Farm Hosp 1995; 19 (4): 225-228COMUNICACIONES BREVES

INCIDENCIA DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALESEN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA TRATADOS CON

HALOPERIDOL SOLO O ASOCIADO A BIPERIDENO

San Miguel Zamora, M.a T., Farmacéutico Jefe de Sección; Vila Clérigues, M. N., Farmacéutico Adjunto; Díaz Carrasco, M. S., Farmacéutico Adjunto; Azorín Sánchez, M. D., Farmacéutico Adjunto;

Fernández Gómez, V., Farmacéutico Residente III; Robles García, S., Farmacéutico Residente III.

Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.

Correspondencia: M .a Teresa San Miguel Zamora. Serviciode Farmacia. Hospital Virgen de la Arrixaca. Carretera Ma-drid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar (Murcia).

Fecha de recepción: 7-3-1995.

Palabras clave:Haloperidol. Biperideno. Efectos extrapiramida-les. Efectos secundarios. Esquizofrenia.

Resumen:El objetivo del presente trabajo ha sido valorar laincidencia de los efectos extrapiramidales produ-cidos por haloperidol a dosis moderadas, con osin administración conjunta de biperideno, en pa-cientes diagnosticados de esquizofrenia de debutdurante los catorce días iniciales de la terapia.Se compararon de forma retrospectiva los efec-tos adversos aparecidos en dos grupos de pa-cientes tratados con haloperidol solo o asociadoa biperideno, incluidos en un ensayo clínico abier-to, doble ciego, con placebo. Se observó mayortendencia a la aparición de efectos extrapirami-dales en el grupo sin biperideno (p<0,02), así co-mo mayor gravedad de estos efectos (p< 0 , 01 ) .Los resultados parecen indicar que el biperidenopreviene eficazmente las distonías secundariasal tratamiento con haloperidol.La tendencia a la aparición de efectos adversosque requirieron tratamiento fue mayor en pacien-tes menores de treinta años (p < 0,001), así comola incidencia de distonías graves (p<0,01).

Key words:Haloperidol. Biperiden. Extrapyramidal side ef-fects. Side effects. Schizophrenia.

Summary: The aim of this study was to determine the inci-dence and severity of extrapyramidal side ef-fects caused by treatment with moderate doseof haloperidol, alone o in association to biperi-

INTRODUCCION

El haloperidol es una butirofenona sintetizada porJanssen e introducida en terapéutica desde 1958. Se uti-liza principalmente en el control de las manifestacionespsicóticas de la esquizofrenia. También se utiliza en elsíndrome orgánico cerebral, fase maníaca del desordenbipolar, psicosis atípica, síndrome de Guilles de la Tou-rette y enfermedad de Huntington.

Las reacciones adversas más frecuentemente asocia-das con la terapia antipsicótica son los efectos extrapi-ramidales, pudiendo aparecer en más del 60 por 100 delos pacientes (1, 2, 3), e incluyen: distonías (2-63 por100) (3), acatisias (10-20 por 100) (4) y efectos parkin-sonianos (temblor, rigidez y bradikinesia). Estos efec-tos están relacionados con el bloqueo de los receptoresd o p a m i n é rgicos centrales involucrados en funcionesmotoras. También se han descrito disminución de lapresión sanguínea, frecuencia del pulso y la temperatu-ra, así como diskinesia tardía que aparece generalmenteen pacientes mayores, en tratamientos durante períodosprolongados y con dosis altas del fármaco (5).

den, in patients suffering from recent schizo-p h r e n i a .These adverse effects appeared in two groups ofpatients treated with haloperidol alone o withconcomitant use of biperiden, included in a dou-ble blind placebo controlled study. There weremore appearance (p< 0.02) and higher severity( p < 0.01) of extrapyramidal side effects amongpatients without biperiden. Our results seem indi-cate that biperiden may prevent haloperidol rela-ted dystonias. A higher incidence (p < 0.001) andseverity (p< 0.01) of dystonias were also asso-ciate to age under 30 years.

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Los anticolinérgicos se utilizan como correctores dela sintomatología extrapiramidal, fundamentalmentedistonías y algunos de los efectos parkinsonianos (6, 7).Las acatisias al contrario parecen no mejorar con su ad-ministración, siendo las benzodiazepinas los fármacosde elección en esta indicación (8). Sin embargo, existecontroversia sobre la utilización sistemática de anticoli-n é rgicos en tratamientos con neurolépticos. Diversosestudios atribuyen a los anticolinérgicos un efecto so-bre los síntomas positivos y negativos de la esquizofre-nia (8). Sus efectos adversos más frecuentes son los de-rivados de su mecanismo de acción: sequedad de boca,trastornos de la acomodación visual, cansancio, vértigoy aumento de la función cardíaca, así como efectos eu-forizantes, alucinaciones, desorientación y abuso en lapoblación psiquiátrica (9).

En este estudio hemos pretendido valorar los efectosadversos que aparecen durante los catorce días inicialesde la administración de haloperidol a dosis moderadascon o sin administración conjunta de biperideno en ungrupo de pacientes diagnosticados de esquizofrenia.

METODOS

El estudio se realizó de manera retrospectiva, revi-sando las historias de los pacientes incluidos en un en-sayo clínico abierto, doble-ciego, con placebo realizadopor el servicio de psiquiatría del hospital. Se incluyeronpacientes diagnosticados de esquizofrenia de debut, sintratamiento previo y sin patologías asociadas que per-manecieron ingresados por un período igual o mayor acatorce días. A los pacientes se les había asignado demanera aleatoria a uno de los siguientes tratamientos:

1 . Haloperidol a dosis de 5 mg/ocho horas oral,más placebo cada ocho horas oral.

2 . Haloperidol a la misma dosis más biperideno2 mg/ocho horas (oral).

En ambos grupos de pacientes la dosis de haloperi-dol podía modificarse, disminuyéndose o incrementán-dose hasta 30 mg/día, al igual que la dosis de biperide-no (hasta 8 mg/día) en función de la respuesta del pa-ciente.

Los pacientes que presentaron distonías durante eltratamiento se trataron con biperideno parenteral aso-

Tabla 1. Diagnósticos

Reacción paranoide aguda ..................... 3Trastorno esquizofreniforme .................. 22Psicosis reactiva breve ........................... 8Psicosis puerperal ................................... 2Esquizofrenia indiferenciada ................. 1Esquizofrenia paranoide ......................... 7Esquizofrenia catatónica ........................ 1Dismorfofobia indiferenciada ................ 1Trastorno bipolar .................................... 1Trastorno delirante crónico .................... 1Sin diagnóstico ....................................... 1

Diagnóstico Número de casos

ciado o no a clorazepato parenteral, en función de lagravedad, para controlar la fase aguda. Si el pacientepertenecía al grupo 1 se les asociaba a continuación bi-perideno a las dosis de 2 mg/ocho horas. Los períodosde agitación fueron controlados con levomepromazina.Los pacientes no podían recibir benzodiazepinas du-rante el estudio a no ser que presentasen acatisia, sien-do el lorazepam la benzodiazepina seleccionada. Encaso de enfermos maníacos podían recibir a partir delquinto día carbonato de litio como tratamiento en la fa-se aguda.

Los efectos extrapiramidales se valoraron por la uni-dad de psiquiatría con la escala UKU (10) al ingreso,siete y catorce días.

De las historias se recogieron:

— Edad.— Sexo.— Fechas de ingreso y alta hospitalaria.— Tratamiento recibido al ingreso y modificación o

no del mismo durante la estancia hospitalaria.— Suspensión del tratamiento y causas.— Efectos adversos recogidos tanto por los médicos

en la escala UKU como los reflejados en la historia clí-nica del paciente; tratamiento y evolución de los efec-tos adversos hasta la resolución o no de los mismos.

— Medicación al alta hospitalaria.

Los pacientes asignados en cada grupo se estudiaronen cuanto a sexo, edad e incidencia de efectos adversos.

A los datos se les aplicó el contraste de independen-cia de hipótesis con el test de la χ2 de Pearson.

RESULTADOS

Se revisaron las historias de 48 pacientes, 28 hom-bres y 20 mujeres con edades comprendidas entre quin-ce y cincuenta y seis años (x– = 27,8), diagnosticados delas patologías recogidas en la Tabla 1.

La Tabla 2 muestra las características de edad y sexode los pacientes incluidos en los dos grupos del estudio.

Algunos pacientes en ambos grupos recibieron dosismayores a los 15 mg iniciales, sin sobrepasar los 20 mg.Ningún paciente recibió carbonato de litio durante el pe-ríodo de estudio.

El número total de efectos adversos neurológicos ylos que requirieron tratamiento están reflejados en lasTablas 3 y 4, respectivamente, en función del sexo delos pacientes.

Tabla 2. Edad y sexo de los pacientes

Varones ....... 11 6 7 4Mujeres ........ 9 4 4 3

Total ........ 20 10 11 7

Grupo 1 Grupo 2(sin biperideno) (con biperideno)

< 30 años > 30 años < 30 años > 30 años

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El grupo inicial sin biperideno estaba constituido por30 pacientes, 27 de los cuales presentaron efectos ad-versos neurológicos (90 por 100). Requirieron trata-miento 22 pacientes (81,5 por 100), 18 por distonías,dos por acatisias y dos por distonías más acatisias. Aexcepción de un paciente que requirió la retirada deltratamiento por los efectos adversos, el resto respondie-ron a la terapia instaurada. A un paciente se le retiró eltratamiento por falta de respuesta.

Las 20 distonías que requirieron tratamiento apare-cieron los primeros cuatro días de instaurada la pautacon haloperidol y las cuatro acatisias entre el noveno ydecimocuarto día.

En relación a la edad de los pacientes, 19 de los 22que requirieron tratamiento por sus efectos adversos,eran menores de treinta años, habiendo presentado 17distonías y cuatro acatisias.

Tres pacientes presentaron hipotensión que requiriótratamiento; todos llevaban levomepromazina en el mo-mento de la aparición del efecto adverso, que se resol-vió tras la suspensión del fármaco y administración dedihidroergotamina.

Al alta, únicamente ocho pacientes continuaban conhaloperidol como único tratamiento antipsicótico, 20llevaban haloperidol asociado a biperideno y los dosrestantes trifluoperacina asociada a biperideno y sulpi-ride más lorazepam.

El grupo con biperideno inicial estaba constituidopor 18 pacientes, de los cuales 11 (64,1 por 100) pre-sentaron efectos adversos neurológicos. Requirierontratamiento tres pacientes (27,3 por 100), dos por aca-tisias y uno por distonía. Las tres reacciones descritasse resolvieron tras la administración de la terapia indi-c a d a .

Otros tres pacientes presentaron hipotensión, que seresolvió con la administración de dihidroergotamina yretirada de la levomepromazina que llevaban todosellos. A tres pacientes se les suspendió el tratamientopor falta de respuesta.

Tras aplicar el contraste de independencia de hipóte-sis con el test de la χ2 de Pearson se observa una ten-dencia mayor tanto a la aparición de efectos adversosneurológicos (χ2 = 5,69, p < 0,02), como a la gravedadde los mismos (χ2 = 10,20, p < 0,01) en el grupo inicialsin biperideno.

Tabla 3. Efectos adversos neurológicos

Distonías ...... 14 8 1 0Rigidez ........ 3 2 0 2H i p o k i n e s i a -

akinesia .... 4 2 0 3Temblor ....... 11 8 5 3Acatisia ........ 7 4 3 1Parestesias ... 6 2 1 3H i p e r k i n e s i a s . 0 1 0 1

Grupo 1 Grupo 2(sin biperideno) (con biperideno)

Varones Mujeres Varones Mujeres

Efectoadverso

Por grupos de edad se observa que los pacientes me-nores de treinta años presentan una mayor tendencia ala aparición de efectos adversos neurológicos que re-quieren tratamiento (χ2 = 14,40, p < 0,001), así comouna mayor incidencia de distonías graves (χ2 = 9,07, p < 0,01).

DISCUSION

En la mayoría de estudios realizados con distintosantipsicóticos se refieren las dosis a clorpromazina uti-lizando la fórmula de corrección de Hollister (11), conobjeto de facilitar la comparación de resultados. Lasdosis iniciales de haloperidol utilizadas en nuestro estu-dio equivalen a 600 mg de clorpromazina, consideradasdosis moderadas.

Dada la dosificación administrada del neuroléptico ladetección de efectos adversos extrapiramidales en 38de los 48 pacientes estudiados (79,2 por 100) pareceelevada en comparación a estudios similares; si bien losestudios se han realizado con diferentes antipsicóticos ya dosis distintas, durante períodos de estudio variables,así como con distintas metodologías y escalas para larecogida de efectos adversos (10, 12), lo que dificultala comparación de resultados (12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19). En ello puede influir que nuestro estudio se harealizado en pacientes jóvenes, ya que 31 de ellos eranmenores de treinta años, y durante el inicio de la tera-pia, donde la incidencia de efectos extrapiramidales esmayor (4).

La incidencia de efectos extrapiramidales se relacio-na, según la mayoría de estudios, con la dosis de neuro-léptico administrada, siendo mayor para dosis altas(mayores a 1.000 mg/día de clorpromazina) (2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). Enpacientes tratados con haloperidol otros autores (3, 21)encuentran mayor incidencia de distonías que en pa-cientes que reciben otros neurolépticos, incidencia quese relaciona también con la dosis administrada. Encuanto a la frecuencia de aparición de distonías en fun-ción de la patología, los resultados son contradictorios(3, 22). Las acatisias parecen menos relacionadas con ladosis (23).

La diferencia encontrada en la aparición de efectosextrapiramidales entre el grupo de pacientes que recibióhaloperidol solo frente al grupo que recibió haloperidolmás biperideno, así como el mayor número de distoníasque requirieron tratamiento en el primer grupo (ambascon significación estadística), parece indicar que este

Tabla 4. Efectos adversos neurológicos que requirierontratamiento

Distonías ...... 12 8 1 0Acatisias ...... 4 0 1 1

Grupo 1 Grupo 2(sin biperideno) (con biperideno)

Varones Mujeres Varones Mujeres

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efecto adverso es prevenido eficazmente por el anticoli-nérgico (14, 17). Múltiples trabajos apoyan dicha aso-ciación (14, 16, 17, 19), si bien otros no la justifican deforma sistemática (13, 15, 18, 24), sugiriéndose diver-sas alternativas: inicio con dosis más bajas de neurolép-ticos, empleo de otros fármacos o cambio de neurolép-tico, si bien por las características del estudio (aproba-do por el Comité Etico de Investigación Clínica y laDirección General de Farmacia) no permitía dichas al-ternativas. Además nuestro estudio sólo incide en losefectos neurológicos detectados sin considerar el efectodel biperideno sobre los síntomas positivos y negativosde la esquizofrenia.

Nuestro estudio, al igual que otros (3, 15, 17), mues-tra una asociación estadísticamente significativa tantoen la aparición de efectos extrapiramidales en conjuntocomo en la aparición de distonías que requirieron trata-miento en los pacientes menores de treinta años.

Todas las distonías aparecieron entre el primer ycuarto día del comienzo de la terapia al igual que en lamayoría de estudios (8, 16, 17, 19). Las acatisias apare-cieron entre el noveno y decimocuarto día.

En nuestro estudio no se ha podido constatar una ma-yor incidencia de efectos extrapiramidales en varonesque se describe en algunos estudios (16). Son muchoslos trabajos que no han conseguido establecer esa aso-ciación (13, 14, 15, 17, 18, 19).

Concluimos indicando lo siguiente:

— La incidencia de efectos adversos extrapiramida-les con dosis moderadas de haloperidol ha sido del 79,2por 100.

— El biperideno parece prevenir eficazmente tanto elnúmero de efectos extrapiramidales como las distoníasinducidas por haloperidol que requieren tratamiento.

— Los pacientes menores de treinta años presenta-ron mayor incidencia tanto de efectos extrapiramidalescomo de distonías que requirieron tratamiento.

— Todas las distonías aparecieron entre el primer ycuarto día de inicio de tratamiento.

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