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Beppe Mazzocchi – Quality Operations Director

Merck Sharp & Dohme Pavia

Università di Milano, 22 Aprile 2013

Esperienza di produzione, analisi e

rilascio di un farmaco QbD/RTRT

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Agenda

• Introduzione

• Esperienza di produzione

• Esperienza di analisi

• Esperienza di rilascio

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Caratteristiche di Januvia

• Indicazioni

Diabete mellito di tipo II

• Registrazione

US (2006), ROW (es. EU 2007)

• Wikipedia

“In 2006, Merck & Co.’s Januvia became the first product approved based upon such an application.”

• Drug substance

Stabile, molto solubile

• Drug product

Compresse rivestite a rilascio immediato, dissoluzione rapida

3 dosaggi, multipli di peso

Processo di compressione diretta

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Esperienza di produzione

• Applicazione di QbD e PAT durante sviluppo e produzione

Processo robusto fin dall’inizio, ottima performance e possibilità di controllo durante la produzione

• Performance (Titolo e Uniformità di Dosaggio)

contenuto di principio attivo per compressa

peso delle compresse

• Controllo per es. tramite

Process Monitoring

Quality Risk Management

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Robustezza del processo : concentrazione

media per batch (1339 lotti)

I limiti di controllo riportati sono quelli derivanti dai primi 30 lotti

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Le linee rosse indicano il 85% - 115% del peso target

Robustezza del processo : peso individuale

min e max delle compresse (1992 lotti)

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Nuovi sistemi di controllo

• Process Monitoring : è una valutazione in continuo del processo

basata su strumenti statistici (SPC) che ha l’obiettivo di

identificare potenziali trend o shift del processo o degli attributi di

qualità e le relative cause. Come risultato, la variabilità e i

conseguenti problemi di performance e qualità vengono

identificati e prevenuti in maniera proattiva.

• Vedi FDA Guidance su Process Validation datata January 2011 :

“Stage 3 – Continued Process Verification” (Stage 1 è Process

Design e Stage 2 è Process Qualification).

“continual assurance that the process remains in a state of

control (the validated state) ... A system or systems for detecting

unplanned departures from the process as designed …”.

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Process Monitoring Plan • Controllo inter e intra batch per es. di :

Tablet Weights

Batch Average

Batch Standard Deviation

Number of Tablets Outside of Fette T1 Limits

Concentration

Batch Average

Batch Standard Deviation

Within Batch: concentration and standard deviation by location and

side of press

Disintegration Time

Batch Average

Batch Standard Deviation

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Nuovi sistemi di controllo

• Quality Risk Management – “An

effective quality risk

management approach can

further ensure the high quality

of the drug (medicinal) product

to the patient by providing a

proactive means to identify and

control potential quality issues

during development and

manufacturing.” (ICH Q9)

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Risk Management

• Risk Assessment : metodologia chiara (spiegazione di risk

ranking e score, definizione della soglia di rischio); tutti i fattori di

rischio rilevanti devono essere valutati, tenendo in

considerazione CQA e QTTP; le valutazioni di rischio devono

essere supportate da dati adeguati (utilizzo anche di prior

knowledge

• Control Strategy : legame robusto con il Risk Assessment;

definizione dei punti dove servono controlli, del tipo di controlli e

dei limiti adeguati

• frequenza predefinita per riesecuzione ed aggiornamento

• deviazioni, cambi, etc.

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Esperienza di analisi

API Blend

Lubricant Blend

Compress

Film coat

PAT Testing Approach

Manufacturing Floor

Disintegration

NIR ID

Appearance

Manufacturing Floor

NIR Composite Assay

On-line Dosage Uniformity by

Weight

Traditional Release

Approach

Laboratory

Lab Tests

HPLC

Content Uniformity

Composite Assay

Degradates

ID

Dissolution

Appearance

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Esperienza di analisi

NIR Transmittance

for Assay

Un modello specifico sviluppato per ogni dosaggio

Definito un piano di campionamento rappresentativo

dell’intera popolazione del lotto (es. 72 compresse testate

durante la compressione di un lotto del dosaggio 100 mg)

DU by weight

variation

Compresse pesate direttamente dal check master (es.

230 compresse pesate durante la compressione di un

lotto del dosaggio 100 mg)

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Spettroscopia NIR

• Vantaggi

Data acquisition & analisi sono veloci

Gli spettri possono essere usati in diversi modi

Buon campionamento delle matrici solide; non è richiesta diluizione o preparazione del campione

Costruzione di modelli matematico statistici; preparazione giornaliera di standard di riferimento non necessaria

• Svantaggi : predizione, non lettura

Influenza delle proprietà fisiche (per es. morfologia, particle size)

Ampiezza delle bande di assorbimento (possibili sovrapposizioni

• Strumenti per verificare e gestire i metodi

Elaborazioni matematico-statistiche degli spettri (modelli multivariati), outlier diagnostics, altro (es. instrument verification)

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Life Cycle dei metodi analitici

Feasibility

Study

Method

Development

Method

Validation

Method

transfer

Method

Changes

Significant changes/

New method

Reg

Filing/

Approv.

Feasibility

Study

Method Dev./

Initial model dev.

Method Validation/

Initial model valid.

Method “transfer”/

Model Local dev.

Model verification/

management

If update needed

Reg

Filing/

Approv.

Model re-dev.

Model re-val.

Re-deployment

Metodi convenzionali Metodi NIR con modelli

Sviluppo

Produzione

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Spettroscopia NIR – Model Rank • I modelli multivariati sviluppano correlazioni tra gli spettri e la variabile che interessa (mg/g)

• Molte variabili sono prese in considerazione e condensate in poche variabili chiave

• Model Rank : numero di variabili

condensate usate nel modello

• High Rank : l’errore può crescere; il

modello può essere troppo sensibile a

variabilità trovata in sviluppo metodo :

anche se l’accuratezza sembra

crescere, la robustezza può non

essere adeguata (over-fitting)

• Low Rank : il modello è molto robusto

ma meno accurato di come potrebbe

essere (under-fitting) Rank

Err

or

Occorre bilanciare accuratezza e robustezza

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• Sono outputs del modello NIR per ogni spettro

• Sono il modo più diretto di verificare una predizione NIR

Altra possibilità : verifica con metodo primario HPLC

• Mahalanobis Distance (MD)

• MD valuta se lo spettro è fuori dall’esperienza

del modello

• F-Probability (FP)

• FP valuta se lo spettro in analisi contiene

caratteristiche non presenti negli spettri del

modello

Spettroscopia NIR - Outlier Diagnostics

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Esperienza di rilascio

• Ottima performance del processo, maggiore conoscenza e possibilità di controllo

• Necessità di approccio innovativo nella gestione dei risultati

• Per es. : Test di Uniformità di Dosaggio su popolazioni numerose (Dati di peso delle compresse, n > 100)

Pesare n unità

Esprimere ogni risultato individuale come % label claim

Contare il numero di risultati fuori da 85-115% LC

Il lotto è in specifica se non più di c unità sono fuori da 85-115% LC (No zero tolerance criterion)

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Due versioni del limite di accettabilità c (per diversi sample

sizes)

N 100 250 500 750 1000

c* 3 7 13 19 25

C 4 11 23 35 47

Esperienza di rilascio

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Operating Characteristics (OC) Curves per c*

True Relative Standard Deviation in %LC

Pro

ba

bili

ty t

o A

cc

ep

t

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5 6 7 8 9 10

2-S tage Harmonized UDU CriteriaCounting Test n=100, c=3Counting Test n=250, c=7Counting Test n=400, c=11Counting Test n=600, c=15

6.45

Alta probabilità di

accettare il lotto

Bassa probabilità

di accettare il lotto

La pendenza indica

la capacità del piano

di campionamento di

discriminare

Esperienza di rilascio

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Operating Characteristic (OC) Curves per c

True Standard Deviation of Tablet Weights

Pro

ba

bili

ty t

o A

cc

ep

t

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5 6 7 8 9 107.66 8.60

2-S tage Harmonized UDU CriteriaCounting Test n=100, c=4Counting Test n=250, c=11Counting Test n=400, c=18Counting Test n=600, c=28

Esperienza di rilascio

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Grazie per l’attenzione !