacin e inmortaliza los linfocitos B en los cultivos tisulares(2).El virus de Epstein Barr (VFB) ha evolucionado hasta convertirse en un parsito de los linfocitos B, y la enfermedad que provoca es un reflejo de esta asociacin. El VEB se descubri al hacer un estudio con microscopa electrnica de viriones herpes caractersticos en muestras de biopsia de una neoplasia de linfocitos B, el linfoma africano de Burkitt (LAfB). Su asociacin a la mononucleosis infecciosa se reconoci de manera accidental cuando se tom una muestra de suero de un tcnico de laboratorio convaleciente de una mononucleosis infecciosa y se encontr que contena el anticuerpo que identifica las clulas LAfB. Este hallazgo se confirm posteriormente con un amplio estudio serolgico realizado en estudiantes de universidad(2).ESTRUCTURA Y REPLICACIN(2) El VEB es un miembro de los Herpesviridae con un espectro de anfitriones muy restringido y un tropismo tisular definido por la limitada expresin celular de su receptor. Este receptor tambin constituye el receptor del componente C3d del sistema de complemento (tambin llamado CR2 o CD21). Se expresa en linfocitos B del ser humano, as como en algunas clulas epiteliales de la bucofaringe y nasofaringe.La infeccin por el VEB puede tener alguno de estos tres resultados:1. El VEB se replica en los linfocitos B o clulas epiteliales permisivas a la replicacin del VEB.2. El VEB origina una infeccin latente en los linfocitos B en presencia de linfocitos T competentes.3. El VEB estimula e inmortaliza los linfocitos B.El VEB codifica ms de 70 protenas, de las cuales hay distintos grupos que se expresan en los distintos tipos de infecciones.Las clulas epiteliales y los linfocitos B permisivos toleran la transcripcin y la traduccin de la protena activadora transcripcional ZEBRA (pptido codificado por la regin gnica Z), la cual activa los genes precoces del virus y el ciclo vrico. Tras la sntesis de la polimerasa de ADN y la replicacin del mismo, se sintetizan la cpside vrica y las glucoprotenas. Entre ellas figuran gp350/220 (glucoprotenas relacionadas de 350.000 y 220.000 Da), que es la protena de adhesin vrica, y otras glucoprotenas. Estas glucoprotenas se unen a las molculas CD21 y CPH II, receptores en los linfocitos B y clulas epiteliales, y tambin inducen la fusin de la envoltura con la membrana celular.Las protenas vricas producidas durante una infeccin productiva se definen y agrupan serolgicamente como antgeno precoz (AP), antgeno de capside vrica (VGA) y glucoprotenas del antgeno de membrana (AM).Durante la infeccin no permisiva de los linfocitos B, las clulas contienen un pequeo nmero de genomas circulares de VEB semejantes a plsmidos que solamente se replican durante la divisin celular. Se expresan algunos genes vricos en funcin del estado del linfocito B; entre ellos se incluyen los antgenos nucleares de Epstein-Barr (EBNA) 1, 2, 3A, 3B y 3C; protenas latentes (PL); protenas latentes de membrana (PLM; 1 y 2, y dos pequeas molculas de ARN codificadas por el virus de Epstein-Barr (EBER), EBER-1 y EBER-2. Las molculas EBNA y PL son protenas de unin al ADN esenciales para establecer y mantener la infeccin (EBNA-1), la inmortalizacin (EBNA-2) y otras funciones. Las PIM son protenas de membrana con actividad similar a oncogenes. Estas protenas estimulan el crecimiento e inmortalizan los linfocitos B. El VEB establece su latencia en los linfocitos B de memoria en los que tan slo se expresan la EBNA-1 y PLM-2, manteniendo el genoma en las clulas pero con un potencial mnimo de reconocimiento inmunolgico de la clula infectada.

Tipos de latencia del virus de Epstein-Barr.

PROPIEDADES DEL VIRUS(1)El genoma de DNA del EBV contiene alrededor de 172 kbp, tiene un contenido de G + C de 59% y codifica unos 100 genes. Hay dos cepas principales de EBV (tipos A y B).A. Biologa del virus de Epstein-BarrLa principal clula afectada por el EBV es el linfocito B. Cuando los linfocitos B humanos se infectan con EBV, se pueden establecer estirpes celulares continuas, lo que indica que las clulas han sido inmortalizadas por el virus. Muy pocas de las clulas inmortalizadas producen virus infecciosos. Los estudios de laboratorio de EBV se dificultan por la falta de un sistema celular completamente permisivo que pueda propagar el virus.EBV inicia la infeccin de los linfocitos B al unirse al receptor viral, que es el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21). EBV entra directamente en un estado latente en el linfocito sin experimentar un periodo de replicacin viral completa. Las caractersticas distintivas de la latencia son la persistencia viral, la expresin restringida del virus y el potencial de reactivacin y replicacin ltica.La eficiencia de la inmortalizacin del linfocito B por EBV es muy alta. Cuando el virus se une a la superficie celular, las clulas se activan para entrar en el ciclo celular. Despus, se expresa una gama limitada de genes de EBV y las clulas pueden proliferar por tiempo indefinido. El genoma de EBV lineal forma un crculo y se amplifica durante la fase S del ciclo celular; la mayor parte del DNA viral en las clulas inmortalizadas existe como episomas circulares.Los linfocitos B inmortalizados por EBV expresan diferentes funciones, como la secrecin de inmunoglobulina. Los productos de activacin del linfocito B (p. ej., CD23) tambin se expresan. Se reconocen varios patrones de expresin de genes virales latentes, basndose en la gama de protenas y transcritos expresados. stos comprenden los antgenos nucleares de EBV (EBNA1,2,3A a 3C, LP), protenas de membrana latentes (LMP1, 2) y pequeos RNA no traducidos (EBER).En un determinado momento, muy pocas clulas (90%) contienen DNA de EBV y expresan antgeno EBNA1. En otros lugares del mundo, slo cerca de 20% de los linfomas de Burkitt contiene DNA de EBV. Se conjetura que EBV puede participar en las etapas iniciales del linfoma de Burkitt al inmortalizar a los linfocitos B. El paludismo, un cofactor reconocido, puede favorecer el crecimiento del total de clulas infectadas por EBV. Por ltimo, hay translocaciones cro- mosmicas caractersticas en las que participan genes de la in- munoglobulina y dan por resultado la prdida del control de la expresin del protooncogn c-myc.El carcinoma nasofarngeo es un cncer de clulas epiteliales y es frecuente en varones de origen chino. El DNA de EBV se encuentra con regularidad en las clulas de carcinoma nasofarngeo y los pacientes tienen altas concentraciones de anticuerpos contra EBV. Se expresan EBNA1 y LPM1. Se piensa que los factores genticos y ambientales son importantes en la patogenia del carcinoma nasofarngeo.Los pacientes inmunodeprimidos son susceptibles a las enfermedades linfoproliferativas provocadas por EBV que pueden ser mortales. De 1 a 10% de los pacientes con trasplante presenta un trastorno linfoproliferativo relacionado con EBV, a menudo al experimentar una infeccin primaria. Pueden presentarse linfomas de linfocitos B mono clnales agresivos.Los pacientes con sida son susceptibles a los linfomas relacionados con EBV y leucoplasia vellosa bucal, una masa verru- goide que aparece en la lengua; es un foco epitelial de replicacin de EBV. Prcticamente todos los linfomas no hodgkinianos que afectan al sistema nervioso central se relacionan con EBV, en tanto que menos de 50% de los linfomas sistmicos es positivo para EBV. Adems, EBV se relaciona con la enfermedad de Hodgkin clsica, de manera que el genoma viral se detecta en las clulas malignas de Reed-Sternberg hasta en 50% de los casos.DIAGNSTICO DE LABORATORIO(2)La mononudeosis infecciosa inducida por el VEB se diagnostica en funcin de los sntomas, el hallazgo de linfocitos atpicos y la presencia de linfocitosis (clulas mononucleares que constituyen del 60% al 70% del recuento leucocitario con un 30% de linfocitos atpicos), anticuerpos heterfilos y anticuerpos frente a los antgenos vricos. El aislamiento del virus no es prctico. El anlisis con sondas de ADN y por PCR del genoma vrico y la identificacin por inmunofluorescencia de los antgenos vricos se utilizan para obtener indicios de la infeccin.Los linfocitos atpicos probablemente constituyan la primera indicacin detectable de una infeccin por VEB. Estas clulas aparecen al comienzo de los sntomas y desaparecen al remitir la enfermedad.Los anticuerpos heterofilos son consecuencia de una activacin inespeu'fica similar a la mitgena de los linfocitos B por parte del VEB y a la produccin de un amplio repertorio de anticuerpos. Entre estos anticuerpos cabe citar un anticuerpo heterfilo IgM que reconoce el antgeno Paul-Bunnell en los eritrocitos de oveja, caballo y vaca, pero no en las clulas de rin de cobaya. La respuesta de anticuerpos heterfilos suele detectarse hacia el final de la primera semana del cuadro y se mantiene a lo largo de varios meses. Es un excelente indicativo de una infeccin por VEB en el adulto, pero su fiabilidad es menor en los nios y en los recin nacidos. Las pruebas con clulas de caballo (Monospot) y de ELISA son rpidas y se utilizan con frecuencia para la deteccin de anticuerpos heterfilos.Los anlisis serolgicos de anticuerpos frente a antgenos vricos suponen un mtodo ms fiable que los anticuerpos heterfilos para confirmar el diagnstico de la mononucleo- sis causada por el VEB. Cualquiera de los siguientes hallazgos indica una infeccin por VEB: 1) anticuerpo IgM del VCA; 2) presencia de anticuerpo VCA y ausencia de anticuerpo EBNA, o 3) incremento de los anticuerpos frente al VCA y el antgeno precoz. El hallazgo de anticuerpos frente a VCA y EBNA en el suero indica que la persona ha padecido una infeccin anterior. La elaboracin de anticuerpos frente a EBNA requiere la lisis de la clula infectada y habitualmente indica el control por los linfocitos T de la enfermedad activa.EPIDEMIOLOGA(1)EBV es frecuente en todos los lugares del mundo y ms de 90% de los adultos es seropositivo. Se transmite principalmente por el contacto con las secreciones bucofarngeas. En pases en vas de desarrollo, las infecciones se presentan a una temprana edad; ms de 90% de los nios est infectado a los seis aos de edad. Estas infecciones en las primeras etapas de la infancia por lo general ocurren sin que haya ninguna enfermedad reconocible. Las infecciones no manifiestas producen una inmunidad permanente contra la mononucleosis infecciosa. En los pases industrializados, ms de 50% de las infecciones por EBV se retrasa hasta el final de la adolescencia y la edad adulta joven. En casi la mitad de los casos, la infeccin se manifiesta por mononucleosis infecciosa. Se estiman unos 100 000 casos de mononucleosis infecciosa cada ao en Estados Unidos.PREVENCIN, TRATAMIENTO Y CONTROL(1) No se dispone de ninguna vacuna contra EBV. Aciclovir reduce la propagacin de EBV a partir de la bucofaringe durante el periodo de administracin del frmaco, pero no afecta el nmero de linfocitos B inmortalizados por EBV. Aciclovir no tiene ningn efecto sobre los sntomas de mononucleosis y no tiene ninguna utilidad demostrada en el tratamiento de los linfomas relacionados con EBV en los pacientes inmunodeprimidos. La transferencia adoptiva de linfocitos T reactivos a EBV muestra perspectivas favorables como tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con EBV.

1. Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA. Microbiologia medica. Piccin-Nuova Libraria; 2011. 843 p. 2. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiologa mdica. Elsevier; 2013. 888 p. 3. Herrero JA, Garca E, Hernndez A, Gmez J. Espectro clnico de las infecciones por el virus de Epstein-Barr. Med - Programa Form Mdica Contin Acreditado. junio de 2010;10(58):396876.

VIRUS DE EPSTEIN BARR Microbiologa6