ESTABILIDADESTABILIDAD

EVALUACIÓNA

PROFUNDIDAD

ESTABILIDAD

FORMA DEDOSIFICACIÓN

RECURSOSTECNOLÓGICOS

ESTABILIDADESTABILIDAD ASPECTO DE ASPECTO DE INTERÉSINTERÉS

PROBLEMASPROBLEMASQUE PLANTEAQUE PLANTEA

QUÍMICAQUÍMICA DisoluciónDisolución

Fase sólidaFase sólida

Disminución de la Disminución de la dosisdosis

Productos de Productos de degradación tóxicos.degradación tóxicos.

FISICAFISICA Fase sólidaFase sólida Modificación de Modificación de Caract. Caract. Organolépticas.Organolépticas.

BIOFARMABIOFARMA

CÉUTICACÉUTICA

Formas de Formas de dosificacióndosificación

Modificación de la Modificación de la biodisponibilidad.biodisponibilidad.

DEGRADACIÓNQUÍMICA

Perdida de la eficaciaTerapéutica por

Disminución de p.a.

Toxicidad, por aumento de p.a. o formación de

Subproductos tóxicos

INESTABILIDADFÍSICA

Cambio deaspecto

El paciente pierde confianza.

INESTABILIDADBIOFARMACÉUTICA

Pérdida de la eficaciaPor disminución de la

biodisponibilidad

Efectos tóxicos porMayor velocidad deLiberación del p.a.

ESTABILIDAD DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS EN MEDICAMENTOS EN

SOLUCIÓNSOLUCIÓN

oralesorales óticasóticas Soluciones:Soluciones: nasalesnasales parenterales parenterales oftálmicasoftálmicas

FACTORES QUE INTERVIENENFACTORES QUE INTERVIENENpHTemperaturaFuerza iónica y formación de salesComposición del medioPresencia de tensoactivos

FACTORES QUE AFECTAN LA FACTORES QUE AFECTAN LA ESTABILIDADESTABILIDAD

1.TEMPERATURA1.TEMPERATURAp.a.p.a. Velocidad de reacción que depende de Velocidad de reacción que depende de

la temperatura y aumenta con ella. la temperatura y aumenta con ella.

Donde:Donde:A= constante denominada Factor de Frecuencia.A= constante denominada Factor de Frecuencia.Ea= energía de activación del proceso.Ea= energía de activación del proceso.R= constante de los gases (2 cal ºK-1 mol-1)R= constante de los gases (2 cal ºK-1 mol-1)T= temperatura absoluta.T= temperatura absoluta.

K = Ae-Ea/RT

2. pH2. pHOH-OH- velocidad de velocidad de

reacción mayor a reacción mayor a pH alto.pH alto.

p.a.p.a.

velocidad de velocidad de reacción mayor a reacción mayor a

H+H+ pH bajopH bajopH de máxima estabilidad del p.a. es ideal para preparados pH de máxima estabilidad del p.a. es ideal para preparados líquidos pero no siempre es posible por:líquidos pero no siempre es posible por:

actividad terapéutica.actividad terapéutica.requisitos de la vía de administración.requisitos de la vía de administración.problemas de solubilidadproblemas de solubilidad

3. Fuerza ionica y sales3. Fuerza ionica y salesLa fuerza iónica está en función de la concentración de La fuerza iónica está en función de la concentración de todos los iones presentes en la disolución. La fuerza todos los iones presentes en la disolución. La fuerza iónica del medio modifica la velocidad de reacción.iónica del medio modifica la velocidad de reacción.

Al preparar soluciones con pH determinado se Al preparar soluciones con pH determinado se necesitan SOLUCIONES REGULADORAS por ejemplo necesitan SOLUCIONES REGULADORAS por ejemplo acetatos, fosfatos, boratos, cuya composición influye acetatos, fosfatos, boratos, cuya composición influye en la estabilidad.en la estabilidad.

4. Composición del medio4. Composición del medio

Disolvente acuosoDisolvente no acuoso

(etanol, PEG)

SI EL P.A. SE DEGRADAPOR HIDRÓLISIS

AGUA

5. Presencia de tensoactivos5. Presencia de tensoactivosLa elevada concentración permite la La elevada concentración permite la

formación de micelas, por lo tanto se formación de micelas, por lo tanto se modifica la hidrólisis de los p.a. disueltos si modifica la hidrólisis de los p.a. disueltos si estos interaccionan con las micelas.estos interaccionan con las micelas.

MECANISMOS DE MECANISMOS DE DEGRADACIÓNDEGRADACIÓN

HIDRÓLISISHIDRÓLISIS OxidaciónOxidaciónla mayoría de fármacos la mayoría de fármacos están en la forma están en la forma reducida siendo reducida siendo suceptibles a la oxidación. suceptibles a la oxidación. en las grasas ocurre por en las grasas ocurre por radicales libres ej. Por radicales libres ej. Por acción de la luz, calor, acción de la luz, calor, metales, tal como se metales, tal como se observa a continuaciónobserva a continuación

P.A.

Grupo ester Ejemplo:

Benzocaína AAS

AmidasEjemplo:

barbitúricos

Lactamas Ejemplo:

Acido L-ascórbico

CatálisisÁcida oCatálisisbásica

Descomposición Descomposición fotoquímicafotoquímicap.a. sensibles a la luz ejemplo: p.a. sensibles a la luz ejemplo: tranquilizantes, hidrocostisona, tranquilizantes, hidrocostisona, prednisolona, ácido ascórbico, prednisolona, ácido ascórbico, ácido fólico.ácido fólico.

LUZ

FOTOLISISFLUORESCENCIA

OFOSFORESCENCIA

Descomposición de

Las moléculasEmiten energía de

Frecuencia diferente

A la recibida

PolimerizaciónPolimerización

Ejemplo.Ejemplo.Los betalactámicos en solución Los betalactámicos en solución tienden a polimerizar y estos tienden a polimerizar y estos polímeros tienden a ser polímeros tienden a ser antigénicos.antigénicos.

MoléculaA

MoléculaB

COMPLEJO

ESTABILIZACIÓN DE FARMACOS EN ESTABILIZACIÓN DE FARMACOS EN DISOLUCIÓNDISOLUCIÓN

Modificar la constante dieléctrica del medio con Disolventes no acuosos.

PARAHIDRÓLISIS

Formular en soluciones de pH de máxima estabilidad

Disminuir la solubilidad de la molécula para reducirel contacto con el agua agregando citratos, dextrosa,

sorbitol, gluconato, etc.

Proteger el grupo susceptible de hidrólisis medianteformación de complejos ej: cafeína para solución de

benzocaína o procaína, ciclodextrinas para p.a hidrófobos

Evitando las temperaturas elevadas

PARAPARAOXIDACIÓNOXIDACIÓN

Eliminado el oxígeno y remplazando con gasesInertes como N

2, CO

2.

Evitando el contacto con iones de metales pesados

Como no es posible eliminarlo totalmente se emplean ANTIOXIDANTES que pueden comportarse como:

Reductores,Bloqueantes.Sinérgicos,Quelantes.

PARAFOTO

INDUCCIÓN

ENVASES DE VIDRIO ÁMBAR

ALMACENAMIENTO EN OSCURIDAD

RECUBRIMIENTO DE COMPRIMIDOS CONPOLÍMEROS QUE CONTIENEN SUSTANCIAS

QUE ABSORBEN LA RADIACIÓN UV.

ESTABILIDAD DE ESTABILIDAD DE FARMACOS EN FASE FARMACOS EN FASE

SÓLIDASÓLIDA

P.A.

ALTERACIONES QUÍMICAS

CAMBIOS FÍSICOS ORIGINANDO MODIFICACIÓN DE LA BIODISPO

NIBILIDAD.

FACTORES QUE AFECTAN LA FACTORES QUE AFECTAN LA ESTABILIDAD DE LOS FARMACOS EN ESTABILIDAD DE LOS FARMACOS EN

FASE SÓLIDAFASE SÓLIDA HUMEDADHUMEDAD

(Teoría de la capa (Teoría de la capa húmeda) húmeda) ejemplo: ejemplo: AAS es inestable en AAS es inestable en presencia de agua por presencia de agua por tanto la granulación debe tanto la granulación debe ser seca y el envasado ser seca y el envasado protegido de la humedadprotegido de la humedad

pHpHPara hablar de pH en Para hablar de pH en los sólidos debe haber los sólidos debe haber agua en el sistema el agua en el sistema el p.a. sólido puede ser p.a. sólido puede ser de naturaleza ácida o de naturaleza ácida o alcalina ejemplo: el alcalina ejemplo: el ácido cítrico, el ácido cítrico, el carbonato.carbonato.

ESTABILIDAD FÍSICA Y ESTABILIDAD FÍSICA Y BIOFARMACÉUTICABIOFARMACÉUTICA

Características físicas (comprimidos)Características físicas (comprimidos) AparienciaApariencia Contenido de humedadContenido de humedad Velocidad de disoluciónVelocidad de disolución Tiempo de desintegraciónTiempo de desintegración Resistencia a la fracturaResistencia a la fractura FriabilidadFriabilidadTodos ellos pueden afectar la liberación del p.a. lo Todos ellos pueden afectar la liberación del p.a. lo

cual es importante para establecer el período de cual es importante para establecer el período de validezvalidez

Inestabilidadbiofarmacéutica

Alteración del recubrimiento entérico y por tantoIrritación gástrica

Pérdida de actividad por degradación parcial en elestómago

Biodisponibilidad variable si la dosis no se libera en el intestino

La velocidad dedisolución se altera

por

Procedimiento de elaboración

Variables de formulación

Condiciones de almacenamiento

envasado

PLANIFICACION DE LOS PLANIFICACION DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDADESTUDIOS DE ESTABILIDAD

ESTABILIDAD EN PRE FORMULACIÓNESTABILIDAD EN PRE FORMULACIÓN

OBJETIVO: DETERMINAR LOS OBJETIVO: DETERMINAR LOS FACTORES QUE AFECTAN LA FACTORES QUE AFECTAN LA

ESTABILIDAD DEL P.A.ESTABILIDAD DEL P.A.

11. Estabilidad en disolución y en fase sólida:. Estabilidad en disolución y en fase sólida:

Se deben conocer los factores que pueden afectar el Se deben conocer los factores que pueden afectar el proceso como luz, oxígeno, humedad, pH.proceso como luz, oxígeno, humedad, pH.

2. Compatibilidad con excipientes.-2. Compatibilidad con excipientes.-

La forma sólida tiene:La forma sólida tiene:- Diluyentes,Diluyentes,- Lubricantes,Lubricantes,- Aglutinantes, etc.Aglutinantes, etc.

Estos que pueden interaccionar con el p.a. y dependen Estos que pueden interaccionar con el p.a. y dependen del tamaño de la partícula (menor tamaño, mayor del tamaño de la partícula (menor tamaño, mayor problema)problema)

Alternativa:Alternativa: - Obtener los comprimidos a partir de dos - Obtener los comprimidos a partir de dos granulados ejemplo: en las vitaminas.granulados ejemplo: en las vitaminas.

- Elaborar comprimidos con núcleo.- Elaborar comprimidos con núcleo.

3. Estabilidad con polimorfos.-3. Estabilidad con polimorfos.-Enantiotrópicos:Enantiotrópicos: en estos sistemas es posible en estos sistemas es posible

la interconversión reversible entre diferentes la interconversión reversible entre diferentes formas. Ocurre al variar Tº y P.formas. Ocurre al variar Tº y P.

MonotrópicosMonotrópicos en estos sistemas la en estos sistemas la interconversión sólo es posible en una dirección, interconversión sólo es posible en una dirección, desde la forma metaestable hacia la forma más desde la forma metaestable hacia la forma más estable, ocurre a todas las Tº y P. ej. Estearato de estable, ocurre a todas las Tº y P. ej. Estearato de glicerilogliceriloAlternativa:Alternativa:

- determinar el polimorfo más estable- determinar el polimorfo más estable

Ejemplo:Ejemplo:- - SUSPENSIÓN: SUSPENSIÓN: la velocidad de conversión depende la velocidad de conversión depende de:de:

Solubilidad del p.a. en el vehículo.Solubilidad del p.a. en el vehículo.Presencia de puntos de nucleación en la forma Presencia de puntos de nucleación en la forma estable.estable.Temperatura.Temperatura.Agitación.Agitación.Tamaño de partícula.Tamaño de partícula.

- - FORMA SÓLIDAFORMA SÓLIDA depende de: depende de:Tamaño de partícula.Tamaño de partícula.Humedad.Humedad.Excipientes empleados.Excipientes empleados.

4. Frente a operaciones básicas.-4. Frente a operaciones básicas.-operaciones:operaciones:pulverizadopulverizadomezclado.mezclado.tamizado.tamizado.esterilizadoesterilizadoEstas operaciones pueden afectar la Estas operaciones pueden afectar la estabilidad del p.a. sobretodo la estabilidad del p.a. sobretodo la pulverización y la esterilizaciónpulverización y la esterilización

Aumento de TºFavorece ladegradación

Para productosTermolábiles, no

Usar calor

ESTABILIDAD Y FECHA DE ESTABILIDAD Y FECHA DE CADUCIDADCADUCIDAD

FORMA DEDOSIFICACIÓN

5 AÑOS DESDESU FABRICACIÓN

ESTABLE Y EFICAZHASTA SU

UTILIZACIÓN

DETERMINARCADUCIDAD

ESTABILIDAD QUÍMICA

ESTABILIDAD FÍSICA

ESTABILIDAD BIOFARMACÉUTICA ESTUDIOS DEESTABILIDAD

A LARGOPLAZO ACELERADOS

ESTUDIOS ACELERADOSESTUDIOS ACELERADOS SIRVEN PARA PREDECIR LA ESTABILIDAD DE SIRVEN PARA PREDECIR LA ESTABILIDAD DE

UN P.A. EN CONDICIONES NORMALES DE Tº Y UN P.A. EN CONDICIONES NORMALES DE Tº Y HR.HR.

SE REALIZAN A Tº ELEVADA PARA DISMINUIR SE REALIZAN A Tº ELEVADA PARA DISMINUIR EL TIEMPO DE ENSAYO.EL TIEMPO DE ENSAYO.

OBJETIVOS:OBJETIVOS: Detección rápida de alteraciones en las diferentes Detección rápida de alteraciones en las diferentes

formulaciones iniciales elaboradas del mismo formulaciones iniciales elaboradas del mismo producto.producto.

Predicción de caducidad.Predicción de caducidad. Conocimiento rápido de la calidad del productoConocimiento rápido de la calidad del producto

PARA UN ESTUDIO ACELERADO DE PARA UN ESTUDIO ACELERADO DE ESTABILIDAD SE DEBE DEFINIR:ESTABILIDAD SE DEBE DEFINIR: CONDICIONES DE Tº Y HR.CONDICIONES DE Tº Y HR. TIEMPO DE ALMACENAMIENTO.TIEMPO DE ALMACENAMIENTO. NUMERO DE LOTES MUESTREADOS.NUMERO DE LOTES MUESTREADOS. NUMERO DE REPLICADOS DE CADA LOTE.NUMERO DE REPLICADOS DE CADA LOTE. INFLUENCIA DE LA LUZ.INFLUENCIA DE LA LUZ. DETALLES DEL ENSAYO.DETALLES DEL ENSAYO.

Tº 40ºc Tº 40ºc + + 2ºC y HR 75% 2ºC y HR 75% + + 5%5%Tiempo: 3 y 6 mesesTiempo: 3 y 6 mesesSi ocurren cambios significativos trabajar aSi ocurren cambios significativos trabajar aTº 30ºC Tº 30ºC + + 2ºC y HR 60% 2ºC y HR 60% + + 5%5%

ESTUDIOS A LARGO PLAZOESTUDIOS A LARGO PLAZO Objetivo:Objetivo:

Establecer el tiempo de caducidad de la Establecer el tiempo de caducidad de la formulación considerando las estimaciones formulación considerando las estimaciones de los estudios acelerados. Se realizan con de los estudios acelerados. Se realizan con el primer lote después de la aprobación el primer lote después de la aprobación del medicamento.del medicamento.La temperatura y la humedad dependen La temperatura y la humedad dependen de la zona climática que son 4de la zona climática que son 4

Zona temperada21ºC 45%HR

Zona mediterránea25ºC 60%HR

Zona húmeda tropical30ºC 70%HR

Zona desértica30ºC 35%HR

ZONAS CLIMÁTICASZONAS CLIMÁTICAS

El tiempo de análisis es a los:El tiempo de análisis es a los:0, 3 6,9,12,18, 24, 36, 48, 60 meses0, 3 6,9,12,18, 24, 36, 48, 60 meses

Qué análisis:Qué análisis:Físico: aspecto, color, olor.Físico: aspecto, color, olor.MicrobiológicoMicrobiológicoQuímico: contenido de p.a., productos de Químico: contenido de p.a., productos de degradación, pH, viscosidad.degradación, pH, viscosidad.

Los análisis dependen del producto. Ejemplo:Los análisis dependen del producto. Ejemplo: Para cremas:Para cremas:

Apariencia, pH, viscosidad, productos de Apariencia, pH, viscosidad, productos de degradación, control microbiológico.degradación, control microbiológico.El empaque: sistema de cierre (muestra invertida), El empaque: sistema de cierre (muestra invertida), reacción con material de empaque primario.reacción con material de empaque primario.

Para soluciones orales:Para soluciones orales:Apariencia (olor, color, turbidez, claridad), pH, Apariencia (olor, color, turbidez, claridad), pH, productos de degradación, control microbiológico.productos de degradación, control microbiológico.El empaque: sistema de cierre, generalmente tapa El empaque: sistema de cierre, generalmente tapa rosca (muestra invertida), reacción con material de rosca (muestra invertida), reacción con material de empaque primarioempaque primario