ERGOTAMINA

ALCALÓIDES DO ERGOT

O ERGOT é o fruto de centeio e outras gramíneas, infectado pelo fungo CLAVICEPS PURPUREA.

No caso do centeio, o fruto infectado é conhecido como esporão do centeio.

Claviceps purpurea

OS ALCALÓIDES DO ERGOT CAUSAVAM UMA DOENÇA EM POPULAÇÕES NA ANTIGÜIDADE E IDADE MÉDIA. ERAM DESCRITAS, ESTRANHAS EPIDEMIAS CONHECIDAS COMO “FOGO DE SANTO ANTÃO” (ergotismo), CUJO SINTOMA CARACTERÍSTICO ERA A GANGRENA DAS EXTREMIDADES.

THE BEGGARS – PIETER BRUEGHEL THE ELDER (1569)

HISTÓRICO

ERGOTISMO

A intoxicação pelos alcaloides do esporão do centeio (ergotismo) pode ocorrer em consequência da ingestão pelo Homem de cereais contaminados com Claviceps purpurea que se apresenta sob duas formas:

-Tipo gangrenoso:• Inflamação dolorosa das extremidades, • Entorpecimento, • Arrefecimento, • Queda espontânea de membros pelas articulações

-Tipo convulsivo:• Agitação mental, • delírio, • perturbações sensoriais

Ergotismo

Compostos com Utilidade Terapêutica

• ALCALÓIDES DO ERGOT APRESENTAM ATIVIDADE SERONTONINÉRGICAS.

• VÁRIOS SÃO USADOS MEDICINALMENTE. • EM SUA MAIORIA, SÃO ÉSTERES DE UMA

ESTRUTURA FUNDAMENTAL, CHAMADA ÁCIDO LISÉRGICO.

OS ALCALÓIDES DO ERGOT TÊM ANALOGIAESTRUTURAL COM AMINAS ENDÓGENAS:• NORADRENALINA,• DOPAMINA E• SEROTONINA

Atividade FarmacológicaOs alcalóides do centeio e os seus derivados apresentam uma grande diversidade de atividades biológicas que não pode ser encarada como uma única entidade farmacológica ou terapêutica. A explicação mais provável para esta grande quantidade de atividades biológicas prende-se com os seguintes fatores: - Os alcalóides interagem com mais do que um receptor - A população de receptores a que eles têm acesso varia de organismo para organismo - A afinidade e a atividade varia de composto para composto

As indicações terapêuticas mais importantes são nos casos de:- Enxaquecas e outras cefaleias de origem vascular- Hemorragias pós-parto- Hipotensão ortostática - Doença de Parkinson- Patologias associadas a hiperprolactinemia - Senilidade

ErgotaminaO isolamento da ergotamina ocorreu em 1925, mas a sua completa elucidação estrutural apenas foi atingida em 1951. Foram precisos mais de 10 anos para que se pudesse obter a ergotamina por síntese química.

LSD Em 1938, a dimetilamida de ácido lisérgico (LSD) foi sintetizada no Laboratório Sandoz, na Suíça, por Albert Hofmann, após uma série de pesquisas com ergotamina com fins de encontrar derivados dessa substância que contivessem propriedades medicinais.

Em 1943, Hofmann realizou uma nova síntese da substância, a qual já era chamada de LSD. No mesmo ano, Hofmann acidentalmente ingeriu uma pequena quantidade do composto, tomando conhecimento dos seus efeitos.

Os laboratórios Sandoz comercializaram o LSD – sob o nome de “Delsyid” – como medicação para distúrbios psiquiátricos.

Em 1960, o LSD tornou-se definitivamente conhecido como alucinógeno, influenciando as artes, a música e a sociedade.

Seu consumo difundiu-se nos meios universitários norte-americanos, hippies, grupos de música pop, ambientes literários, etc.

Utilizada como vasoconstritor e no alívio de enxaquecas e cefaleias.

Ergotamina

É comercializada sob a forma de sal solúvel em água (tartarato ou maleato de ergotamina).

Metabolismo

Os alcalóides do centeio sofrem um extenso efeito de primeira passagem a nível hepático, onde é metabolizado a dois compostos (metabolizarão de cerca de 80-90% da dose total).São metabolizados a nível hepático, pelo CYP3A4, não se devendo associar a administração destes alcalóides e compostos que inibam as enzimas metabolizadoras (CYP3A4) como inibidores proteásicos, macrólidos, quinolonas, antifungicos azóis, uma vez que pode causar toxicidade aguda.

Metabolismo

A ergotamina é metabolizada a nível hepático, sendo excretada pela bílis. Pequenas quantidades de ergotamina não metabolizada podem ser detectadas da urina e das fezes. Quando se incuba a ergotamina conjuntamente com microssomas hepáticos, esta é hidroxilada nos metabolitos M1 e M2. De forma similar, o seu isómero é hidroxilado em M1-Iso e M2-Iso (derivados 8-hidroxilados). Estes metabolitos (M1 e M2) podem sofrer uma segunda metabolização: hidroxilação a M3 e M4 (derivados 8,9-dihidroxilados).

Metabolismo

Metabolismo

O cromatograma mostra que a ergotamina é convertida em metabolitos mais hidrófilos M1, M2, M3 e M4.

Metabolismo

A formação máxima de metabolitos é atingida passados 20 minutos, sendo que, a ergotamina e os seus isómeros, são praticamente todos metabolizados passados 60 minutos da incubação. A formação destes metabolitos está dependente da presença de NADPH ou de um sistema de regeneração de NADPH e depende, também, da concentração microssomal.

Metabolismo

Pode-se verificar que a ergotamina é metabolizada em primeiro lugar nos metabolitos M1 e M2. Estes são depois convertidos em M3 e M4 por uma segunda hidroxilação. Pode-se verificar que a ergotamina é metabolizada em primeiro lugar nos metabolitos M1 e M2. Estes são depois convertidos em M3 e M4 por uma segunda hidroxilação.

Metabolismo

Metabolismo

O cromatograma mostra que a ergotamina é convertida em metabolitos mais hidrófilos M1, M2, M3 e M4.

AÇÃO FARMACOLÓGICA

• Ergotamina é um agonista parcial dos receptores:

- Triptaminérgicos (incluindo os receptores serotoninérgicos 5HT2).

- α-adrenérgicos (vasos sanguíneos e músculo liso).

Os principais efeitos farmacológicos da ergotamina são: • a estimulação dos receptores α-adrenérgicos,

dopaminérgicos e serotoninérgicos (5-HT);• a estimulação direta do músculo liso e da atividade

simpatolítica central.

AÇÃO FARMACOLÓGICA

A maioria das atividades associadas à ergotamina e seus derivados corresponde à sua ação agonista sobre os receptores 5-HT1B/1D, como os compostos “triptan” (família de compostos baseados na triptamina, utilizados para o tratamento da enxaqueca)

AÇÃO FARMACOLÓGICA

AÇÃO FARMACOLÓGICA• Provoca uma vasoconstricção, melhorando o tônus

da artéria cerebral média, diminuindo a compressão. O seu efeito vasoconstritor parece estar relacionado com a sua ação sobre os receptores da serotonina.

• As artérias extracranianas possuem receptores para a 5-HT, que a tornam um agonista mais potente sobre estas artérias do que a própria noradrenalina.

• Pode produzir vasodilatação, depende do grau de resistência dos vasos sanguíneos.

• Possuiu, ainda, atividade estimulante uterina.

AÇÃO FARMACOLÓGICA

Em doses mais elevadas, a ergotamina funciona como antagonista dos receptores adrenérgicos a e dos receptores serotoninérgicos.

Uso Terapêutico

Sob a forma de tartarato e de maleato de ergotamina, são fármacos de escolha no tratamento da dor de cabeça tipo enxaqueca, não sendo indicados na profilaxia da mesma devido à sua toxicidade, pelo que a sua administração prolongada não deve ser usada.

Uso Terapêutico

A ergotamina é mais eficaz quando administrada na fase inicial da enxaqueca, preferencialmente quando surgem os primeiros sintomas, de forma a tentar prevenir o ataque. Em doses terapêuticas, provoca uma constrição quer das artérias quer das veias.Usada no tratamento da Cefaleia em Salvas.

ENXAQUECA X CEFALEIA EM SALVAS

INTERAÇÕES COM OUTRAS DROGAS

A coadministração de potentes inibidores do citocromo 3A4 (p. e. inibidores da protease e macrolidios) e ergotamina tem sido associado a severa e/ou mortal isquemia periférica.Inibidores do citocromo 3A4 aumentam os níveis séricos de ergotamina, que leva a um aumento do risco de espasmo vascular resultando numa isquemia cerebral e/ou isquemia das extremidades.

Toxicidade

A intoxicação por estas substâncias resulta geralmente de sua administração crônica, promovendo sintomas secundários ao espasmo arterial e à consequente isquemia distal. o uso crônico destes determinados medicamentos pode levar ao ergotismo com alterações como náuseas, vômitos, diarréias, dores de cabeça mais proeminentes, mal estar. O tratamento para tais pacientes é só suspender a medicação.

Grau de toxicidade• Em indivíduos hipertensos até uma pequena dose pode levar a quadros

de toxicidade, todas as ingestões intencionais ou não intencionais têm de ser consideradas potencialmente tóxicas.

• Doses terapêuticas podem ser fatais para doentes cardiovasculares ou outras condições de predisposição.

• Toxicidade pode ocorrer em doses tão pequenas como:• - 0,5 mg (IM, IV, ou subcutânea) de ergotamina,

- 0,2 mg de ergonovina e metilergonovina IV, - < 5 mg de SL ergotamina; - 2 mg de ergotamina rectal

• Apesar de pequenas doses poderem não causar toxicidade, doses de tartarato de ergotamina em excesso, de aproximadamente 15 mg em 24 horas ou 40 mg em poucos dias, são possíveis de causar envenenamento.

Toxicidade ao nível dos diferentes sistemas

• Cardiovascular:• Hipertensão, hipotensão, cianose periférica, taquicardia, bradicardia e enfarte do miocárdio ocorrem tanto

com a dose terapêutica como em overdose.

• Nervoso:• Dores de cabeça, coma, convulsões, vertigens, e dificuldade em falar (devagar e distorcido).

• Gastrointestinal:• Vómitos, diarreia, e cãibras abdominais.

• Genital/urinário:• Falência renal pode levar ao desenvolvimento nos pacientes de espasmo arterial ou hipotensão prolongada

• Riscos na reprodução:• Mortalidade fetal e anomalias derivadas de hipoxia bem como outras múltiplas deformações têm sido

observadas em humanos e em experimentações animais.• Morte do bebe no final da gestação (stillbirth), fadiga do feto e aborto também estão presentes.

• Toxicidade genética:• A maior parte dos estudos falhou a tentativa de demonstrar qualquer potencial mutagénico para os

alcalóides da cravagem do centeio

ToxicidadeToxicidade

Em casos de overdose, tem-se como resultado uma vasoconstricção periférica muito intensa, cianose e posteriormente gangrena das extremidades, dor local, náuseas e vômitos contínuos, alterações psicomiméticas terríveis, convulsão, depressão do centro vasomotor e hiperatividade vagal , hipotensão grave, bradicardia , depressão respiratória e morte.

Toxicidade

Tratamento:

• Ventilação artificial• Hidratação venosa• Uso de drogas vasodilatadoras para aumentar a

perfusão• Ou em pacientes com hipotensão severa, fazer

uso de uma droga vasopressora.

Reações adversas e contra-indicações

A maioria dos efeitos adversos devem-se à sua ação agonista parcial nos receptores adrenérgicos a o que irá provocar:

- Vasoconstrição periférica: a qual origina hipertensão, bradicardia e diminuição do débito cardíaco.

- Contração da musculatura lisa (útero, intestinos, brônquios, etc.)

Contra Indicação:

• Não são absolutas, mas devem ser evitadas em:

• Hipertensos, pois em geral aumentam a P.A., exceto a Diidroergotoxina e a Ergotoxina

• Pessoas que tem algum tipo de doença isquêmica tecidual

• Pessoa com valvulopatias periféricas, síndrome de Raynaud, onde a pessoa tem uma vasoconstricção, o local fica roxo, depois volta ao normal pela vasodilatação.

• Contra indicada de maneira relativa, para gestantes, não deve ser indicadas mas não são abortivas.