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CONVEGNO REP - RETE EMATOLOGICA PEDIATRICA Orbassano - 23 maggio 2014
ERITROCITOSI IN PEDIATRIA
Dr.ssa Loredana Farinasso
S.C.D.U. Pediatria I – Città della Salute e della Scienza Torino
Ematologia Pediatrica
CONVEGNO REP - RETE EMATOLOGICA PEDIATRICA Orbassano - 23 maggio 2014
• Aumento dei GR circolanti
• Aumento >2DS o 97° centile di Hb ed Ht in riferimento
- età
- sesso
- razza
- altitudine
• Aumento della massa eritrocitaria (RCM) >25%
rispetto all’atteso per sesso e altezza
Il termine POLICITEMIA da riservare alla PV
ERITROCITOSI: definizione
CONVEGNO REP - RETE EMATOLOGICA PEDIATRICA Orbassano - 23 maggio 2014
Ematocrito
• Rappresenta il rapporto tra il volume di globuli rossi e il volume totale del sangue
• Indica la viscosità del sangue
45 ± 5%
41 ± 5%
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ASSOLUTA
aumento della massa eritrocitaria (RCM)
RELATIVA
riduzione del volume plasmatico
ERITROCITOSI
SPURIA: aumento RCM e riduzione volume plasmatico
Eritrocitosi
>51%
>48%
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Determinazione RCM
• Per distinguere eritrocitosi assoluta da relativa
• Mediante emazie marcate con Cr51 (test di diluizione dell’isotopo): si somministra quantità nota di emazie marcate e si confronta poi la concentrazione radioattiva di campioni ematici a distanza di 10’, 20’ e 30’ con l’attività di aliquote standard del tracciante iniettato.
• Valore patologico >25% di quello calcolato in base a peso e altezza
• E’ possibile fare diagnosi di eritrocitosi SENZA determinazione di RCM (criteri WHO 2008)
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Eritrocitosi relativa
• Ustioni molto gravi
• Shock
• Diarrea inarrestabile
• Vomito persistente
• Sudorazione profusa
• Terapia diuretica
• Drastica riduzione introduzione di liquidi
• Ascensione rapida ad alta quota
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Eritrocitosi in pediatria
• Molto rare ed eterogenee
• Prevalenza verosimilmente sottostimata
• Per la diagnosi occorre effettuare almeno 2 emocromi a distanza di tempo
• Nei soggetti con deficit di ferro e Ht ai limiti superiori della norma ma ancora in range, occorre rivalutare Ht dopo terapia marziale, per verificare se aumentato
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Eritrocitosi in pediatria: percentili Hb
Dallman PR, Simes MA. J Peditr 1979
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Ht: valori di riferimento in età pediatrica
Da SIMeL: linee guida 2007 – aggiornato 03/08/09
6 mesi – 6 anni: >40%
6 - 12 anni: >45%
>12 anni:
♀ >48%
♂ >53%
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Eritropoiesi
La produzione dei GR, che garantisce una corretta ossigenazione dei tessuti, è
regolata dall’eritropoietina.
La sintesi di eritropoietina è controllata da un sistema feedback molto
sensibile, in cui un sensore a livello del rene percepisce le alterazioni
nell’apporto di ossigeno.
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L’eritropoietina è un ormone glicoproteico di 34 kDa, formato da una
singola catena polipeptidica di 165 aminoacidi sintetizzato principalmente
dai reni (fibroblasti peritubulari specializzati), anche se fino al 10% può
essere prodotto dal fegato. Contiene 2 legami solfuro essenziali per
l’attività della molecola.
Livelli normali di Epo nel sangue: adulti 4,3 – 29 mUI/ml
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Valori di Epo in nati a termine nei primi mesi di vita
Valori di Epo in pediatria
Da “Hematology : Basic Principles and Practice” – IV Edition 2005
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Azione dell’eritropoietina
L’eritropoietina (Epo) è necessaria per la replicazione delle BFU-E più mature e
soprattutto per la maturazione delle CFU-E. Il numero dei recettori per l’Epo diminuisce
progressivamente durante la differenziazione eritroide. E’ dimostrato che reticolociti e
GR maturi non contengono recettori.
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Regolazione fisiologica della produzione di Epo
• La risposta cellulare all’ipossia è regolata da
un fattore di trascrizione HIF ipossia
dipendente (Hypoxia-inducible factor),
eterodimerico (HIF-1α e HIF-1β).
HIF-1α è sintetizzato continuamente in
risposta all’ipossia.
• In condizioni di normossia HIF è instabile;
viene rapidamente idrossilato dalla prolil-
idrossilasi (PHD) e si lega a VHL (von Hippel
Lindau tumor suppressor protein). Il
complesso HIF-1α/ VHL facilita la
degradazione di HIF-1α mediata da
ubiquitinazione.
• In ipossia PHD è inattiva, di conseguenza
HIF-1α si accumula, si trasferisce nel nucleo
ove si dimerizza con HIF-1β. Il complesso si
lega a brevi sequenze di DNA attivando
l’espressione del gene dell’Epo che stimola la
rapida espansione dei progenitori eritroidi.
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Meccanismo d’azione Epo
• L’Epo è secreta nel plasma e, a livello del midollo osseo, si lega al EpoR.
• EpoR: extracellualre, transmembrana, intracellulare.
• Il legame dell’Epo a EpoR modifica la configurazione del recettore stesso e permette l’attivazione di una tirosinchinasi della famiglia Janus JAK2, legata ad EpoR nella sua porzione citoplsmatica.
• Successivamente JAK2 induce la fosforilazione di otto residui tirosinici contenuti nella porzione intracellulare di EpoR che diventano siti di interazione per varie proteine di segnale. Una di queste proteine è un trasduttore di segnale e un attivatore della trascrizione (STAT5), la quale, a seguito di fosforilazione da parte di JAK2, si dissocia dal recettore e si trasferisce nel nucleo dove attiva numerosi geni, incluso l’inbitore dell’apoptosi BCL-X.
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Regolazione dell’azione dell’Epo
• La trasmissione del segnale
mediante EpoR è regolata da
almeno 3 famiglie di proteine: PTP
(Protein Tyrosine Phosphatases),
SH2 (Src Homology2) contenente
SOCS (Suppressor Of Cytokine
Signaling) e PIAS (Protein
Inhibitors of Activated STAT).
• Circa 30’ dopo il legame dell’Epo a
EpoR la fosfatasi SHP-1é
reclutata da EpoR ed è in grado di
defosforilare sia EpoR che JAK2.
• SOCS sono in grado di legarsi
direttamente a JAK2 inibendone
l’attività e facilitandone la
degradazione.
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Ricapitolando …
HIF
PHD
VHL
JAK2/STAT SHP-1
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CLASSIFICAZIONE ERITROCITOSI
• PRIMITIVA Epo ridotta
• IDIOPATICA Epo normale/ridotta
• SECONDARIA
a) da appropriata secrezione di Epo
b) da inappropriata secrezione di Epo Epo aumentata
• DA “DOPING”
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CLASSIFICAZIONE ERITROCITOSI
PRIMITIVA
Eritropoiesi aumentata indipendente da stimoli estrinseci
SECONDARIA
Eritropoiesi aumentata in risposta ad aumentata
secrezione di Epo
La sintomatologia clinica è legata all’iperviscosità:
pletora, cefalea, vertigini, ronzii, disturbi visivi,
parestesie, fenomeni Raynaud-simili
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CLASSIFICAZIONE ERITROCITOSI
PRIMITIVE(bassi livelli di Epo)
SECONDARIE(alti livelli di Epo)
CONGENITE
• MUTAZIONE EPO-R
CONGENITE
ACQUISITE
• POLICITEMIA VERA
ACQUISITE
Da appropriata secrezione
di EpoDa inappropriata secrezione
di Epo
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Eritrocitosi secondarie
CONGENITEappropriata secrezione di Epo
• Alterata affinità dell’Hb x O2
• Defective O2 sensing
• Cardiopatie cianogene
• Anomalie vasi polmonari
ACQUISITE• appropriata secrezione di Epo da
ipossia
• inappropriata secrezione di Epo
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Eritrocitosi secondarie acquisite
appropriata secrezione di Epo da ipossia
• Soggiorno a grandi altezze
• Malattie polmonari croniche (BPCO, enfisema …)
• Cardiopatie cianogene
• Anomalie vasi polmonari
• Intossicazione da CO
• CarbossiHb (fumatori)
• S. di Pickwick
• Ipossia renale: stenosi arteria renale, rene policistico, idronefrosi, IR terminale, post-trapianto
inappropriata secrezione di Epo
• Carcinoma renale
• SNC: emangioma cerebellare, meningioma
• Carcinoma epatocellulare
• Endocrino: feocromocitoma, K ovarico, K paratiroide
• Leiomioma uterino
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Eritrocitosi secondaria a ipossia
HIF
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Eritrocitosi secondarie
CONGENITEappropriata secrezione di Epo
• Alterata affinità dell’Hb x O2
• Defective O2 sensing
• Cardiopatie cianogene
• Anomalie vasi polmonari
ACQUISITE• appropriata secrezione di Epo da
ipossia
• inappropriata secrezione di Epo
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Cardiopatie cianogene
• Ipervolemia con poliglobulia proporzionale alla severità dell’ipossia
• L’aumento della viscosità del sangue riduce la cessione di O2 ai tessuti, instaurando circolo vizioso: ipossia → ↑Epo → ↑RCM →
• Cefalea, dispnea, ↑ rischio trombotico
• Ipoafflusso splenico → iposplenismo
• Alterazioni emostasi → CID
• Piastrinopenia, ≠ PT, PTT
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Eritrocitosi secondarie CONGENITE
appropriata secrezione di Epo
• Alterata affinità dell’Hb x O2:
Hb con aumentata affinità x O2
Deficit 2,3 DPG
MetHb
• Difettosa percezione ossigenazione:
familial erythrocytosis type 2 (Chuvash polycytemia, VHL)
familial erythrocytosis type 3 (PHD)
familial erythrocytosis type 4 (HIF2α)
• Cardiopatie cianogene
MOLTO RARE !!
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Curva di dissociazione dell’Hb: p50
P50: la pO2 a cui l’Hb, contenuta in un dato campione di sangue, è per metà saturata
dall’ossigeno.
E’ influenzata da vari fattori: pH, pCO2, c2,3-DPG.
Diventa una misura del cambiamento imposto sull’affinità dell’Hb dai fattori che la influenzano,
e di come essi la modifichino singolarmente o insieme.
Adulti: 25 - 29 mm Hg (misurata a 37°C e corretta a pH di 7.4)
Neonati: 18 - 24 mm Hg
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P50: SIGNIFICATO CLINICO ED INTERPRETAZIONE
• Bassi valori di P50 significano spostamento della curva di dissociazione verso sinistra, causato dall’aumentata affinità dell’Hb per l’O2
• Le principali cause possono essere l’ipotermia, l’alkalemia acuta, l’ipocapnia, la bassa concentrazione di 2,3-disfosfoglicerato o la presenza di un’Hb anormale con aumentata affinità per l’ossigeno.
• Le principali conseguenze fisiologiche di un’incrementata affinità dell’Hb per l’ O2 sono una minore efficienza nella dissociazione dell’HbO2 a livello dei tessuti periferici e una più bassa pO2 tessutale.
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P50: SIGNIFICATO CLINICO ED INTERPRETAZIONE
• Incrementati valori di P50 indicano uno spostamento della curva di dissociazione dell’O2 verso destra, a causa della diminuzione dell’affinità dell’Hb per l’ O2stesso.
• Le principali cause di questo fenomeno
possono essere l’ipertermia, l’acidemia, l’ipercapnia, elevate concentrazioni di
2,3-DPG o un’Hb anormale con ridotta affinità per l’ossigeno (Hb Seattle (β70 Ala → Asp).
• Gli effetti fisiologici di una ridotta affinità dell’emoglobina sono lievi; generalmente, l’affinità è ancora sufficiente da permettere all’Hb di legare adeguate quantità di O2 nei polmoni. La bassa affinità semplicemente facilita la dissociazione dell’HbO2 a livello delle cellule dei tessuti periferici; in casi di anemia, la bassa affinità (derivante dall’aumento del 2,3-DPG) è un meccanismo compensatorio desiderabile.
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Eritrocitosi secondarie CONGENITE
appropriata secrezione di Epo
• Alterata affinità dell’Hb x O2:
Hb con aumentata affinità x O2
Deficit 2,3 DPG
MetHb
• Difettosa percezione ossigenazione:
familial erythrocytosis type 2 (Chuvash polycytemia, VHL)
familial erythrocytosis type 3 (PHD)
familial erythrocytosis type 4 (HIF2α)
P50 ridotta <20mmHg
P50 normale
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• La prima variante Hb con alta affinità per O2 descritta nel 1966
• ad oggi descritte circa 200 di cui 1/3 con eritrocitosi secondaria
• Le mutazioni possono coinvolgere entrambi i geni globinici
• Pz eterozigoti e pz in giovane età: asintomatici
• Pz omozigoti (rari) o con mutazione β-tal sul secondo allele:
sindrome da iperviscosità
• Complicanze trombotiche in età avanzata
• In genere non richiedono trattamento
• Flebotomie da praticare con cautela
• Deficit 2,3-DPG estremamente raro
Varianti Hb ad alta affinità per O2 e deficit 2,3-DPG
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“Policitemia di Chuvash”: eritrocitosi con Epo aumentata in normossia endemica
nella Repubblica autonoma di Chuvash nella Russia centrale
Autosomica recessiva (omozigosi allele mutato)
Mutazione gene VHL, tumor suppressor gene
≠ VHL syndrome: autosomica dominante, inattivazione tumor suppressor gene
Difettosa percezione ossigenazione: eritrocitosi
secondarie familiari
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Regolazione produzione Epo
• In condizioni di normossia HIF è
instabile; viene rapidamente idrossilato
dalla prolil-idrossilasi (PHD) e si lega a
VHL (von Hippel Lindau tumor
suppressor protein). Il complesso HIF-
1α/ VHL facilita la degradazione di HIF-
1α mediata da ubiquitinazione.
• La mutazione di VHL gene (C598T) con
sostituzione Arg-Trp al residuo
aminoacidico 200, riduce l’affinità della
proteina VHL per HIF-1α, determinando
una riduzione dell’ubiquitinazione in
normossia e di conseguenza una ridotta
degradazione di HIF-1α, che,
accumulandosi, mantiene l’espressione
del gene dell’Epo con espansione dei
progenitori eritroidi.
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La mutazione di Chuvash è endemica nell’isola di Ischia
I pazienti studiati presentano lo stesso aplotipo della popolazione Chuvash
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Evento fondatore
Da: “Le Eritrocitosi Congenite” – Prof Bruno Nobili
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CLASSIFICAZIONE ERITROCITOSI
PRIMITIVE(bassi livelli di Epo)
SECONDARIE(alti livelli di Epo)
CONGENITE
• MUTAZIONE EPO-R
CONGENITE
ACQUISITE
• POLICITEMIA VERA
ACQUISITE
Da appropriata secrezione
di EpoDa inappropriata secrezione
di Epo
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Eritrocitosi primaria congenita: PFCP
Primary familial and congenital polycytemia
• Unica eritrocitosi primaria congenita molecolarmente tipizzata
• Mutazioni gene EpoR
• Autosomica dominante, molto rara
• Età alla diagnosi e presentazione clinica variabili ma in genere solo lievi sintomi
• Ht 57 – 63% nei bambini
• Cefalea cronica e pletora
• Assente splenomegalia
• Complicanze: ipertensione arteriosa, emorragia cerebrale, trombosi venosa profonda, malattia coronarica, infarto miocardio
• Nella maggior parte dei pz la malattia é controllata da terapia anti-ipertensiva e regolari flebotomie
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Mutazione gene EpoR
La mutazione è a carico della porzione citoplasmatica di EpoR; ad oggi ne sono
descritte 16. Portano per lo più alla perdita del dominio regolatore legante SHP-1; viene
quindi perso il segnale di STOP a JAK2/STAT.
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Policitemia vera
• Malattia MieloProliferativa Cronica-Ph neg (PV, TE, MF): malattia clonale cellula staminale
• Unica forma acquisita di eritrocitosi primaria (?)
• Proliferazione persistente e incontrollata linea eritropoietica indipendente dai meccanismi che regolano l’eritropoiesi
• Adulti: 0,7-2,6 casi/100000/anno (maschi/femmine 2:1); 60 anni
• di cui 5% 40 anni e
• 0,1% <20 anni: 0,00-0,02/100000/anno (50 casi pediatrici descritti in letteratura)
• FORME FAMILIARI (più membri di uno stesso nucleo familiare affetti da MMPC-Ph neg): circa 7% (molto rare). Autosomica dominante a penetranza ridotta. Non c’è trasmissione diretta di mutazioni di JAK2 ma viene ereditata predisposizione a sviluppare malattia mieloproliferativa. Generalmente si manifesta in età avanzata.
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“WHO diagnostic criteria - 2008”
• CRITERI MAGGIORI1. Hb >18,5 g/100ml nell’uomo o 16,5 g100/ml nella donna oppure
Hb o Ht >99° centile riferito a età/sesso/altitudine oppureHb>17 g/100ml nell’uomo o 15 g/100ml nella donna se associato ad aumento di almeno 2g/100ml del valore basale non attribuibile a correzione di carenza di ferro oppureRCM >25% del valore previsto in base a peso e altezza
2. Presenza della mutazione V617F di JAK2 o di altre mutazioni funzionalmente simili come la mutazione dell’esone 12 di JAK2
• CRITERI MINORI1. Ipercellularità midollare con iperplasia trilineare (prevalenza eritroide)
2. Bassi livelli sierici di Epo
3. Crescita spontanea di colonie eritroidi in vitro
Per la diagnosi sono necessari:
• entrambi criteri maggiori e 1 minore
• il primo dei criteri maggiori e 2 dei minori
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La mutazione JAK2(V617F), identificata nel 2005, coinvolge il dominio autoinibitorio della
proteina JAK2 determinando un aumento dell’attività di JAK2 con conseguente eccessiva
trasduzione del segnale e mieloproliferazione.
JAK: Just Another Kinase
Il nome “Janus” deriva dalla divinità
romana “Giano”: una parte della proteina
è funzionalmente attiva, mentre l’altra,
quella in cui si trova la mutazione
V617F, inibisce la funzione della prima.
JAK2: mutazione V617
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Nel 2007 è stata identificata una seconda mutazione di JAK2 (esone 12) nei pz
JAK2(V617) negativi.
5% PV
JAK2: mutazione esone 12
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Quadro clinico e laboratorio
• Diagnosi occasionale
• Disturbi funzionali del microcircolo: cefalea, vertigini, ronzii, disturbi visivi, fenomeni Raynaud-simili (regrediscono rapidamente e in modo pressochè completo con ASA a basse dosi)
• Prurito generalizzato scatenato dal contatto con l’acqua (acquagenico)
• Splenomegalia di grado variabile (70%), epatomegalia (40%)
• Complicanze trombotiche (20%): TVP, miocardio, SNC
• Emorragie gastro-intestinali: rare
• Trombocitosi frequente (75%~), leucocitosi: in pediatria meno marcate
• Crescita spontanea di colonie eritroidi in vitro
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DECORSO ED EVOLUZIONE DELLA PV
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TERAPIA PV
• Scopo principale è prevenire complicanze trombotiche ed emorragiche
• European LeukemiaNet Guidelines (2011): valutazione rischio vascolare:
1) alto rischio: >60anni e/o pregressa storia di trombosi
2) basso rischio: tutti gli altri
• Criteri di risposta: completa: calo Ht<45%, Plts <400000/μl, GB <10000/ μl, scomparsa splenomegalia e sintomi sistemici ove presenti
• ASA basse dosi (studio multicentrico ECLAP) controindicata se precedenti emorragie o patologie GI potenzialmente emorragiche
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TERAPIA PV
Pz basso rischio vascolare
• Età <60 anni
• Assenza di precedenti
eventi trombotici o
emorragici
TERAPIA
• Salasso
• ASA basse dosi se non
controindicata
Pz alto rischio vascolare
• Età ≥60 anni
• Presenza di precedenti
eventi trombotici o
emorragici
TERAPIA
• Idrossiurea (HU)
• ASA basse dosi se non
controindicata
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TERAPIA PV
• Salasso: ridurre in modo rapido e senza effetti collaterali Ht fino a 45%
300-400 ml una/due volte a settimana se tollerato; inferiore negli adolescenti Non influenza la produzione di GR se non tramite la deplezione dei depositi di ferro che ne consegue
• ASA a basse dosi: i soggetti con PV trattati hanno riduzione rilevante di eventi vascolari. Meno studiata in PV efficacia anti-trombotica di Ticlopidina e Clopidogrel
• HU: antimetabolita. Dose iniziale 1000-1500mg/die, da modulare in base a Ht e tossicità midollare. Contrasta non solo l’eccesso di GR ma anche di GB e P e l’ingrandimento della milza
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NUOVE TERAPIE
• αIF: attività antiproliferativa su linea granulocitaria e megacariocitaria; in minor misura eritroide. Buon controllo della malattia e della sintomatologia sistemica; gravato da effetti collaterali che nel 20-30% portano a sospensione cura. Secondo linee guida europee indicato in prima linea specie nel giovane, ma in Italia non è attualmente autorizzato
• Inibitori di JAK2: possono essere utilizzati in Italia solo nell’ambito di sperimentazioni cliniche regolate da specifici protocolli di ricerca in pz con PV in fase avanzata refrattaria o intollerante a terapia standard con HU. Riduzione della splenomegalia e dei sintomi sistemici
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Diagnosi di eritrocitosi in pediatria
• ≠ eritrocitosi assoluta e relativa
• Almeno 2 emocromi a distanza di tempo
• Anamnesi familiare e personale accurata
• EO: cianosi labiale, aspetto “acceso” guance oppure nn. AC, AR, addome. PAOS
• Indagare in primis cause ipossia con appropriata secrezione di Epo:
- se SatO2 <92% in 2 determinazioni escludere malattie cardiache/polmonari (ecocardiogramma, Rx torace, spirometria, visite specialistiche).
- se SatO2 normale escludere desaturazione notturna (OSAS, sleep-apnea syndrome)
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Iter diagnostico strumentale
• Emocromo, reticolociti
• Morfologico dello striscio
• Ferritina
• SatO2
• Folati, vit B12
• Test di funzionalità epatica
• Test di funzionalità renale
• Uricemia
• Dosaggio Epo, p50, EGA
• Hb elettroforesi
• Ecografia addome
• Monitoraggio notturno satO2
• Ecocardiogramma
• Rx torace, spirometria
• Crescita in vitro progenitori
eritroidi
• Mutazioni JAK2
• Aspirato midollare
• Cariotipo
• Diagnostica strumentale mirata
• Sequenza recettore Epo
• Analisi gene VHL
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Terapia
• Nelle eritrocitosi primarie se sindrome da iperviscosità:
1) flebotomia
2) antiaggregante: ASA basse dosi
• Nelle eritrocitosi secondarie risoluzione della malattia
causale
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Da SIMeL: linee guida 2007 – aggiornato 03/08/09
Policitemia neonatale
Ht >65%
Hb >22g/dl
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• Aspetto pletorico, asintomatica
• Sindrome da iperviscosità:
SNC: difficoltà alimentazione,
letargia, ipotonia, irritabilità,
convulsioni
Cuore-polmoni: disterss
respiratorio, cardiomegalia,
ICC
• Possibili manifestazioni renali
ed enterocolite necrotizzante
• Ittero (iperbilirubinemia)
• Ipoglicemia, ipocalcemia
Policitemia neonatale: clinica
CONVEGNO REP - RETE EMATOLOGICA PEDIATRICA Orbassano - 23 maggio 2014
• Fisiologica ad altitudini elevate
e ritardo clampaggio cordone
• Ipossia cronica fetale
• Twin-to-twin transfusion
• Nati dopo 42 settimane
• SGA – IUGR
• Diabete materno
• Ipotiroidismo
• Sindrome adrenogenitale
• Sindrome Beckwith-
Wiedemann
• Trisomie 13, 18, 21
Policitemia neonatale: cause
CONVEGNO REP - RETE EMATOLOGICA PEDIATRICA Orbassano - 23 maggio 2014
• Exanguinotrasfusioni parziali
con rimozione di una data
quantità di sangue e sua
sostituzione con plasma fresco
fino a ridurre l’Ht a 50%
• Flebotomie e sostituzione con
SF o albumina
Policitemia neonatale: terapia