Bevezetés

Az elmúlt évtizedekben a bôr pigmentált elválto-zásai, részben az egészségügyi felvilágosítás követ-keztében, részben kozmetikai okokból, egyre nö-vekvô számban kerülnek eltávolításra. A pigmen-

tált bôrelváltozások differenciáldiagnosztikai ten-gelyében a melanoma malignum húzódik. Felnem ismerése után a tévesen „jóindulatúnak” vé-leményezett elváltozás kiújulásával, rosszabb eset-ben áttétek kialakulásával jelentkezik újra, míg abenignus naevusok túldiagnosztizálása szükségte-len, esetleg torzító hegesedést okozó kimetszés-hez, a beteg szorongásos állapotához vezethet.

Melanoma klinikai megjelenését utánozhatjaminden pigmentált vagy vascularis illetve bevér-zett tumor. A szövettani differenciáldiagnosztiká-ban a melanin pigmentet és haemosiderint tartal-

Eredeti közlemény

© MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága www.WEBIO.hu Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003 27

A melanoma malignum patológiaidiagnózisának buktatói

Orosz Zsolt

Országos Onkológiai Intézet, Humán és Kísérletes Daganatpathologiai Osztály, Budapest

A benignus melanocytás naevusok és a melanomák hisztológiai megjelenése kifeje-zetten változatos, ami az esetek nem elhanyagolható hányadában komoly differen-ciáldiagnosztikai problémákat okoz. A korai, 1 mm-nél vékonyabb melanomákat ajunctionalis vagy lentiginosus komponenst illetve pagetoid melanocytosist tartalma-zó naevusvariánsoktól, egyes epithelialis tumoroktól, míg a vastagabb melanomákattöbbek között Spitz-naevustól, mélyen penetráló naevustól, cellularis kék naevustólkell elkülöníteni. Az „atípusos” Spitz-naevus és az „atípusos” orsósejtes naevusok egyrészének morfológiai megjelenése a melanoma malignummal átfedést mutat, ilyen-kor még a legnagyobb körültekintéssel sem lehet biztosan meghatározni a várhatóbiológiai viselkedést. A primer melanomák variábilis megjelenését illusztrálja, hogyaz elkülönítô diagnosztikában figyelembe kell vennünk felszínes elhelyezkedésû,különbözô hisztogenezisû orsó- és/vagy epithelioid sejtes illetve pigmentáltlágyrészdaganatok lehetôségét is. A ritka melanomavariánsok közül a ballonsejtesés a pecsétgyûrûsejtes altípus carcinomával vagy carcinoma metastasissal, adesmoplasticus melanoma benignus mesenchymalis laesióval keverhetô össze.Melanoma nyirokcsomóáttéteknél, ismeretlen primer tumor hiányában ki kell zár-ni interdigitáló reticulumsejtes sarcoma vagy anaplasticus nagysejtes lymphoma le-hetôségét is. Magyar Onkológia 47:27–39, 2003

The histological appearance of benign melanocytic naevi and malignantmelanomas can be variable, causing in a significant number of cases severedifferential diagnostic problems. The early, thin (less than 1 mm) melanomas haveto be differentiated from naevi containing dominant junctional or lentiginouscomponent or pagetoid melanocytosis and from some epithelial tumours, while incases of thick lesion the diagnosis of thick melanoma, Spitz naevus, deeppenetrating naevus or cellular blue naevus should be considered for example. Themorphology of the so-called atypical Spitz naevus and atypical pigmented spindlecell naevus show overlapping with malignant melanoma and sometimes in thesecases the biological behaviour cannot be assessed. The variable appearance ofmalignant melanoma is illustrated by the fact that different superficial soft tissuetumours with epithelioid and/or spindle cells or with pigment can mimic it. Therare balloon cell and signet ring cell melanoma is a mimicker of primary ormetastatic carcinoma and the desmoplastic variant is often misdiagnosed as benignmesenchymal lesion. Lymph node metastasis of melanoma, when the primarytumour is not known, may raise the possibility of interdigitating reticulum celltumour or anaplastic large cell lymphoma. Orosz Zs. Pitfalls in the diagnosis ofmalignant melanoma. Hungarian Oncology 47:27–39, 2003

Közlésre érkezett: 2003. január 10.Elfogadva: 2003. március 1.

Levelezési cím: Dr. Orosz Zsolt, Országos OnkológiaiIntézet, 1122 Budapest, Ráth György utca 7-9. Tel.: 224-8776; Fax: 224-8620; E-mail: zso@oncol.hu

28 Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003 © MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága

mazó daganatok, a bôrben elhelyezkedô atípusosorsósejtes vagy epithelioid sejtes tumorok, azazegyes hámtumorok, különbözô naevusok és vari-ánsaik valamint a felszínesen elhelyezkedô lágy-résztumorok jelenthetnek problémát. Melanocy-tás elváltozások vizsgálatakor mindig szem elôttkell tartani, hogy a melanomák egy része jóindu-latú naevust utánozhat, illetve a naevusok egy ré-sze melanoma megjelenését imitálja-hatja.

A diagnózis pontos megállapításához figye-lembe kell venni a klinikai adatokat (beteg kora,az elváltozás elhelyezkedése, klinikai megjelené-se, színe, mérete, alakja, környezethez való vi-szonya, családi anamnézis, korábbi kezelésekstb.). A biopszia makroszkópos vizsgálatakor rög-zíteni kell a minta pontos méretét (3 dimenzió-ban, mm-ben mérve), szélektôl való legkisebb tá-volságát, jellegét (szimmetria/aszimmetria; meg-jelenés; szélének állapotát, színét, noduláriskomponens jelenlétét vagy hiányát), a metszésla-pon mért vastagságot (mm). A kimetszési síkokmikroszkópos vizsgálatát segíti azok tussal törté-nô megfestése.

Az elsôdleges melanoma mikroszkópos diffe-renciáldiagnosztikájában más-más elváltozásokjöhetnek szóba in situ és korai (horizontális), illet-ve elôrehaladottabb, vertikális növekedési fázis-ban. A korai melanomákat elsôsorban a tömegesés/vagy „atípusos” junctionalis komponenst tar-talmazó naevusoktól kell megkülönböztetni. Aszakirodalom a nevezéktan alkalmazásában semmindig egységes, pl. a dysplasticus naevus, atípu-sos naevus, naevus strukturális és cytologiai atí-piával elnevezés egyaránt használatos, nem be-szélve az elég bizarrul hangzó, MIN-nek rövidítettmelanocytás intraepithelialis neoplasiáról (15).Ebben a kategóriában a diagnosztikus kritériu-mok nehezen reprodukálhatók, és ezzel függ ösz-sze indokoltnál gyakoribb használatuk. Elôrehala-dottabb melanomák esetén több jól körülírt enti-tás mellett különösen hangsúlyos a Spitz-naevus–melanoma elkülönítés kérdésköre. Különproblémát jelentenek a ritka melanomavarián-sok, illetve a nem osztályozható formák, mint pl.a desmoplasticus melanoma vagy a ballonsejtes

melanoma. Mindenképpen szót érdemel az áttétformájában jelentkezô melanomák diagnosztiká-ja, illetve az ismert primer tumor mellett vizsgáltôrszem nyirokcsomó-diagnosztika is.

Melanomák esetén a prognózis megítélésé-ben és a posztoperatív kezelés szükségességénekmeghatározásában alapvetô a növekedési fázisformájának meghatározása. A melanomákkalösszetéveszthetô jóindulatú melanocytás elválto-zások méretüktôl (vastagságuktól) függôen utá-nozhatnak horizontális (radiális) vagy vertikálisnövekedési fázisban levô tumort, így az alábbi el-különítés bizonyos fokig mesterséges, de a tár-gyalást könnyebbé teszi. Egyes naevusvariánsokjellegzetesen vertikális növekedési fázisban levômelanomával téveszthetôk össze, ezek ismeretea diagnózis súlyos klinikai következményei miattkülönösen fontos.

Korai, horizontális (radiális) növekedésifázisú melanomák elkülönítô diagnosztikája

In situ melanoma – nem-invazív radiálisnövekedési fázisDefiníció: A radiális növekedési fázis elsô lépése,amikor a melanoma sejtjei az epidermisre és abôrfüggelékek hámjára korlátozódnak.

In situ melanoma megjelenését utánzónem-melanocytás elváltozásokAz epidermis egyes daganatai vagy daganatszerûlaesiói jelentôs mennyiségû melanint tartalmaz-hatnak, illetve ritkábban reaktív jellegû melanocy-ta-burjánzással társulhatnak. A pigmentált verrucaseborrhoica vagy pigmentált basalioma azonosításaaz esetek döntô többségében rutinfeladat. A ritkánelôforduló pigmentált klonális verruca seborrhoicaesetében a pigmentált basaloid sejtek intraepider-malisan elhelyezkedô fészkei kisebb nagyítássalvizsgálva megtévesztôk lehetnek, de a hámjelleg(basaloid sejtek) illetve az atípia hiánya nagyobbnagyítás mellett egyértelmûvé válik.

A keratosis solaris strukturálisan több hasonló-ságot mutat az in situ melanoma lentiginosus for-májával. A hám elvékonyodott, benne pigmentettartalmazó atípusos sejtek láthatók, a papillarisréteg elsimult, a dermisben pedig solaris elastosisfigyelhetô meg. Az elkülönítés alapja az epider-mis dysplasticus jellegének és a sejtek hámkarak-terének felismerése, a proliferáló melanocytákhiánya vagy kis mennyisége. Ugyanezen tám-pontokat használhatjuk a nagyobb mennyiségûpigmentet csak ritkán tartalmazó in situ laphám-rákoktól való elkülönítéskor is. Az in situ laphám-rák pagetoid formájában a nagyméretû poligoná-lis sejtek intraepidermalis elhelyezkedése emlé-keztethet in situ melanomára, ilyenkor a laphám-rák sejtjeinek S-100 és Melan-A immunhisztoké-miai negativitása és citokeratin-pozitivitása diag-nosztikus értékû.

A pagetoid in situ laphámrákhoz hasonlóanegyes esetekben az extramammaris Paget-kórban

Eredeti közlemény

1. ábra. Lentigo simplex.Az acanthoticus hámbasalis sejtjei közöttegyesével sûrûnhelyezkednek el a nagytömegû pigmentettartalmazómelanocyták,H&E x200.

29a melanoma differenciáldiagnosztikája Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003

az epidermist infiltráló nagyméretû glandulárissejtek is melanoma-szerû megjelenést mutathat-nak. Az esetek egy részében nincs a mélyebb ré-szekben kimutatható carcinoma, ilyenkor azelôbb említett immunhisztokémiai reakciók ve-zetnek nyomra.

In situ melanomával összetéveszthetômelanocytás elváltozások A lentigo simplex kisméretû, jól körülírt elválto-zás, amelynek sötétbarna vagy fekete színe klini-kailag felvetheti melanoma gyanúját. Szövettani-lag a hám-papilla elongatio mellett basalisan ke-rek, nagyméretû melanocyták lentiginosus,egyes-sejtes hyperplasiája észlelhetô, amelyek-ben igen kifejezett a melanin-szaporulat (1. ábra).A melanin a hámsejtekben is megjelenik, gyak-ran a szarurétegig „vándorolva”. Ez önmagábannem malignitási jel, de a nagymennyiségû pig-ment elfedheti a sejtek struktúráját, megnehezít-ve a finomabb szerkezet értékelését.

A junctionalis naevus makroszkópos megjele-nésében a lentigóhoz hasonló. Hisztológiailag amelanocyták felszaporodásának következô fázi-sát jelenti, ilyenkor a lentiginosus hyperplasiamellett a dermo-epidermalis junctióban kisebbsejtfészkek is megjelennek. A sejtfészkek mellettüres hasadékok, ún. retrakciós mûtermékek je-lenhetnek meg. A melanocyták közötti atípiacsak kismértékû és random jellegû.

Dysplasticus junctionalis naevus (atípusosnaevus, Clark-naevus). A melanoma familiárishalmozódása esetén a családtagok bôrén nagy-számú és klinikailag abnormális megjelenésûnaevus lehet jelen, és ebbôl a megfigyelésbôl szü-letett a dysplasticus naevus-szindróma eredeti le-írása (12). Az ilyen, klinikailag szabálytalan,atípusos naevusok elemzésére alapozva alakítot-ta ki 1982-ben Elder és Clark a dysplasticusnaevus szövettani kategóriáját (20), kiemelve,hogy bizonyos hisztológiai jellemzôk meglétemár önmagában elegendô a diagnózis felállításá-hoz. A késôbbiekben kissé módosuló eredeti kri-tériumokat 1992-ben a National Institute ofHealth konszenzus konferenciája bizonyos fenn-tartásokkal fogadta el, megjegyezve, hogy a dys-plasticus naevus elnevezés megkérdôjelezhetô,és alkalmazásához az architekturális és a citoló-giai eltéréseknek egyaránt jelen kell lennie (1.táblázat) (25). Kétségkívül létezik familiáris mela-nomahalmozódás, és nem vitatható, hogy egyescsaládtagokban magas a klinikailag atípusos meg-jelenésû pigmentált elváltozások elôfordulása,azonban a sporadikus dysplasticus naevus ma isvitatott kategória, amellyel kapcsolatban több el-méleti és gyakorlati ellentmondás vetôdött fel. Adysplasia fogalmát a patológiában – eredeti jelen-tése, a „helytelen fejlôdés” mellett – a normálisepithelben kialakuló strukturális és citológiai el-térések leírására alkalmazzák. A naevus még leg-banálisabb, „típusos” formájában sem ép anató-miai struktúra, hanem jóindulatú daganat,amelyben a sejtek változatos struktúrákba rende-zôdhetnek, és szinte mindig mutatnak alak- és

nagyságbeli változatosságot. A hámtól eltérôen anaevusban nem várható „normális” rétegzôdés,amelynek felbomlása az epithel dysplasiáinakfontos jellemzôje, ezért a „strukturális atípia” ne-hezen értelmezhetô. Vélhetôen ez is szerepet ját-szott abban, hogy a diagnosztikus kritériumokbabelefoglalták a dermalis kötôszövet eltéréseit is.A szövettani diagnosztikus kritériumok közül amelanocytákra a random citológiai atípiával kí-sért lentiginosus és fészkeket alkotó felszaporo-dás és a horizontális elrendezôdést mutató orsóalakú sejtek megjelenése vonatkozik, míg a többi,a hám-papillák elongatiója, a dermisben a kapillá-risok proliferációja és a lymphocytás beszûrôdés,a lamellaris fibroplasia a környezet eltéréseit jel-zi (2. ábra). A diagnosztikus kritériumok nehezenreprodukálhatók, az eltérések külön-külön, deakár kombináltan is számos más melanocytás el-változásban is megjelenhetnek, illetve a kötôszö-vet eltérései reaktív folyamatok miatt is kialakul-hatnak.

A másik ellenvetés szerint a dysplasticusnaevus sporadikus formájánál nem igazolhatóegyértelmûen, hogy melanoma-precursor lenne.

Eredeti közlemény

Klinikai

5 mm-nél nagyobb méret és az alábbi jellemzôk közül legalább kettômegléte:

Változatos pigmentációSzabálytalan, aszimmetrikus körvonalElmosódott szélek

Szövettani

Lentiginosus és fészkes melanocyta-burjánzásRandom citológiai atípiaA környezetben lymphoid reakció és kapilláris-proliferációA hám-papillák megnyúlása és a dermalis pólusok fúziójaHorizontálisan elrendezôdött, orsó alakú melanocytákA papillaris dermisben lamellaris fibroplasia

2. ábra. Naevus strukturális és citológiai atípiával (dysplasticus naevus). Jól megfigyelhetôk a papillaris dermis és a hám elváltozásai, H&E x100.

1. táblázat.A dysplasticus naevusdiagnózisának klinikaiés szövettani kritériumai

30 Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003 © MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága

Ackerman szerint a melanomák döntô többségede novo fejlôdik, kialakulásának elsô fázisa az insitu melanoma és nem a dysplasticus naevus (1).Mások szerint már egy dysplasticus naevus is nö-veli a melanoma kialakulásának veszélyét (32),ám ez a vélemény a diagnosztikus kritériumoknehezen reprodukálható volta miatt erôsen meg-kérdôjelezhetô.

A szövettani diagnosztikus munka során min-den elméleti megfontolást figyelembe véve is ta-lálkozunk olyan, strukturális és citológiai eltéré-seket tartalmazó naevusokkal, amelyeket azanamnesztikus és klinikai adatok, valamint a fi-nom szöveti jelek aprólékos elemzése mellettsem tudunk pontosan besorolni. Így a naevusstrukturális és citológiai atípia jeleivel (dysplasti-cus naevus) diagnózis más naevusvariánsok illet-ve a melanoma malignum kizárásán kell, hogy

alapuljon. Vitatott melanoma-precursor szerepemellett így a dysplasticus naevus diagnózisa jel-zés a klinikus felé, hogy indokolt a beteg teljesbôrfelületének részletes vizsgálata és idôszakosellenôrzése.

Junctionalis Spitz-naevus. A Spitz-naevusokrészletes tárgyalását ld. lentebb, az invazív mela-nomák elkülönítô diagnosztikája részben.

Recidív és traumatizált naevus. A sebészileg tö-kéletlenül eltávolított naevusok vagy a borotválássorán véletlenül részlegesen lemetszett naevu-sok az anamnézis ismerete nélkül korai melano-ma téves diagnózisához vezethetnek. A dermo-epidermalis junctióban aktívan proliferáló sejtekmagjai „atípusosak” és osztódó alakok is jelen le-hetnek közöttük. Kisebb fészkek kialakulása mel-lett feltûnô lehet a lentiginosus komponens, vagyakár a pagetoid melanocytosis is (3. ábra). A der-mis reaktív elváltozásai, a kapillárisok felszaporo-dása vagy a lymphoid beszûrôdés korai melano-mák mellett is jelen lehet, illetve a dysplasticusnaevus kritériumai között is fellelhetôk. Kétségesesetekben feltétlenül szükséges a klinikai kép ésaz anamnesztikus adatok tisztázása.

Ibolyántúli (UV) sugárzás hatása a naevusokra.Az ismétlôdô UV-irradiáció a dermo-epidermalisjunctióban a melanocyták felszaporodását okoz-hatja. A melanocyták „aktiváltak”, nagyobb mére-tûek, epithelioid karakterûek és az epidermis fel-sôbb rétegeibe vándorolhatnak (36), in situ mela-noma megjelenését utánozva. A dermisben jelen-levô enyhe gyulladásos infiltrátum a melanomadiagnózisának gyanúját tovább erôsítheti. A terá-piás célból elvégzett UV-sugárzás (psoralen,PUVA) általában idôsebbekben okoz ilyen típusúelváltozásokat, de a szoláriumok használatánakterjedésével összefüggésben számolnunk kellelôfordulásukkal fiatalokban is.

Genitális naevus. A genitáliákon elhelyezkedônaevusok a szokványos formától eltérô, „atípusos”strukturális és citológiai vonásokat mutathatnak,amelyek alapján ezeket különálló klinikopatoló-giai entitásként kezelik. A lentiginosus melanocy-ta-felszaporodás mellett a junctióban változó nagy-ságú, akár összefolyó sejtfészkek is jelen lehetnek,epidermis hyperplasiával kísérve (4. ábra) (11).Gyakori a pagetoid melanocytosis is. Clark ésmtsai vezették be az atípusos genitális típusúnaevus elnevezést (13), ami szerintük, elsôsorbana környezet reakciója alapján egyértelmûen elkü-löníthetô a melanomától és a dysplasticus naevu-soktól. Megjegyzendô, hogy a genitális naevusokszövettani jellegzetességei más helyek – pl. köl-dök, axilla – naevusaiban is jelen lehetnek.

Intradermalis naevushoz társuló benignus„atípusos” junctionalis melanocytás hyperplasia. Aszokványos intradermalis naevusok feletti terüle-ten kialakulhat in situ melanoma, azonban ez afolyamat elkülönítendô az intradermalis naevus-hoz társuló jóindulatú junctionalis melanocyta-proliferációktól. Az ilyen típusú melanocyta-pro-liferáció néha szokatlan formában jelentkezik, asejtek egyenetlen eloszlásban egyesével helyez-kednek el a hám-kötôszövet határon, viszonylagnagy méretûek, néha jól kifejezett nucleolust tar-

Eredeti közlemény

4. ábra. Genitális naevus, kifejezett hámhyperplasiával, junctionalis melanocyta-proliferációval, H&E x100.

3. ábra. Traumatizált (elôzetesenleborotvált) naevus.A regeneráció miattjunctionalisanhiperpigmentált,„atípusos” melanocytákhelyezkednek el.Az ábra jobb oldalánpagetoid melanocytosisfigyelhetô meg,H&E x100.

31a melanoma differenciáldiagnosztikája Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003

talmazhatnak (5. ábra). Az in situ melanomátólvaló elkülönítés alapja, hogy az epidermalis me-lanocyták laterális irányban nem haladják meg anaevus kiterjedését, a hám felsôbb rétegeit neminfiltrálják, az atípia nem nagyfokú és nincs osz-tódási aktivitás sem (27).

Pagetoid melanocytosis. Nem különálló entitás,hanem az a jelenség, amikor a melanocyták egyessejtes formában az epidermis szuperficiális rétege-ibe vándorolnak. A melanocyták epithelioid ka-rakterûek, cytoplasmájuk széles, halvány. Mivel amelanoma diagnózisának egyik lényeges, de nemkizárólagos paramétere az epidermotropizmus,fontos jellemeznünk a pagetoid melanocytosis jel-legét. Pagetoid melanocytosisról Haupt és Sternmeghatározása szerint akkor beszélünk, ha a me-lanocyták a papillaris dermis legmagasabb szintjé-nél húzott vonal felett is megjelennek (6. ábra)(22). Fontos tudnunk, hogy a pagetoid melanocy-tosis különbözô jóindulatú melanocytás laesiók-ban is megjelenhet, leggyakrabban Spitz-naevus-ban, de elôfordul Reed-naevusban, traumatizált il-letve genitális naevusban is. Ezért nem elegendôaz intraepidermalis melanocyták észlelése, hanemfontos azok morfológiájának elemzése is. Maligni-tást jelez, ha a pagetoid melanocytosis suprabasali-san és laterális irányban jelentôsen meghaladja ajunctionalis komponenst, ha diffúzan és kifejezet-ten érinti az epidermist, és ha a melanocyták kife-jezetten atípusosak (22).

Invazív cutan melanomák elkülönítôdiagnosztikája

Invazív radiális növekedési fázisú „korai”melanomaDefiníció: invazív radiális növekedési fázisban azatípusos melanocyták egyesével vagy kisebb cso-portokban megjelennek a papillaris dermisben,esetleg a reticularis dermis felsô részében is. Asejtek az epidermalis komponenssel egyezô meg-jelenésûek, nem látható közöttük osztódó alak ésa sejtfészkek mérete nem haladja meg azepidermisben látható sejtcsoportok nagyságát.

Invazív, radiális növekedési fázisúmelanomával összetéveszthetô melanocytáselváltozások A Spitz-naevus a szokványos naevushoz hasonló-an lehet junctionalis, compound és intradermalis(ún. desmoplasticus naevus). A Spitz-naevus és amelanoma elkülönítése, különösen a dermistöbb-kevesebb érintettségével járó formáknál, amelanocytás elváltozások diagnosztikájának ta-lán legnehezebb fejezete. Klasszikus esetben aSpitz-naevus gyerekekben, fiatal felnôttekbengyorsan növô, szimmetrikus, pigment nélküli pa-pula vagy nodulus. Szövettanilag jellemzô a kife-jezett, gyakran szabálytalan hámhyperplasia, adermo-epidermalis határon fészkekbe, banán-fürtre emlékeztetô kötegekbe rendezôdött nagy-méretû epithelioid és orsó alakú, pigment nélkü-li melanocyták burjánzása (7. ábra). A sejtkép az

elváltozás horizontális metszetében egységes, az-zal együtt is, hogy a magok nagyok, nucleolusttartalmazhatnak. A hám-kötôszövet határon jel-legzetes a homogén, eosinophil képletek, ún.Camino-testek elôfordulása. Vertikálisan tekint-ve a sejtek a dermis mélye felé „érnek”, a magokkisebbekké és „nyugodtabbakká” válnak. Osztódóalakok a dermis felsô részében elôfordulhatnak.Az elváltozás bázisán a sejtek a kötôszöveti ros-tok között egyesével elhelyezkedve látszólagosinfiltrációt hozhatnak létre.

A Spitz-naevus és a melanoma malignummorfológiája több vonatkozásban is átfedést mu-tat, és a Spitz-naevus diagnosztikus kritériumait

Eredeti közlemény

5. ábra. Szokványos naevushoztársuló benignus„atípusos” junctionalismelanocyta hyperplasia,H&E x20

pagetoid melanocytosis

6. ábra. A pagetoid melanocytosis meghatározása – Haupt után (22). Pagetoidmelanocytosisról csak a szaggatott piros vonal felett elhelyezkedô melanocytákesetében van szó. A piros vonal a dermalis papillák legmagasabb szintjénekmegfelelôen, a felszínnel párhuzamos vonal.

32 Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003 © MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága

különbözô szerzôk bizonyos fokig eltérôen alkal-mazzák (21, 31, 40). Ebbôl adódóan kérdéses,hogy miként értelmezzük az atípusos Spitz-naevuskategóriáját (19). Szövettanilag – elég, ha a koráb-bi elnevezésre, a benignus juvenilis melanomáragondolunk – minden Spitz-naevus atípusos. Másmegközelítésbôl atípusosnak lehetne azt a Spitz-naevust nevezni, amelyik az ideális prototípustóleltérô. De melyik definíciót fogadjuk el a Spitz-naevus prototípusaként? Ha a Spitz-naevus és amelanoma malignum fenotípusos kontinuummentén helyezkedik el, hol húzható meg a határ akettô között, illetve hol jelöljük ki az atípusos cso-port helyét? Segítene a kérdés eldöntésében, ha akövetéses vizsgálatok a „klasszikus” és az „atípu-sos” Spitz-naevus, illetve az atípusos Spitz-naevusés a spitzoid melanoma között szignifikáns bioló-giai viselkedésbeli különbséget írtak volna le,azonban ezek a vizsgálatok, legalábbis a fiatal kor-osztályban, nem hoztak kielégítô eredményt (5).

El kell fogadnunk azt a tényt, hogy néhány eset-ben morfológiai alapon nem dönthetô el az elvál-tozás hovatartozása. Ilyenkor a klinikussal kon-zultálva akár diagnosztikus céllal is elvégezhetôaz ôrszem nyirokcsomó-biopszia (17).

A Spitz-naevust a melanomától elkülönítô je-lek: a beteg fiatal kora, az elváltozás egészébenegyöntetû sejtkép, a mélyebb részek felé mutat-kozó érés, a mély komponensben az osztódási ak-tivitás hiánya. Egyes vélemények szerint abnor-mális mitózisok jelenléte, illetve a négyzetmilli-méterenként 2-nél több osztódó alak melanomadiagnózisát támasztja alá (16).

Pigmentált orsósejtes naevus (Reed-naevus). Kü-lönálló klinikopatológiai entitás, bár több vonásá-ban a Spitz-naevussal mutat rokonságot. Klasszikusformája fiatal felnôttekben, elsôsorban nôkben avégtagokon gyorsan kialakuló, erôsen pigmentált,szimmetrikus elváltozás. Jellemzi a dermo-epider-malis junctióban (junctionalis forma), illetve a pa-pillaris dermist is érintô (compound forma) orsóalakú melanocyták burjánzása. A sejtek kötegekbe,nyalábokba rendezôdnek, az elongált magokbanatípia nincs, vagy csak kisfokú, apró nucleolus elô-fordulhat (31) (8. ábra). A Spitz-naevustól eltérô jel-legzetességek a következôk: az elváltozás felettihámhyperplasia a Reed-naevusban szabályosabb,az epithelioid melanocyták többnyire hiányoznak,a pagetoid terjedés ritkább és a reticularis dermisrostjai között nincs egyes sejtes terjedés. Elkülöní-tik a pigmentált orsósejtes naevus atípusos variánsát,amelyben a klasszikus formától eltérô az architek-túra, prominens epithelioid komponens van jelen,vagy a sejtek atípiája kifejezettebb. Az atípusos al-csoport elkülönítését megkérdôjelezi, hogy nemigazolt ebben a csoportban sem a melanoma gya-koribb elôfordulása, illetve, hogy nagyobb szériá-ban a pigmentált orsósejtes naevusok 80%-a „atípu-sos” megjelenést mutat (3).

Vertikális növekedési fázisú melanomákelkülönítô diagnosztikájaDefiníció: A papillaris dermisben az atípusos me-lanocyták expanzív nodulust hoznak létre, amibeterjedhet a reticularis dermisbe vagy a subcu-tisba is. A sejtek általában eltérôek az epiderma-lis komponens (horizontális fázis) sejtjeitôl, a po-limorfia kifejezettebb és osztódó alakok iskönnyen felfedezhetôk.

A vertikális növekedési fázis a lentigo maligna, aszuperficiálisan terjedô és az acralis lentiginosustípusokban a horizontális növekedési fázist köve-ti, míg noduláris típusban anélkül indul. Vertiká-lis növekedési fázisban a melanoma már egyér-telmû áttétképzô hajlammal rendelkezik, prog-nózisa a horizontális növekedési fázisban levô tu-morokénál jelentôsen rosszabb.

A differenciáldiagnosztikában egyes epithelia-lis daganatok mellett legfontosabb a szokványosnaevusoktól és naevusvariánsoktól való elkülöní-tés, de a differenciáldiagnosztika palettáját színesí-tik a felszínesen elhelyezkedô lágyrészdaganatokis, különösen, ha a hám kifekélyesedésével járnak.

Eredeti közlemény

8. ábra. Pigmentált orsósejtes junctionalis, más néven Reed-naevus, H&E x100.

7. ábra. Spitz-naevus. Közelszimmetrikus, enyhénelôemelkedô elváltozás,H&E x20. Az A) inzert a felszínközeli területet, a B) inzert a mélydermalis területetillusztrálja, H&E x100.

A B

33a melanoma differenciáldiagnosztikája Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003

Vertikális növekedési fázisú melanomávalösszetéveszthetô melanocytás elváltozások

A compound Spitz-naevus reticularis dermist in-filtráló formája akár vertikális növekedési fázis-ban levô, „vastag” melanomát is utánozhat. Az el-különítô diagnosztikában a fentiekben leírtak ittis irányadók.

A kék naevus leggyakrabban a kéz és a láb dor-salis részén elôforduló macula, plaque vagy no-dulus formájában jelentkezô elváltozás. Típuso-san a reticularis dermisben, nagytömegû kolla-génrostba ágyazottan, ritkábban már a papillarisdermisben kezdôdôen dendriticus és orsó alakúnaevus-sejtek felszaporodása látható. A sejtekpigmenttartalma bôséges, a magok kicsik, osztó-dási aktivitás nincs. Ha a sejt-kötôszövet arány azelôbbi javára az elváltozás nagyobb részében elto-lódik, a kék naevus celluláris variánsáról beszé-lünk (9. ábra). A cellularitás, a ritkán elôfordulósubcutan zsírszövetbe terjedés primer vagymetastaticus melanoma képét imitálhatja. A dif-ferenciáldiagnosztikai lehetôségeket bôvíti, hogyismert a kék naevusnak és celluláris formájánakpigmentben szegény (7, 41), valamint epithelioidvariánsa is. Utóbbit elôször Carney-komplexum-mal összefüggésben, késôbb attól függetlenül isleírták (10, 26). A malignus kék naevus igen rit-kán fordul elô, jellegzetesen kiterjedten infiltrál-ja a reticularis dermist, a sejtek hiperpigmentál-tak, és jelentôs az osztódások száma is.

A mélyen penetráló (plexiform orsósejtes) naevusklinikai és hisztológiai megjelenésében egyarántmelanomát utánozhat. Az elváltozás fiatal felnôt-tekben elsôsorban a fej-nyaki régió és a vállöv te-rületén alakul ki, erôsen pigmentált papula vagynodulus formájában (33). A hiperpigmentált,nagyméretû, túlnyomórészt orsó alakú, kisebbrészben epithelioid melanocyták burjánzása szim-metrikus ék alakban a reticularis dermis mélyéig,vagy akár a subcutan zsírszövetbe is beterjedhet(10. ábra). A magokban apró nucleolus jelen lehet,osztódó forma azonban csak elvétve fordulhat elô.A magok szerkezete a felszínen és a mélyben azo-nos, azaz nincs maturáció. A pontos diagnózis fel-állításához fontos megfigyelni az elváltozás szim-metriáját, éles kontúrját. A mélyen penetráló nae-vus megjelenése a celluláris kék naevusszal rész-leges morfológiai átfedést mutat (39). A HMB-45immunhisztokémiai reakció az elváltozás teljesvastagságában pozitív lehet, cáfolva azt az elképze-lést, hogy a naevusok mélyén jelentkezô pozitivi-tás egyértelmû malignitási jel.

A klonális naevus (melanocytás naevus fokáli-san atípusos epithelioid sejtekkel) meglevô naevus-ban klinikailag alarmírozó színváltozással jelent-kezô elváltozás. A színváltozást a korábban fenn-álló naevus intradermalis részében hiperpigmen-tált, epithelioid melanocyta-fészkek megjelenéseokozza (11. ábra). A sejtfészkek kisméretûek, jólkörülírtak. Az epithelioid melanocyták enyhe-kö-zepes fokú atípia jeleit mutatják, ugyanakkor osz-tódó alakok nem láthatók. Az intradermalis nae-vusban kialakuló melanomák határvonala lehetjól körülírt, de nem éles, a sejtekben a mag-cyto-

plasma arány a mag javára jelentôsen eltolódottés osztódó alakok is megjelennek.

„Ancient” naevus. Régóta fennálló intraderma-lis naevusokban az ancient schwannomákhoz, bi-zarr leiomyomákhoz hasonlóan degeneratív atí-pia alakulhat ki. Az alapállományban vérzés, kö-tôszövet-szaporulat alakul ki, ezt a melanocytákeltérései kísérik, a magok megnagyobbodnak,hiperkrómak, polimorfak lehetnek, de osztódá-sok nincsenek.

Desmoplasticus naevus (intradermalis Spitz-naevus). Nôkben gyakoribb dermalis elváltozás,amit sokan Spitz-naevus variánsnak tartanak.Szövettanilag melanomával, dermatofibromávalvagy epithelioid histiocytomával összetéveszthe-tô laesio, amelyben a sejtek vaskos kollagénros-tok közé ágyazottan helyezkednek el. A nagyepithelioid sejtek változatos alakú, néha zárvá-

Eredeti közlemény

9. ábra.Celluláris kék naevus.A sejtdúsabb részekmellett az ábracentrumában láthatóka jellegzetes dendriticusmelanocyták nyalábjai,H&E x100.

10. ábra. Mélyen penetrálónaevus. Az elváltozásbeterjed a subcutanzsírszövetbe, dekontúrja összességébenjól körülírt, H&E x20.Inzert: A mélyenpenetráló naevuserôsen pigmentáltmelanocytákból épülfel, kifejezetten sejtdús,H&E x100.

34 Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003 © MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága

nyokat tartalmazó magokkal rendelkeznek, ez, il-letve a melanintartalom hiánya jelzi a spitzoidkaraktert (12. ábra). Desmoplasticus melanomá-tól az infiltratív növekedésmód és az osztódásiaktivitás hiányának segítségével különíthetô el.

Kombinált naevus. A naevusok ritkán két vagytöbb eltérô összetevôbôl épülhetnek fel. Gyakor-latilag bármilyen változat elôfordulhat, pl. szok-ványos naevus kombinálódhat kék naevussal, or-sósejtes vagy junctionalis Spitz-naevussal.

Vertikális növekedési fázisú melanomát utánzólágyrészdaganatok

Melanoma klinikai megjelenését utánozhatják afelszínesen elhelyezkedô pigmentált, vaszkulari-zált vagy bevérzett lágyrészdaganatok. A hisztoló-giai differenciáldiagnosztikában a melanin vagyhaemosiderin pigmentet tartalmazó illetve az atí-pusos orsósejtekbôl, az atípusos epithelioid sej-tekbôl, valamint az ezek kombinációjából felépü-lô lágyrészdaganatok jelenthetnek problémát (2.táblázat). Míg a naevusok és variánsaik illetve amelanomák elkülönítésében az immunhisztoké-miai vizsgálatok korlátozott értékûek, a melano-ma és lágyrészdaganatok differenciáldiagnoszti-kájában alapvetô fontossággal bírnak.

Pigmentált lágyrészdaganatok A melanint tartalmazó jóindulatú lágyrészdaga-natok közül a pigmentált neurofibroma és a mela-noticus schwannoma fordulhat elô subcutan loka-lizációban. Mindkét daganat sejtképe nyugodt,osztódó alakok nem fordulnak elô. Ezekben azesetekben a szöveti kép alapján desmoplasticusmelanoma lehetôsége vetôdhet fel, ami viszony-

Eredeti közlemény

12. ábra. Desmoplasticus naevus. A bôr felszínébôl kiemelkedô, szimmetrikusképlet felszíni hámja hyperplasiás. A dermisben vaskos kollagénrostok közötthypocellularisnak tûnô elváltozás helyezkedik el, H&E x40. Inzert: Nagyobbnagyítással jól láthatók a pigmentben szegény, nagyméretû, epithelioidmelanocyták. H&E x200.

11. ábra. Klonális naevus.A naevus dermaliskomponensében jólkörülírt fészkekbenhiperpigmentáltmelanocyták láthatók,H&E x100.

1. Melanint tartalmazó lágyrészdaganatok

pigmentált neurofibromamelanoticus schwannomapigmentált dermatofibrosarcoma

protuberans (Bednar-tumor)

2. Haemosiderint tartalmazólágyrésztumorok

cutan histiocytoma– pseudosarcomatosus és aneurysmalis

orsósejtes haemangioendothelioma

3. Atípusos orsósejtekbôl felépülôlágyrészdaganatok

dermatofibrosarcoma és fibrosarcomaleiomyosarcomaorsósejtes malignus perifériás idegtumor

(MPNST)angiosarcoma, rosszul differenciált,

orsósejtes forma (haemosiderin is)Kaposi-sarcoma (haemosiderin is)

4. Atípusos epithelioid sejtekbôl felépülôlágyrészdaganatok

malignus epithelioid schwannomaepithelioid haemangioendotheliomaepithelioid angiosarcoma

5. Atípusos orsó- és epithelioid sejtekbôlfelépülô daganatok

atípusos fibroxanthoma

2. táblázat. Melanoma malignummal összetéveszt-hetô lágyrészdaganatok

35a melanoma differenciáldiagnosztikája Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003

lag nyugodt sejtképpel rendelkezhet, de alaposvizsgálattal a hypocellularis daganatban osztódá-sok általában felfedezhetôk.

A cutan histiocytoma pseudosarcomatosus ésaneurysmalis variánsa cellularitásával, mag-poli-morfiájával, osztódó sejtjeivel és bôséges pig-menttartalmával noduláris melanomára emlé-keztethet. A haemosiderin kimutatására szolgálóberlini-kék reakció általában elegendô a histiocy-toma azonosítására, kérdéses esetekben a negatívS-100-, HMB-45-, Melan-A-, illetve az intenzívenpozitív CD68-reakció segít a diagnózis megállapí-tásában.

Az orsósejtes haemangioendothelioma résszerûérlumeneket képzô, viszonylag nyugodt morfoló-giájú sejtekbôl felépülô elváltozás. A melanomá-tól való elkülönítés csak Kaposi-sarcomára emlé-keztetô, solid, kifejezetten celluláris formájábanjelenthet problémát.

Atípusos orsósejtekbôl felépülôlágyrészdaganatokA dermisben különbözô hisztogenezisû orsósej-tes lágyrészdaganatok alakulhatnak ki, amelyekorsósejtes melanomától való elkülönítése általá-ban megköveteli immunhisztokémiai reakciókalkalmazását. A dermatofibrosarcoma protuberansklasszikus formája klinikailag noduláris melano-mával téveszthetô össze, szövettanilag, ha vi-szonylag monomorf orsósejtjei mutatják a jelleg-zetes gyékényfonat rajzolatot, a diagnózis egysze-rû. Egyes esetekben azonban a morfológia átfedô,ilyenkor a dermatofibrosarcoma S-100-, HMB-45-,Melan-A-negativitása illetve CD34-pozitivitásavezet a helyes diagnózishoz. A Bednar-tumor, adermatofibrosarcoma pigmentált variánsa mela-nin pigmentet illetve kolonizált melanocytákattartalmazhat, de a daganat fô tömegét alkotó sej-tek a klasszikus formával egyezô immunfenotí-pusúak. A fibrosarcoma elsôsorban idôskorban je-lentkezik, atípusos, osztódási aktivitást mutatóorsósejtjei csak vimentinnel jelölôdnek. Az im-munhisztokémiai diagnosztika elôtérbe kerülésé-vel kiderült, hogy a fibrosarcoma-szerû dagana-tok jelentôs része neurogén, miogén stb. diffe-renciációt mutat, így ma már a ritkán elôfordulóelváltozások közé sorolható.

A leiomyosarcoma jellegzetesen levágott végûmagokkal rendelkezô, eosinophil cytoplasmájúsejtekbôl épül fel, azonban a differenciáltságtól isfüggôen a megjelenés elég változatos lehet. A cu-tan leiomyosarcomákra is igaz, hogy a desmin-reakció az esetek többségében, de nem mindenesetben pozitív (37), ilyenkor érdemes az alfa-si-maizom aktin- és/vagy a caldesmon-reakciót iselvégezni. A melanocyta-markerek leiomiogéntumorokban nem expresszálódnak.

A malignus perifériás idegtumor (MPNST) amelanomával közös gyökerû, velôléc-eredetû sej-tekbôl kiinduló daganat. Ezzel állhat összefüggés-ben, hogy akár a primer melanoma, akár annakáttéte kifejezett MPNST-differenciációt mutathat(18, 23), így a két elváltozás elkülönítése néha ko-moly problémát okoz. Neurális eredetet igazol az

ideggel való összefüggés, melanoma mellett szól-na a HMB-45-, Melan-A-pozitivitás, azonban ez azorsósejtes variánsoknál gyakran eltûnik.

A cutan angiosarcoma ismeretlen etiológiávalleggyakrabban a fej-nyaki régió területén alakulki, a posztirradiációs forma pedig évekkel a ko-rábbi besugárzás helyén fejlôdhet ki. Míg a job-ban differenciált formák anastomosaló érújdon-képzôdésük, intracytoplasmaticus lumenképzé-sük alapján viszonylag könnyen felismerhetôk, arosszul differenciált, orsósejtes variáns felületeselhelyezkedésû egyéb orsósejtes lágyrésztumo-rokkal illetve melanomával egyaránt összeté-veszthetô. A melanomától való elkülönítés alapjaaz angiosarcomák S-100-, HMB-45- és Melan-A-negativitása.

A Kaposi-sarcoma noduláris formájában mindklinikailag, mind szövettanilag imitálhatja mela-noma megjelenését. Szövettanilag a diagnózis arésszerû érlumenek, az extravasalis vörösvértes-tek és az intra- és extracellulárisan fellelhetôhyalin globulusok meglétén alapul. A fenti szöve-ti megjelenés mellett a Kaposi-sarcoma diagnó-zist támasztja alá a melanocyta-markerek negati-vitása, és a CD34- illetve CD31-pozitivitás.

Atípusos epithelioid sejtekbôl felépülôlágyrészdaganatokA malignus epithelioid schwannoma szöveti megje-lenésében a melanomával gyakorlatilag azonosképet mutató, magas malignitású, ritka daganat,ami elsôsorban a lágyrészekben, mélyen, perifé-riás idegekkel összefüggésben alakul ki. Extrémritkán fordul elô felszínes formája, amit melano-mától a közös S-100-pozitivitás mellett a HMB-45-és a Melan-A-negativitással lehetne elkülöníteni.Mivel a melanomák nem 100%-ban HMB-45- ésMelan-A-pozitívak, illetve a melanoma kifejezettmalignus perifériás idegtumor (MPNST) differen-ciációt mutathat, a malignus epithelioid schwan-nomát szuperficiális esetekben csak a klinikaiképpel összevetve, bizonyított ideggel való kap-csolat esetén diagnosztizáljuk.

Epithelioid haemangioendothelioma. Cutan for-májában solitaer nodulusként jelentkezô, sokszorfájdalmas tumor. A mzxoid-hyalinos stromában el-helyezkedô sejtek gyakran nagyobb érátmetszettelösszefüggésben láthatók. Az endothel-eredetre apoligonális sejtek intracytoplasmaticus lumenkép-zôdése utal, és ez CD31, CD34 vagy VIII-as faktorimmunhisztokémiai reakcióval bizonyítható. Mela-nomától elsôsorban az atípusos, mitotikus aktivi-tást mutatóformákat nehéz elkülöníteni.

Az epithelioid angiosarcoma felnôttkorban je-lentkezô, ritka, kifejezetten agresszív tumor. El-sôsorban lágyrészekben fordul elô, de ismertcutan formája is. A primer elváltozás környezeté-ben gyakoriak a vérzéses satellita nodulusok, amia melanomaszórás klinikai megjelenésére hason-líthat. Mikroszkóposan solid lemezekbe, kötegek-be rendezôdött nagyméretû poligonális sejtek lát-hatók, prominens nucleolust tartalmazó halványmagokkal. A melanomától való elkülönítésbensegíthet az esetek egy részében látható intracyto-

Eredeti közlemény

36 Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003 © MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága

plasmaticus lumenképzôdés, de általában indo-kolt immunhisztokémiai vizsgálatok alkalmazá-sa. Az epithelioid angiosarcoma VIII-as faktor-,CD31- és/vagy CD34-pozitív, a melanocyta-mar-kerek negatívak.

Atípusos orsó- és epitheloid sejtekbôl felépülôlágyrészdaganatokAz atípusos fibroxanthomának két klinikai megje-lenési formája ismert. Gyakoribb, amikor idôseb-bekben, elsôsorban a fej-nyaki régió területén,ritkább, amikor fiatalokban, a törzsön, végtago-kon jelentkezik. Szövettanilag jellemzô a nagy-méretû, poligonális vagy orsó alakú, halvány

eosinophil cytoplasmájú sejtek subepidermalisburjánzása. A magok polimorfiája feltûnô, köny-nyedén fellelhetôk atípusos osztódó alakok, vagynagyméretû nucleolust tartalmazó magok. Gyak-ran látható a kisebb vérzések miatt barna haemo-siderin pigment is, tovább erôsítve a melanomagyanúját. Az atípusos fibroxanthoma diagnózisamás hisztogenezisû tumorok kizárásán, negatívcitokeratin-, S-100-, HMB-45-, desmin- illetve alfa-simaizom aktin-, CD34-reakción alapul. A régeb-ben melanocyta-specifikusnak vélt NKI/C3-reak-ció az atípusos fibroxanthomában, különösenszemcsés sejtes variánsában intenzív pozitivitástadhat (28). A korábbi feltételezésekkel szembenaz atípusos fibroxanthoma nem felel meg felszí-nes malignus fibrosus histiocytomának, prognó-zisa az ijesztô szöveti kép ellenére is kedvezô.

Vertikális növekedési fázisú melanomávalösszetéveszthetô egyéb daganatokA bôrbôl kiinduló laphámrákok többnyire a vi-szonylag jól differenciált formák közé tartoznak,könnyen felismerhetôk. A dedifferenciált orsó-sejtes carcinoma felszínesen elhelyezkedô sarco-mákkal és orsósejtes melanomával egyarántösszetéveszthetô. Ezekben az esetekben indokoltvimentin, citokeratin, S-100, HMB-45/Melan-Aimmunhisztokémiai reakció igénybevétele adiagnózis megállapításához.

A Merkel-sejtes carcinoma elsôsorban idôseb-bekben a dermisben kialakuló agresszív daganat,ami gyakran épen hagyja az epidermist. Kismére-tû, karakterisztikus magvú sejtjei trabeculákbarendezôdnek, diffúzan infiltrálnak vagy insularismintázatot vesznek fel. Szöveti megjelenése alap-ján a melanomavariánsok közül egyedül a kissej-tes (Merkel-szerû) melanomától kell elkülöníte-ni, ebben a Merkel-sejtes carcinoma neuroendo-crin marker- (chromogranin, neuronspecifikusenoláz-) és paranuclearis citokeratin 20-pozitivi-tása ad segítséget, a melanocyta-markerek nega-tivitása mellett.

Speciális, ritka melanomatípusokdifferenciáldiagnosztikájaA desmoplasticus (neurotropicus) melanomát elô-ször Conley és mtsai írták le 1971-ben (14). Adesmoplasticus típus az összes melanoma kb. 1%-át teszi ki. Bármely lokalizációban megjelenhet,leggyakrabban a fej-nyaki régióban fordul elô.Megjelenése mind klinikailag, mind patológiailagjelentôsen eltér a szokványos melanomákétól,ami magyarázza, hogy az elsô észleléskor sokszornem kerül felismerésre. Az elsô diagnózis lehetjó- vagy rosszindulatú mesenchymalis tumor (pl.dermatofibroma, neurofibroma, leiomyosarco-ma), vagy jóindulatú melanocytás elváltozás (pl.desmoplasticus naevus, naevus coeruleus), ami-nek következménye a nem megfelelô ellátás és a40–60%-os lokális kiújulási hajlam. Szövettanivizsgálatkor az esetek mintegy felében nem talál-ható meg, vagy csak minimális az epidermaliskomponens, amelynek jelenléte a diagnózis felál-

Eredeti közlemény

13. ábra.Desmoplasticusmelanoma. Az orsósejtes daganatsarcoma megjelenéséreemlékeztet. Az ábra balfelén jól megfigyelhetôa neurotropizmus,H&E x100.

14. ábra. Az A) képen naevuslátható részleges ballon-sejtes átalakulással,H&E x40. A B) képen ballonsejtesmelanoma figyelhetômeg, pagetoid terjedésjeleivel, H&E x40.

A

B

37a melanoma differenciáldiagnosztikája Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003

lítását megkönnyíti. A jelentôs mennyiségû kötô-szövetes stromába ágyazott orsó alakú daganatsej-tek gyakran nem tartalmaznak melanint, és báregyértelmû a magok polimorfiája, a hypocellu-laritás miatt ez gyakran elkerüli a figyelmet. Amély invázió mellett jellemzô a perineuralis terje-désmód (neurotropizmus) (13. ábra). Az orsósej-tek az esetek többségében HMB-45- és Melan-A-negatívak, (29) ezért a diagnózis alátámasztásáhozcsak az S-100-pozitivitás használható.

A naevoid melanoma megjelölést a szakiroda-lom két eltérô megjelenésû melanomavariánsraalkalmazza. Az egyik a spitzoid melanoma, amelyarchitektúrájában és citológiai képében egyarántSpitz-naevusra emlékeztet. Ezen a csoporton be-lül is érdemes szétválasztani a gyermekkorbankialakuló formát, amely klasszikus Spitz-naevus-nak, vagy atípusos Spitz-naevusnak megfelelômegjelenése ellenére nyirokcsomóáttétet ad (3,35), és a felnôttkori spitzoid melanomát. A gyer-mekkori formák még áttétképzés esetén is a jobbprognózisú csoportba tartoznak. A felnôttkorispitzoid elváltozásokat, különösen 35 éves kor fe-lett – bár a beteg kora nem jelent objektív válasz-tóvonalat a Spitz-naevus és a melanoma között –mindig nagy körültekintéssel kell megvizsgálni.A dermalis komponens proliferatív aktivitásánakmegítélését elôsegíti a Ki-67- és PCNA- (proliferá-ciós sejtmag antigén) immunhisztokémiai reak-ció elvégzése. A mélyebb területek magas prolife-rációja malignitást jelez.

A másik változatban a melanoma szokványosnaevusra hasonlít, gyakran verrucosus felszínû(9, 24, 34). Mikroszkóposan az elváltozás sejtdúsnaevusra emlékeztet, a sejtek kisméretûek(„naevoidak”), viszonylag monomorfak. A magokhyperchromak, a cytoplasma keskeny. A naevus-tól való elkülönítésben segítséget nyújt az atípu-sos junctionalis aktivitás, a mélyebb részek feléhaladva az érés hiánya illetve a mély dermaliskomponensben fellelhetô osztódási aktivitás (2).

Ballonsejtes melanoma. Apró gócokban a naevu-sok és a melanomák is tartalmazhatnak ballonsej-tes területeket (14. A, B ábra). Ritkaságszámbamegy, amikor a melanoma egészét nagy, poligoná-lis vagy kerek sejtek építik fel, amelyek cytoplas-mája granuláris vagy finoman vakuolizált. A bal-lonsejtek centrálisan vagy ekcentrikusan elhelyez-kedô magjainak hyperchromasiája, polimorfiája acytoplasma jellegzetességei miatt kevésbé feltûnô,és nehezebben ítélhetô meg a mitotikus aktivitásis. A ballonsejtes melanoma – amellett, hogy bal-lonsejtes naevussal téveszthetô össze – sebaceouscarcinoma, világossejtes carcinoma illetve nyil-vánvaló epidermalis komponens hiányában histio-cytaer laesio képét utánozhatja. A melanocytáseredetet az S-100, Melan-A és a HMB-45 immun-hisztokémiai reakció pozitivitása igazolja.

Igen ritka variáns a pecsétgyûrûsejtes melanomais. A pecsétgyûrûsejtes jelleg általában fokális, de arecidívák során vagy áttétekben dominálóvá válhat(15. ábra). Ilyenkor elsôsorban pecsétgyûrûsejtesrák áttététôl vagy pecsétgyûrûsejtes lymphomátólkell elkülöníteni. A pecsétgyûrû alak kialakulásamelanomák esetében a vimentin intracytoplasma-

ticus felhalmozódásával, ritkábban valódi vacuolu-mok képzôdésével függ össze (2). Az intermedierfilamentumok cytoplasmaticus kumulálódása rit-kán rhabdoid fenotípust is eredményezhet. Kérdé-ses esetekben az immunhisztokémiai vizsgálatokatitt is igénybe kell venni, a pecsétgyûrûsejtes és arhabdoid melanoma többnyire megtartja jellegze-tes immunfenotípusát.

Extrém ritka esetben a stroma myxoid át-alakulása uralja a melanoma szöveti megjelené-sét (8). A hypocellularis, lobulált daganatban asejtek általában kisméretûek, lehetnek epithe-lioid-, orsó- vagy csillag alakúak. Esetenként

Eredeti közlemény

15. ábra. Pecsétgyûrûsejtesmelanoma nyirokcsomóáttéte,H&E x100.

16. ábra. Regressziós melanoma. A reticularis dermisben változó intenzitásúlymphoid beszûrôdés és hegesedés látható, H&E x20. Inzert: a junctionalis részenkisebb fészkekben atípusos melanocyták helyezkednek el, epidermotropizmussal,H&E x100.

38 Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003 © MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága

mucinosus adenocarcinoma áttététôl, különbözômyxoid lágyrészdaganattól (myxofibrosarcoma,myxoid liposarcoma, myxoid chondrosarcoma,neurothekeoma, szuperficiális angiomyxoma)történô elkülönítése okozhat gondot, ilyenkor azS-100, Melan-A, HMB-45 immunhisztokémiai pa-nel pozitivitása segít eljutni a melanoma diagnó-zisához.

Regressziós melanoma. A szervezet aktív véde-kezése a primer melanoma sejtjeit részlegesen,vagy ritkán teljesen elpusztíthatja. Szövetilegilyenkor a kiszélesedett papillaris dermisben vál-tozó intenzitású lympho-plasmocytás infiltrátum,fibrosis és kapillárisproliferáció látható, melaninttartalmazó histiocyták felszaporodása mellett (16.ábra). Az erôteljes lymphoid beszûrôdés elfedhetiaz atípusos melanocytákat, ezért érdemes soro-zatmetszeteken vizsgálni a junctionalis zónát.Regressziós folyamatot néha naevusokkal össze-függésben is megfigyelhetünk (regressziós, halo-vagy Sutton-naevus), ilyenkor a melanomától valóelkülönítéshez figyelembe kell vennünk a betegkorát, az elváltozás makroszkópos megjelenésétis. Idôsebb korban a regressziós naevus elôfordu-lása kevéssé valószínû. A regressziós jeleket a szö-vettani leletben rögzíteni kell, kiemelve, hogyezekben az esetekben a Breslow-érték és a Clark-szint meghatározása korlátozott értékû. Teljesregresszió esetén a melanoma diagnózisa szövet-tani vizsgálattal nem igazolható, de az indirekt je-lek alapján fel kell hívni a figyelmet annak lehetô-ségére.

Melanomaáttétek differenciáldiagnosztikájaKisméretû, tüneteket nem okozó, vagy reg-ressziós melanomák esetében elôfordulhat, hogya beteg nyirokcsomó-megnagyobbodással fordulorvoshoz, és az eltávolított nyirokcsomó szövetta-ni vizsgálata igazolja a melanoma fennállását. Ez-zel a helyzettel találkozhatunk akkor is, ha régeb-ben – akár évekkel korábban – eltávolított pig-mentált bôrelváltozás, ami melanoma volt, nemkerült szövettani vizsgálatra (ma már ez elvilegnem fordulhat elô), vagy az elváltozást tévesennem melanomaként diagnosztizálták.

Az áttétek klasszikus morfológiai, citológiaimegjelenés és pigmenttartalom mellett is diag-nosztizálhatók, azonban ha a pigmenttartalom vir-tuálisan hiányzik, vagy a dedifferenciáció miatt asejtek polimorfiája nô illetve speciális típusúmelanoma – pl. ballonsejtes, desmoplasticus – átté-tével állunk szemben, a hisztogenezis megállapítá-sa nem mindig egyszerû. A differenciáldiagnoszti-ka a primer tumorokhoz képest bizonyos szem-pontból szûkebb, mert lágyrésztumorok nyirokcso-móáttéte ritka – más szempontból azonban figye-lembe kell venni néhány speciális nyirokcsomótu-mor elôfordulásának lehetôségét is.

Az epithelioid sejtekbôl álló, pigmentet nemtartalmazó melanomaáttétek elsô helyen a glan-dularis vagy laphám irányú differenciációt nemmutató carcinoma metastasisától különítendôkel. A magok jellegzetességei, a prominens nuc-leolus vagy az intranuclearis zárványtestek jelen-

léte nem adnak biztos támpontot, így indokolt azS-100, citokeratin, vimentin imunhisztokémiaireakciók elvégzése. Ha az S-100- és a vimentin-reakció pozitív, a citokeratin pedig negatív, a rák-áttét lehetôsége kizárható. A malignus epithe-lioid schwannoma a többi lágyrészdaganattalszemben nagyobb affinitást mutat nyirokcsomó-áttétek képzésére, ezért S-100-pozitivitás melletta melanoma igazolására a vizsgálat kiegészítendôMelan-A- és/vagy HMB-45-reakcióval is. Lehetô-ség szerint mindkettôt érdemes elvégezni, mertaz áttéti melanomákban a reakció sokszor egye-netlen, heterogén vagy fokális.

Viszonylag gyakran alakul ki nyirokcsomóát-tét epithelioid sarcoma esetében is. A jellegzete-sen necroticus centrumú fészkekbe, csoportokbarendezôdött, enyhe magpolimorfiát mutató sej-tek imunhisztokémiailag citokeratin-, epithelialismembrán antigén- és vimentin-pozitívak, S-100-illetve melanocyta-marker-negatívak.

A primer nyirokcsomódaganatok közül agyakran sinusoidalis terjedést mutató anaplasti-cus nagysejtes lymphoma utánozhat áttéti mela-nomát. Az esetek egy részében negatív lehet aleukocyta common antigen- (LCA) reakció, de amelanomával ellentétben negatív az S-100-, aMelan-A- és a HMB-45-reakció.

Az orsósejtekbôl felépülô pigmentszegénymelanomaáttéteknél is ki kell zárni orsósejtescarcinoma-áttét lehetôségét, míg az orsósejteslágyrésztumorok nyirokcsomóáttétei igen kis va-lószínûséggel jönnek szóba. Differenciáldiag-nosztika során ugyanakkor nem szabad megfe-ledkezni a nyirokcsomó dendriticus sejtes tumo-rairól, amelyek közül elsôsorban az S-100-pozitívinterdigitáló reticulumsejtes sarcoma téveszthetôössze orsósejtes melanoma malignum áttétével.

A ritka melanomatípusok áttéteinél a primerformáknál leírtak az irányadók.

MegbeszélésA bôr melanocytás elváltozásaival a patológus diag-nosztikus munkája során egyre növekvô gyakori-sággal találkozik. Az esetek döntô többsége a szöve-ti megjelenés alapján egyértelmûen besorolható ajóindulatú naevusok közé, kisebb hányaduk vala-melyik klasszikus melanomavariánsnak bizonyul.Egy kisebb szegmens ritka, de jól definiált naevus-vagy melanoma-altípusnak felel meg, ezek egy ré-sze a klinikai adatokkal összevetve pontosan diag-nosztizálható. Ezek után is maradhatnak azonbanolyan esetek, amelyek besorolása nem egyértel-mû. Ennek oka lehet a ma használatos diagnoszti-kus támpontok egy részének nehezen reprodukál-ható volta, mint pl. dysplasticus naevusok esetén,illetve az a tény, hogy a morfológiai elváltozások ésa várható biológiai viselkedés nem mindig mutat li-neáris összefüggést, mint pl. a Spitz-naevus cso-portban. Azokat a kérdéseket, hogy a Spitz-naevusés a melanomák között van-e valódi hisztogeneti-kai rokonság, illetve, hogy a sporadikus dysplasti-cus naevusok valóban melanoma megelôzô állapo-tot jelentenek-e, talán a molekuláris patológiaivizsgálatok segítenek megválaszolni (6,38).

Eredeti közlemény

39a melanoma differenciáldiagnosztikája Magyar Onkológia 47. évfolyam 1. szám 2003

Szokatlan szöveti megjelenésû bôrdaganatokesetében a differenciáldiagnosztikába be kellvonnunk különbözô hisztogenezisû lágyrészdaga-natok lehetôségét is. Míg a melanocytás laesiókcsoportján belül a dignitás megítélésében az im-munhisztokémiai vizsgálatok korlátozott érté-kûek, addig, ha a hisztogenezis megállapítása afeladat, jó hasznát vesszük a szenzitív, de korláto-zottan specifikus S-100-, valamint a specifikus ésmegfelelôen szenzitív HMB-45- és Melan-A-reakciónak.

Irodalom1. Ackerman AB. What nevus is dysplastic, a syndrome

and the commonest precursor to malignant melanoma?A riddle and an answer. Histopathology 13:241-256, 1988

2. Banerjee SS, Harris M. Morphological and immuno-phenotypic variations in malignant melanoma.Histopathology 36:387-402, 2000

3. Barnhill RL, Barnhill MA, Berwick M, Mihm MC. Thehistologic spectrum of pigmented spindle cell nevus: Areview of 120 cases with emphasis on atypical variants.Hum Pathol 22:52-58, 1991

4. Barnhill RL, Flotte TJ, Fleischli M, et al. Cutaneousmelanoma and atypical Spitz tumours in childhood.Cancer 76:1833-1845, 1995

5. Barnhill RL, Argenyi ZB, From L, et al. Atypical Spitznevi/tumors: Lack of consensus for diagnosis,discrimination from melanoma, and prediction ofoutcome. Hum Pathol 30:513-520, 1999

6. Bastian BC. Molecular cytogenetics as a diagnostic toolfor typing melanocytic tumors. Recent Results CancerRes 160:92-99, 2002

7. Bhawan J, Cao SL. Amelanotic blue nevus: a variant ofblue nevus. Am J Dermatopathol 21:225-228, 1999

8. Bhuta S, Mirra JM, Cochran AJ. Myxoid malignantmelanoma: a previously undescribed histologic patternnoted in metastatic lesions and a report of four cases.Am J Surg Pathol 10:203-211, 1986

9. Blessing K, Evans AT, Al-Nafussi A. Verrucosus naevoidand keratotic malignant melanoma: A clinicopathologicstudy of 20 cases. Histopathology 23:453-458, 1993

10. Carney JA, Ferreiro JA. The epithelioid blue nevus. Amulticentric familial tumor with important associations,including cardiac myxoma and psammomatousmelanotic schwannoma. Am J Surg Pathol 20:259-272,1996

11. Christensen WN, Friedman RJ, Woodruff J, Hood AF.Histological characteristics of vulvar naevocellularnaevi. J Cutan Pathol 14:87-91, 1987

12. Clark WH, Reimer RR, Greene MH, et al. Origin offamilial malignant melanoma from heritablemelanocytic lesions: ’the B-K mole syndrome’. ArchDermatol 114:732-738, 1978

13. Clark WH, Hood AF, Tucker MA, Jampel RM. Atypicalmelanocytic nevi of the genital type with a discussion ofreciprocal parenchymal-stromal interaction in thebiology of neoplasia. Hum Pathol 29(Suppl):S1-24, 1998

14. Conley J, Latterly R, Orr W. Neurotropic malignantmelanoma (a rare variant of spindle cell melanoma).Cancer 28:914-936, 1971

15. Cook MG, Clarke TJ, Humphreys S, et al. CRCMelanoma Panel. A nation-wide survey of observervariation in the diagnosis of the thin cutaneousmalignant melanoma including MIN terminology. J ClinPathol 50:202-205, 1997

16. Crotty KA, Scolyer RA, Li L, et al. Spitz naevus versusSpitzoid melanoma: when and how can they bedistinguished? Pathology 34:6-12, 2002

17. Cserni G. Melanoma malignumos betegek sentinel nyi-rokcsomóinak patológiai vizsgálata. Magyar Onkológia47:51-57, 2003

18. Diaz-Cascajo C, Hoos A. Histopathologic features ofmalignant peripheral nerve sheath tumor are notrestricted to metastatic malignant melanoma and can befound in primary malignant melanoma also. Am J SurgPathol 24:1438-1439, 2000

19. Edwards SL, Blessing K. Problematic pigmented lesions:approach to diagnosis. J Clin Pathol 53:409-418, 2000

20. Elder DE, Green MH, Guerry D, et al. The dysplasticnevus syndroma: Our definition. Am J Dermatopathol4:455-460, 1982

21. Elder DE, Murphy GF. Atlas of Tumor Pathology.Melanocytic Tumors of the Skin. Washigton DC, ArmedForces Institute of Pathology, 1990, pp 40-57

22. Haupt HM, Stern JB. Pagetoid melanocytosis: histologicfeatures in benign and malignant lesions. Am J SurgPathol 19:792-797, 1995

23. King R, Busam K, Rosai J. Metastatic malignantmelanoma resembling malignant peripheral nervesheath tumor. Report of 16 cases. Am J Surg Pathol23:1499-1505, 1999

24. Levene A. On the histological diagnosis and prognosis ofmalignant melanoma. J Clin Pathol 33:101-124, 1980

25. National Institutes of Health Consensus DevelopmentConference. Diagnosis and treatment of earlymelanoma. JAMA 268:1314-1319, 1992

26. O’Grady TC, Barr RJ, Billman G, Cunningham BB.Epithelioid blue nevus occurring in children with noevidence of Carney complex. Am J Dermatopathol21:483-486, 1999

27. Okamura JM, Barr RJ, Cantos KA. Benign atypicaljunctional melanocytic hyperplasia associated withintradermal nevi: a common finding that may beconfused with melanoma in situ. Mod Pathol 13: 857-860, 2000

28. Orosz Zs, Kelemen J, Szentirmay Z. Granular cellvariant of atypical fibroxanthoma. Pathol Oncol Res2:244-247, 1996

29. Orosz Zs. Melan-A/MART-1 expression in variousmelanocytic lesions and in non-melanocytic tumors.Histopathology 34: 517-525, 1999

30. Panagio-Pereira C, Maize JC, Ackerman AB. Nevus oflarge spindle and/or epithelioid cells (Spitz’s nevus).Arch Dermatol 114:1811-1823, 1978

31. Reed RJ, Ichinose H, Clark WH JR, et al. Common anduncommon melanocytic nevi and borderlinemelanomas. Semin Oncol 2:119-147, 1975

32. Rhodes AR, Harrist TJ, Day CL et al. Dysplastic nevi inhistologic association with 234 primary melanomas. JAm Acad Dermatol 9:563-574, 1983

33. Seab JA, Graham JH, Helwig EB. Deep penetratingnevus. Am J Surg Pathol 13:39-44, 1989

34. Schmoeckel C, Castro CE, Braun-Falco O. Nevoidmalignant melanoma. Arch Derm Res 277:362-369, 1985

35. Smith KJ, Barrett TL, Skelton HG, et al. Spindle andepithelioid cell nevi with atypia and metastasis (malignantSpitz nevus). Am J Surg Pathol 13:931-939, 1989

36. Tronnier M, Smolle J, Wolff H. Ultraviolet irradiationinduces acute changes in melanocytic nevi. J InvestDermatol 104:475-478, 1995

37. Truong LD, Rangdaeng S, Cagle P, et al. The diagnosticutility of desmin. A study of 584 cases and review of theliterature. Am J Clin Pathol 93:305-314, 1990

38. van Dijk MC, Rombout PD, Mooi WJ, et al. Allelicimbalance in the diagnosis of benign, atypical andmalignant Spitz tumors. J Pathol 197:170-178, 2002

39. Vereczkey I, Orosz Zs. Mélyen penetráló naevus. Ma-gyar Onkológia 42:45-48, 1998

40. Weedon D, Little JH. Spindle and epithelioid cell nevi inchildren and adults: A review of 211 cases of Spitznevus. Cancer 40:217-225, 1977

41. Zembowicz A, Granter SR, McKee PH, Mihm MC.Amelanotic cellular blue nevus: a hypopigmentedvariant of the cellular blue nevus: clinicopathologicanalysis of 20 cases. Am J Surg Pathol 26:1493-1500,2002

Eredeti közlemény