ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD

FARMACOLÓGICA

- ISOMERÍA ÓPTICA

- ISOMERÍA GEOMÉTRICA

- ISOMERÍA CONFORMACIONAL

C A TE G O R ÍA S E S TE R E O Q U ÍM IC A S

E N A N T I Ó M E R O S DI A S T E R E Ó M E R O S

Ó P T I C O S G E O M É T R I C O S

E S T E R E O I S Ó M E R O S

ISOMERÍA ÓPTICA

A) UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA:

Descriptores de estereoquímica:

ROTACIÓN CONFIGURACIÓN- + / - - R / S- d / l - D / L- dextro / levo

NO HAY RELACIÓN ENTRE ROTACIÓNY CONFIGURACIÓN (S-(+)-NAPROXENO)

ENANTIÓMEROS:

Reconocimiento de la quiralidad:

- C quiral S-(+)-naproxeno

CO2H

CH3H

MeO

N

R

H R1N

R1

R

H

N

N

Me

Me

-N quiral

- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancerígeno, ahora en artritis)

-S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)

N

O

P

HO

N

Cl

Cl

F

CH3

CO2H

H

S

CH3

O

- Complejos metálicos de coordinación

- Rotación restringida a través de enlaces simples: ATROPOISOMERISMO R/S-metaqualone (sedativo, hipnótico)

N

N

O

Me

Me

C A TE G O R ÍA S E S TE R E O Q U ÍM IC A S

E N A N T I Ó M E R O S DI A S T E R E Ó M E R O S

Ó P T I C O S G E O M É T R I C O S

E S T E R E O I S Ó M E R O S

B) Más de un elemento de asimetría:

El número de isómeros configuracionales en un compuesto con n elementos de asimetría es 2n. DIASTEREOISÓMEROS

B1) Dos centros asimétricos:

R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo

Cloranfenicol

NO2

OHH

NHCOCHCl2

CH2OH

H

NO2

HHO

H

CH2OH

Cl2CHCOHN

NO2

HHO

NHCOCHCl2

CH2OH

H

NO2

OHH

H

CH2OH

Cl2CHCOHN

R,S S,R S,S R,R

erythro threo

R

S

NH

O

Cl

Cl

CH2OH

OH

O2N

RR

Labetalol: racemato, antihipertensivo, y -bloqueante, (R,R)-Dilevalol: isómeroactivo

NH

OH

HO

O RR

B2) Tres o más centros asimétricos:

Penicilina G

Eritromicina

O

O

Me

OH

Me

O

O

Me

O

Me

OH

Et

HO

Me

Me

O

OH

N(Me)2HO

O

MeOH

OMe

Me

N

S

COOHO

N

O

HH H

- Por estructuras conformacionales semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la

planaridad

N

N

Cl

CH3 O

N

N

Cl

CH3 O

Benzodiazepinas: conformaciones P y M (ojo! La configuración es la responsable

de la conformación adoptada)

NH

N

O

R1

R2Cl

*

NH

N

Cl

R1

R2

O

*

M P

Telenzepina: barrera energética de 35 kcal/mol

NH

N

O

S

Me

ON

N

Me

NH

O S

NMe

O

N

N

Me

N

N

HO

S

MeO

N

N

CH3

Recordar que la rotación sobre enlaces simples da infinitos confórmeros, pero hay:

CONFORMACIÓN PREFERIDA: - repulsión estérica - atracción electrónica

CONFORMACIÓN ACTIVA o FARMACÓFORA: la que se une al receptor La restricción conformacional lleva a entender mejor la interacción fármaco-receptor y por lo tanto a desarrollar principios activos más efectivos.

ISÓMEROS CONFORMACIONALES:

Química Medicinal: se encarga del diseño de nuevos fármacos, por lo tanto utiliza larestricción conformacional a través de la incorporación de un doble enlace (vinilogía)o el cierre de un anillo.

O

OHHO

H H

O

HOH2C

O

OHHO

H H

O

HOH2C

Cortisol Prednisolona

Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia

N

S

NCH3

CH3

Cl

S

Cl

NCH3

CH3

S

NCH3

CH3

Cl

clorpromacina

clorprotixeno(E-isomer)

clorprotixeno(Z-isomer)

cis neuroléptico mucho más potente que el trans y los isómeros saturados

PhO

OO

N

PhO

OO

N

Oxeladina

Pentoxiverina

Antitusivos de aproximadamente igual potencia

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E S T E R E O I S Ó M E R O S

ISOMERÍA GEOMÉTRICA: resultado de la rotación restringida sobre doble enlaces

Diastereoisómeros: diferentes propiedadesfisicoquímicas y espaciales

C C C C

AA BA

A A

C B

A A

C B

Groups B and C are cis Groups B and C are trans

C B C A

ISOMERÍA GEOMÉTRICA (diastereoisómeros)

Isómero trans 14 veces más activo

H H

OH

HO

Estradiol

trans -dietilestilbestrol

HO

OH

cis -dietilestilbestrol

HO OH

A B

C

A B

C

A B

C

A B

Groups A, B, and C are all cis Groups A and B are cis, and C is trans to A and B

C

Isomería geométrica en ciclos

Isomería geométrica en ciclos

OCOCH3

H

H

N+(CH3)3

OCOCH3

H

H

(CH3)3+N

cis trans

Acetilcolina: trans= muscarínico (dextrógiro) cis = nicotínico ?

QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA

La quiralidad no es condición para que una sustancia presente efecto farmacológico

Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cuál es la orientación espacial

de los átomos responsable de la actividad.

Legislación para la venta de fármacos quirales

Mecanismo de acción de los fármacos:

a) Fármacos estructuralmente inespecíficos (propiedades físicoquímicas)

b) Fármacos estructuralmente específicos (interacción selectiva con biomolécula)

¿ Por qué la estructura 3-D es importante en el diseño de fármacos y en la interacción receptor-fármaco?

Las matrices biológicas (proteínas, ácidos

nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tri-dimensionales complejas que determinan cuales

moléculas son potenciales candidatos para “ocupar ounirse a tales bioestructuras”

Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro estereogénico al receptor se requiere al menos la interacción

por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas

COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIÓN de la MICROMOLÉCULA (principio activo) conla BIOMACROMOLÉCULA (receptor) es esencialpara el efecto farmacológico.

FARMACODINAMIA: estudia la interacción fármaco-receptor

FARMACOCINÉTICA: estudia el “camino”recorrido por un fármaco en el organismopara llegar desde la forma farmacéutica enque fue administrado hasta el receptor.

Los fármacos útiles en terapéutica actualmente actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como

inhibidores enzimáticos o antagonistas. Un número menor actúa como agonistas de

receptores o inhibidores de canales iónicos.

La quiralidad es una poderosaherramienta en el diseño de fármacos

(objetivo de la Química Medicinal)

¿ Por qué los enantiómeros tienen el potencial de exhibir propiedades

farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes?

La vida se desarrolla en un medio “asimétrico”.

El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de

diferenciar entre enantiómeros

Significancia FARMACODINÁMICA de la ESTEREOISOMERÍA

Lo complejos “fármaco quiral-receptor”resultan diastereotópicos y por lo tanto

la actividad farmacológica será diferente cuali y cuatitativamente para ambos.

Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantiómeros se asocia a compuestosde elevado índice terapéutico y una pequeña diferenciade actividad entre enantiómeros se asocia a compuestosde bajo índice terapéutico

Principios activos ópticamente puros se van usando cada vez con mayor

frecuencia, dado que incluyen ventajasrespecto del uso de mezclas:

- disminuyen la dosis ( hasta la mitad de lo establecido para la mezcla racémica)

- reducen los efectos laterales

- mejoran la actividad farmacológica

Medida de la potencia relativa de un enantiómerorespecto del otro:

COEFICIENTE EUDÍSMICO= actividad eutómero actividad distómero

Eutómero: enantiómero más activo

Distómero: enantiómero menos activo

(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)

(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero)

R/S= 45

R/S= 71(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)

(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero)

Potencia broncodilatadorarespecto de (-)-noradrenalina

Un isómero activo y el otro inactivo

(-)-Metildopa(Aldomet)

antihipertensivo

(S)-Ibuprofeno(Ibupirac)

antiinflamatorio

HO

HO

COOH

CH3H2N

COOH

H

La actividad farmacológica es, o parece deberse a uno de los estereoisómeros

Ambos isómeros tienen similar actividadcuali y cuantitativa

R/S-Flecainida(Tambocor)

antiarrítmico

OF3C

O CF3

NH

O

NH*

Ambos isómeros tienen similar actividadcuali y pero diferente potencia

R/S-propranolol (Propanolol) S 100 veces más activo en bloquear losreceptores-adrenérgicos que R

OH

O NH*

R /S-warfarina: S 8veces más activo que Ranticoagulante, antitrombótico

R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces más activo que (+)bloqueante AV, antiarrít-mico

O O

OH O

*

NCN

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

*

Un isómero tiene la actividad deseada,pero el otro es tóxico!!!

Talidomida

NH

N

O

OO

ONH

N

O

OO

O

(S)-talidomida

teratogénico

(R)-talidomida

sedativo

La actividad farmacológica difiere cuali y cuantitativamente entre los estereoisómeros

Cada isómero tiene una actividad diferente

N

O

O

(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgésico)(2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo) 32

Dextro y levopropoxifeno

Se desarrolla el racemato aún con propiedades indeseables en un isómero

S / R-ketaminaanestésico vs.alucinógeno

NH

Cl

O

*

La combinación de isómeros tiene ventajas terapéuticas

rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como y -bloqueantes.R,R-dilevalol: -bloqueante, efectos hepatotóxicosmayores que la mezcla y no se comercializó.

NH

HO

H2NCOHO H

HH3CR

R

Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, peroel (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambosefectos respecto del uso de la mezcla racémica o de unenantiómero puro

Cl

Cl

HOOCCH2O

O

CH3

Significancia FARMACOCINÉTICA de la ESTEREOISOMERÍA

A) ABSORCIÓN: principios activos quirales son absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo( L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva estereoselectiva.

TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO

F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (vía oral) (+)-L- metotrexate

C) METABOLISMO: xenobióticos enantioméricos puedenunirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes”con las que forman complejos diastereoméricos

C1) Estereoselectividad respecto al sustrato

Principio activo Clearance Relación (hepático) (+) (-) (+/-)

propranolol: oral 2.78 1.96 1.41 intravenosa 1.21 1.03 1.17 verapamilo: oral (rac) 1.72 7.46 4.30 intravenosa 0.80 1.40 1.75

warfarina: oral 0.23 0.33 1.42

C2) Estereoselectividad respecto al producto:El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dosgrupos químicamente equivalentes de un centro proquiral

NHHN

O

O

NH

(R)

HN

O

NH

(S)

HN

O

O

OH

HO

O

90 %metabolito 5S 10 %metabolito 5R

C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al producto:Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico de forma diastereoselectiva

(S) NH2HO

HO

(S)(R)NH2HO

HO

OH

(S)--metildopa(1R, 2S)--metilnoradrenalina

C) METABOLISMO:Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:

* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9* (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4

- cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9- metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la warfarina racémica

RACEMIZACIONES / INVERSIÓN DE CONFIGURACIÓN:

(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacoló- gicamente activo

D) EXCRECIÓN: la excreción renal y hepática puedenser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármacoenantiopuro remanente

Principio activo Clearance renal Relación (+) (-)

tocainida 55 55 1.0 terbutalina 2.7 1.5 1.8

pindolol 453 (R) 534 (S) 1.34 Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido porcimetidina la relación cae al 1.26, por bloqueo del clearence.

D) INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS

E) POLIMORFISMO

Las diferencias farmacocinéticas entre enantiómeros son terapéuticamente relevantes cuando hay diferencias

farmacodinámicas importantes entre ambos.

La comparación del efecto farmacológico de dos enantiómeros permite sacar conclusionesa cerca del requerimiento estereoquímico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocinética de ambos.

FDA: Food and Drug Administration

Década del ‘90 comenzó a dar pautas para desarrollar entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismoA) La identidad del producto racémico , la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoquímico

B) El perfil farmacocinético y la potencial interconversión entre enantiómeros debe establecerse en animales y humanos.

C) Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno.

D) La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse en relación al máximo efecto observado

E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico son suficientes

¿ Por qué la quiralidad de los fármacoses un conocimiento importante para los

futuros farmacéuticos?

La tendencia actual en la comercializaciónde fármacos presenta un rápido incremento en la venta de principios activos ópticamente

puros a expensas de aquirales.

En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racémicas o

enantioméricamente puros dominan el mercado farmacéutico.

IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad afecta a la interacción fármaco-receptor.