Estocolmo, SueciaEstocolmo, Suecia23/09/2011 a 27/09/201123/09/2011 a 27/09/2011

ESMO 2011ESMO 2011RTOG 0525 RTOG 0525 ProtocoloProtocolo

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE ENSAYO DE ENSAYO

RANDOMIZADO FASE RANDOMIZADO FASE IIIIII

Ensayo clínico internacional randomizado de fase III con la Ensayo clínico internacional randomizado de fase III con la colaboración de los grupos RTOG, EORTC y NCCTGcolaboración de los grupos RTOG, EORTC y NCCTG

Objetivo primario del estudio: determinar si la intensificación de la Objetivo primario del estudio: determinar si la intensificación de la dosis de TMZ adyuvante mejora la OS.dosis de TMZ adyuvante mejora la OS.

Objetivos secundarios:Objetivos secundarios: Impacto de la dosis densa en SLPImpacto de la dosis densa en SLP Impacto de la dosis densa en SG y la SLP por el estado de Impacto de la dosis densa en SG y la SLP por el estado de

metilación de MGMTmetilación de MGMT perfiles de toxicidadperfiles de toxicidad Comparar la carga de síntomas, NCF y la CVRS entre los dos Comparar la carga de síntomas, NCF y la CVRS entre los dos

brazos de tratamientobrazos de tratamiento TratamientoTratamiento

Concomitante de RT + TMZConcomitante de RT + TMZ Focal (no IMRT) RT: 30 fx 200 cGyFocal (no IMRT) RT: 30 fx 200 cGy

TMZ 75 mg/m2 al día durante la RTTMZ 75 mg/m2 al día durante la RT

Brazo 1: 150 - 200 mg/m2 los días 1 - 5 cada 28 días, 6. 12 ciclosBrazo 1: 150 - 200 mg/m2 los días 1 - 5 cada 28 días, 6. 12 ciclos

Brazo 2: 75 - 100 mg/m2 día 1 - 21 cada 28 días, 6 a 12 ciclosBrazo 2: 75 - 100 mg/m2 día 1 - 21 cada 28 días, 6 a 12 ciclos

RTOG 0525/EORTC 26052-22053RTOG 0525/EORTC 26052-22053

TMZ diaria x 6 semanas

R

Radioterapia (30 x 2 Gy)

Dosis-densa TMZ (75–100 mg/m2 diaria x 21d)

Estratificado por: MGMT (30% methyl. rate)

RTOG 0525–EORTC–NCCTG RTOG 0525–EORTC–NCCTG Estudio internacional fase IIIEstudio internacional fase III

1173 ptsregistrados

1125 pts elegiblesTMZ/RT

833 ptsrandomizados

Objetivo-primario: OS

Dosis-standard TMZ (150–200 mg/m2 diaria x 5d)

EORTC

Fase concomitante Fase adjuvante (6 meses)

Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006

Consideraciones Consideraciones estadísticasestadísticas

Estudio randomizado 1.1Estudio randomizado 1.1

Los factores de Los factores de estratificaciónestratificación RPA clase (III, IV, V)RPA clase (III, IV, V) MGMT (metilado, no MGMT (metilado, no

metilados, sin metilados, sin determinar)determinar)

Tipo de radiación Tipo de radiación (European EE.UU.)(European EE.UU.)

Cálculo del tamaño Cálculo del tamaño muestralmuestral Mejora de la mediana de Mejora de la mediana de

supervivencia global supervivencia global (17,6 a más de 14 (17,6 a más de 14 meses) hazard ratio = meses) hazard ratio = 0,800,80

Criterios de elecciónCriterios de elección

Diagnóstico confirmado de Diagnóstico confirmado de gliobastoma o gliosarcoma gliobastoma o gliosarcoma (WHO grado 4)(WHO grado 4)

Muestra de tejido tumoral Muestra de tejido tumoral >= 1 cm2>= 1 cm2

El tumor debe tener un El tumor debe tener un componente supra componente supra tentorial.tentorial.

KPS >= 60KPS >= 60 Función hematológica Función hematológica

renal y hepática adecuada.renal y hepática adecuada. Ningún diagnóstico de Ningún diagnóstico de

otra patología maligna otra patología maligna reciente.reciente.

Consentimiento de los Consentimiento de los pacientes para análisis de pacientes para análisis de su anatomía patológica.su anatomía patológica.

RTOG 0525 – PROTOCOLO: ESTUDIO ESTADÍSTICO Pacientes elegibles

(n=1173)

Evaluables para randomizar

(n=1125)

Randomizados

(n=833)

Casos excluídos  

(n=48)  

Sin AP 30

No eran GBM 6

Scan 3

Multifocal 3

IMRT 2

Descartados por laboratorio 2

AP equivocada 2

  48

No randomizados  

(n=292)  

Tejido insuficiente 144

Progresión tumoral 48

Negativa del paciente 19

Muerte 18

Decisión médica 15

Toxicidad 10

Otros 38

  292

RTOG: 918 ptesEORTC: 188 ptesNCCTG: 67 ptes

Resultados primarios del Resultados primarios del tratamientotratamiento

Análisis retrospectivo para todos los Análisis retrospectivo para todos los pacientes randomizados con pacientes randomizados con

intención de tratamiento ITT y en intención de tratamiento ITT y en tratamiento con el protocolo tratamiento con el protocolo

estándar.estándar. RPA clase (III, IV, V)RPA clase (III, IV, V) KPS (90-100, < 90)KPS (90-100, < 90) Edad ≥ 50 o < 50Edad ≥ 50 o < 50 Resección parcial, totalResección parcial, total Género femenino o masculinoGénero femenino o masculino Disfunción Neurológica: NF ninguna, Disfunción Neurológica: NF ninguna,

menor o moderadamenor o moderada Molecular: 4 subgruposMolecular: 4 subgrupos Combinación de ambos: parámetros Combinación de ambos: parámetros

clínicos y moleculares (MCP) clínicos y moleculares (MCP)

RPA RPA ClasClasee

SVSV

mediamediaSV SV a 1 a 1

añoaño

SV SV a 2 a 2

añoañoss

SV SV a 5 a 5

añoañoss

IIIIII Edad < 50 KPS ≥ 90 Edad < 50 KPS ≥ 90 17.117.1

mesesmeses7070%%

2020%%

1414%%

IVIV A)A) Edad< 50 KPS < Edad< 50 KPS < 90 90

B)B) Edad>50 Edad>50 KPS≥70 y KPS≥70 y RQc/buena NFRQc/buena NF

11.211.2

mesesmeses4646%%

7%7% 4%4%

V y V y VIVI

A)A) Edad ≥50 KPS≥ Edad ≥50 KPS≥ 70 RQ y pobre 70 RQ y pobre NF NF

B)B) Edad≥50 Edad≥50 KPS≥70 s/ RQKPS≥70 s/ RQ

C)C) Edad ≥ 50 KPS < Edad ≥ 50 KPS < 7070

7.57.5

mesesmeses2828%%

1%1% 0%0%

Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis densa de TMZ

Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en pacientes con intención de tratamiento)

Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis densa de TMZ

Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en pacientes con intención de tratamiento)

Análisis retrospectivo del PFS en Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITTpacientes ITT

Beneficio PFS para RPA III tratados con ddTMZBeneficio PFS para RPA III tratados con ddTMZRPA = III Edad <50 y KPS> = 90RPA = III Edad <50 y KPS> = 90

RPA III sub-cohortes equilibradas para MGMTRPA III sub-cohortes equilibradas para MGMT

VariaVariableble

CategorCategoríaía

NN NN PFS (mo)PFS (mo) PFS PFS (mo)(mo)

EstadísticaEstadística EstadísticaEstadística

Arm 1Arm 1 Arm 2Arm 2 Arm 1Arm 1 Arm 2Arm 2 Valor PValor P HR(95%CI)HR(95%CI)

RPARPA IIIIII 8585 8585 6.26.2 12.612.6 0.030.03 0.69 (0.49-0.96)0.69 (0.49-0.96)

Análisis retrospectivo para OS & PFS (RPA Class III)

Beneficio de SLP para pacientes con NF menor tratados con ddTMZBeneficio de SLP para pacientes con NF menor tratados con ddTMZ

Análisis retrospectivo del PFS en Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITTpacientes ITT

Análisis de los hallazgos Análisis de los hallazgos retrospectivosretrospectivos

2 subgrupos mostraron beneficios en PFS para dd 2 subgrupos mostraron beneficios en PFS para dd TMZTMZ

RPA clase III: 6.2 vs 12.6 meses, HR 0.69 p=0.03 y RPA clase III: 6.2 vs 12.6 meses, HR 0.69 p=0.03 y NF menor (5.4 vs 7.1 meses, HR 0.77, p=0.01 )NF menor (5.4 vs 7.1 meses, HR 0.77, p=0.01 )

Para el grupo RPA III, la dd TMZ demora Para el grupo RPA III, la dd TMZ demora dramáticamente la progresión sin mejorar la SV, e dramáticamente la progresión sin mejorar la SV, e igual patrón para los paciente con NF menorigual patrón para los paciente con NF menor

Para los ptes del grupo con protocolo de tratamiento Para los ptes del grupo con protocolo de tratamiento (SPT n=714) no hubo beneficio ni en PFS ni en OS (SPT n=714) no hubo beneficio ni en PFS ni en OS para la dd TMZ.para la dd TMZ.

Para los ptes. RPA clase III y NF menor hubo beneficio en Para los ptes. RPA clase III y NF menor hubo beneficio en PFS para la dd TMZ (HR 0.73, pp 0.08; HR 0.77, p=0.02)PFS para la dd TMZ (HR 0.73, pp 0.08; HR 0.77, p=0.02)

Para ptes. c/ NF moderada en ambos grupos con intención Para ptes. c/ NF moderada en ambos grupos con intención de tratamiento (ITT) y el grupo en protocolo de tto. (SPT) de tratamiento (ITT) y el grupo en protocolo de tto. (SPT) el brazo estándar STD mostró beneficio en OS (11.6 vs el brazo estándar STD mostró beneficio en OS (11.6 vs 10.7 meses) (ITT); 14.4 vs 10.9 meses (SPT) comparado 10.7 meses) (ITT); 14.4 vs 10.9 meses (SPT) comparado con las dd, sin mejoría en PFS (HR 1.46, p=0.03 y HR 1.74, con las dd, sin mejoría en PFS (HR 1.46, p=0.03 y HR 1.74, p=0.01)p=0.01)

Había mayor número de ptes. metilados en el brazo STD Había mayor número de ptes. metilados en el brazo STD que en el subgrupo ITT (n=159, 32% vs 24%) que en el subgrupo ITT (n=159, 32% vs 24%)

Para el subgrupo SPT (n=124) la metilación fue similar en Para el subgrupo SPT (n=124) la metilación fue similar en ambos brazosambos brazos

Duración del tratamiento de mantenimiento Duración del tratamiento de mantenimiento con TMZcon TMZ 6 vs 12 ciclos ?6 vs 12 ciclos ?

Esquema de radioterapia de RT en uno o dos Esquema de radioterapia de RT en uno o dos campos ?campos ? EORTC vs RTOG ?EORTC vs RTOG ?

Cómo la toxicidad por ddTMZ influye en la Cómo la toxicidad por ddTMZ influye en la adhesión y la duración del tratamiento ?adhesión y la duración del tratamiento ? sdTMZ vs ddTMZsdTMZ vs ddTMZ

Pueden los datos de efectividad ser Pueden los datos de efectividad ser comparados con ensayos anteriores ?comparados con ensayos anteriores ?

Análisis de los hallazgos Análisis de los hallazgos retrospectivos, qué hacemos retrospectivos, qué hacemos

??

Subgrupos molecularesSubgrupos moleculares

Desarrollo de nuevos marcadores predictores Desarrollo de nuevos marcadores predictores mRNA para GBM.mRNA para GBM. 9 marcadores genéticos de un panel descripto 9 marcadores genéticos de un panel descripto

anteriormente.anteriormente. Mutación IDH1Mutación IDH1 Fenotipo metilado de CpGFenotipo metilado de CpG Metilación de MTMGMetilación de MTMG

Panel de testeo de 4 biomarcadores (ej. MDACC) Panel de testeo de 4 biomarcadores (ej. MDACC) combinados con predictores moleculares (MP)combinados con predictores moleculares (MP)

Uso de ejemplos del estudio RTOG 0525 para Uso de ejemplos del estudio RTOG 0525 para validar MPvalidar MP

Validación RTOG 0525Validación RTOG 0525

Se requería para entrar al estudio bloques de Se requería para entrar al estudio bloques de parafina con adecuada cantidad de tejido tumoral parafina con adecuada cantidad de tejido tumoral (1 x 1 cm).(1 x 1 cm). 833 ptes randomizados (Norteamérica y Europa)833 ptes randomizados (Norteamérica y Europa)

48 ptes adicionales registrados que fueron 48 ptes adicionales registrados que fueron considerados no elegibles debido a progresión considerados no elegibles debido a progresión tumoral antes de la randomizacióntumoral antes de la randomización Se obtuvieron los 4 biomarcadores en 725 de Se obtuvieron los 4 biomarcadores en 725 de

881 casos (82%)881 casos (82%) Todos los grupos representados: RTOG, EORTC Todos los grupos representados: RTOG, EORTC

y NCCTGy NCCTG

4 resultados de Biomarcadores en el 4 resultados de Biomarcadores en el conjunto 0525conjunto 0525

Resultados del set de Resultados del set de biomarcadores en el estudio biomarcadores en el estudio

0525 0525

La combinación de los predictores La combinación de los predictores Clínicos (RPA) y Moleculares: Clínicos (RPA) y Moleculares:

05250525

Sobrevida por brazo: predictor clínico y Sobrevida por brazo: predictor clínico y molecular combinadomolecular combinado

Sobrevida: predictor Sobrevida: predictor combinado Clínico / combinado Clínico /

Molecular Molecular

CONCLUSIONESCONCLUSIONES Este estudio no mostró mejoría en sobrevida global Este estudio no mostró mejoría en sobrevida global

para dosis densa de TMZ en ningún subgrupo.para dosis densa de TMZ en ningún subgrupo. En el análisis retrospectivo el periodo libre de En el análisis retrospectivo el periodo libre de

enfermedad mejoro significativamente, enfermedad mejoro significativamente, multiplicándose por 2 en los subgrupos funcionales multiplicándose por 2 en los subgrupos funcionales mejores.mejores.

Estos datos crecen la hipótesis de que el Estos datos crecen la hipótesis de que el tratamiento intenso puede mejorar en tratamiento intenso puede mejorar en determinados subgrupos el control de la determinados subgrupos el control de la enfermedad.enfermedad.

La probabilidad de beneficio en sobrevida todavía La probabilidad de beneficio en sobrevida todavía limita el valor de esta observación.limita el valor de esta observación.

La interpretación de estos resultados debe La interpretación de estos resultados debe considerarse cuidadosamente debido al numero considerarse cuidadosamente debido al numero pequeño de ptes ,el proceso de observaciones pequeño de ptes ,el proceso de observaciones múltiples y otros elementos que confunden, como múltiples y otros elementos que confunden, como las terapias de rescate. las terapias de rescate.

.

El set de cuatro biomarcadores moleculares El set de cuatro biomarcadores moleculares muestra: mejoría en la sobrevida cuando se muestra: mejoría en la sobrevida cuando se combinan en comparación con los marcadores combinan en comparación con los marcadores aislados.aislados.

Los MCP ( parámetros clínicos y moleculares Los MCP ( parámetros clínicos y moleculares combinados ) representan un factor posible de combinados ) representan un factor posible de estratificación para futuros ensayos clínicos.estratificación para futuros ensayos clínicos.

Un posible marcador pronostico para ptes con Un posible marcador pronostico para ptes con GBM.GBM.

Conclusiones del estudio de Conclusiones del estudio de Stupp y col a 5 años de Stupp y col a 5 años de

seguimientoseguimiento La ez MGMT es un factor pronósticoLa ez MGMT es un factor pronóstico TMZ determina una posibilidad de TMZ determina una posibilidad de

sobrevida libre de enfermedad mayor sobrevida libre de enfermedad mayor tanto en ptes MGMT metilados y no tanto en ptes MGMT metilados y no metiladosmetilados

En el grupo tratado con TMZ hay un En el grupo tratado con TMZ hay un 10% de supervivientes a largo plazo! 10% de supervivientes a largo plazo! ¿Cómo puede ser definido este grupo?¿Cómo puede ser definido este grupo?

Sin embargo, no llegó a la meseta, no Sin embargo, no llegó a la meseta, no se alcanzó la estabilizaciónse alcanzó la estabilización

Conceptos para optimizar el Conceptos para optimizar el tratamiento de primera tratamiento de primera línea y su seguimientolínea y su seguimiento

Tratamiento de primera línea <== ? ==> Tratamiento de primera línea <== ? ==> recurrenciarecurrencia

Intensificación de la quimioterapia Intensificación de la quimioterapia alquilante desde el inicio o alquilante desde el inicio o mantenimiento? mantenimiento?

Como superar la resistencia en los Como superar la resistencia en los ptes MGMT no metilados ?ptes MGMT no metilados ?

Realizar terapia intensa en pts Realizar terapia intensa en pts metilados ?metilados ?

Conceptos para optimizar el Conceptos para optimizar el tratamiento de primera tratamiento de primera línea y su seguimientolínea y su seguimiento

Tratamiento de primera línea <== ? ==> Tratamiento de primera línea <== ? ==> recurrencia recurrencia

Desarrollar el concepto de Desarrollar el concepto de marcadores pronósticos y predictivosmarcadores pronósticos y predictivos Nuevos biomarcadores predictivos? Nuevos biomarcadores predictivos?

Decisiones terapeúticas personalizadasDecisiones terapeúticas personalizadas Definir las categorías de pronóstico para Definir las categorías de pronóstico para

futuras investigaciones y ensayos !futuras investigaciones y ensayos !

Por qué dosis densa de Por qué dosis densa de temozolomide? temozolomide? La eficacia puede ser mayor debido al La eficacia puede ser mayor debido al

incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 días)días) La exposición a TMZ puede disminuir el La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de MGMTreservorio de MGMT

Por qué dosis densa de Por qué dosis densa de temozolomide?temozolomide?La eficacia puede ser mayor debido al La eficacia puede ser mayor debido al

incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 días)días) La exposición a TMZ puede disminuir el La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de MGMTreservorio de MGMT

ConsecuenciasConsecuencias No es necesario el testeo de MGMT en No es necesario el testeo de MGMT en

próximos ensayospróximos ensayos MGMT no influye en la intensidad de dosisMGMT no influye en la intensidad de dosis MGMT es un "débil" factor pronóstico en MGMT es un "débil" factor pronóstico en

comparación con GCIMP y el panel de mRNAcomparación con GCIMP y el panel de mRNA Los ptes con pronóstico favorable deberían ser Los ptes con pronóstico favorable deberían ser

tratados diferente ? (ej. Evitar la tratados diferente ? (ej. Evitar la radioterapia ?)radioterapia ?)

Resultados de los multimarcadoresResultados de los multimarcadores Transformar los test de multimarcadores en Transformar los test de multimarcadores en

registros aplicables en ensayos clínicosregistros aplicables en ensayos clínicos Enfocarse en validar este panel de prospectivamenteEnfocarse en validar este panel de prospectivamente Comprender más la biología y actuar en Comprender más la biología y actuar en

consecuencia para la selección de los pacientes ?consecuencia para la selección de los pacientes ?

Resumen y puntos Resumen y puntos destacadosdestacados

Aunque el objetivo terapéutico final no se Aunque el objetivo terapéutico final no se alcanzó, el estudio demostró:alcanzó, el estudio demostró: Factibilidad de realizar a gran escala ensayos Factibilidad de realizar a gran escala ensayos

clínicos randomizados en colaboración clínicos randomizados en colaboración internacional internacional

recolección y el análisis prospectivo del recolección y el análisis prospectivo del tumor tumor

valor pronóstico del estado de metilación del valor pronóstico del estado de metilación del promotor MGMTpromotor MGMT

un nuevo panel de biomarcadores un nuevo panel de biomarcadores pronósticospronósticos

Resumen y puntos Resumen y puntos destacadosdestacados

incorporación satisfactoria de las medidas de incorporación satisfactoria de las medidas de los síntomas de crecimiento, la función los síntomas de crecimiento, la función neurocognitiva y la calidad de vida, neurocognitiva y la calidad de vida, demostrando diferencias entre ambos brazos demostrando diferencias entre ambos brazos de estudio e impacto en el pronóstico de estudio e impacto en el pronóstico

Se construye una plataforma para Se construye una plataforma para futuros estudios que permite integrar futuros estudios que permite integrar factores tumorales y del paciente para factores tumorales y del paciente para poder optimizar el tratamiento y poder optimizar el tratamiento y personalizarlo.personalizarlo.

Punto de vistaPunto de vista

Ensayos en glioma han proporcionado Ensayos en glioma han proporcionado resultados significativos y han contribuido a la resultados significativos y han contribuido a la norma de atención (que no están haciendo norma de atención (que no están haciendo nada mal algunos subgrupos) nada mal algunos subgrupos)

Nihilismo terapéutico y el desarrollo Nihilismo terapéutico y el desarrollo apresurado de drogas son las principales apresurado de drogas son las principales razones para estar atrasadosrazones para estar atrasados

Relevancia para la continuar la investigación Relevancia para la continuar la investigación básica y clínica específica en glioma básica y clínica específica en glioma

Tejido y la biología siguen siendo las llaves Tejido y la biología siguen siendo las llaves fundamentales fundamentales

Overcoming MGMT-mediated Overcoming MGMT-mediated resistance with dose-dense resistance with dose-dense

TMZTMZ

1. *Hegi ME et al. N Engl J Med 2010;352:997–1003 Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society2. Stupp R et al. Lancet Oncol 2009;10:459–66

Benefit of adding TMZ to RT largely restricted to Benefit of adding TMZ to RT largely restricted to patients with a methylated (silenced) MGMT genepatients with a methylated (silenced) MGMT gene1,21,2

TMZ = temozolomide

Unmethylated

Methylated

RTOG 0525 intergroup: Dose-dense RTOG 0525 intergroup: Dose-dense (dd) vs standard dose (sd) TMZ(dd) vs standard dose (sd) TMZ

Survival calculated from randomization

EORTC

Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006

RTOG 0525 intergroup: RTOG 0525 intergroup: Outcome from registrationOutcome from registration

Patient Patient GroupGroup nn

OSOS(months(months

))PFSPFS

(months)(months)

All eligibleAll eligible 11201120 16.016.0 7.57.5

All All randomizedrandomized

833833 17.717.7 8.28.2

Arm 1 (sd)Arm 1 (sd)

Arm 2 (dd)Arm 2 (dd)

411411

422422

18.918.92yr: 34%2yr: 34%

16.816.82yr: 34%2yr: 34%

7.57.5

8.88.8

MGMTMGMT MethylatedMethylated

UnmethylatedUnmethylated

245245

517517

23.223.22yr: 47%2yr: 47%

16.016.02yr: 35%2yr: 35%

10.510.5

7.87.8

MethylatedMethylatedArm 1 (sd)Arm 1 (sd)Arm 2 (dd)Arm 2 (dd)

122122123123

23.523.521.921.9

8.88.811.711.7

UnmethylateUnmethylateddArm 1 (sd)Arm 1 (sd)Arm 2 (dd)Arm 2 (dd)

254254263263

16.616.615.415.4

7.17.18.28.2

EORTC

Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006dd = dose dense; sd = standard dose;

Cediranib no mejoró Cediranib no mejoró la progresión en la progresión en

pacientes con pacientes con gliobastoma gliobastoma recurrenterecurrente

Discussion LBA# 7Discussion LBA# 7

Batchelor et al. / ESMO 2010Batchelor et al. / ESMO 2010

Roger Stupp, MDRoger Stupp, MD

University of LausanneUniversity of Lausanne

Estudio randomizado fase Estudio randomizado fase III comparando la eficacia III comparando la eficacia

de Cediranib como de Cediranib como monoterapia y en monoterapia y en combinación con combinación con

Lomustine y Lomustine Lomustine y Lomustine sola en pacientes con sola en pacientes con

glioblastoma recurrenteglioblastoma recurrenteBatchelor T, Mulholland P, Neyns B, Batchelor T, Mulholland P, Neyns B, Nabors LB,Nabors LB,

Campone M, Wick A, Mason W, Xu J, Liu Campone M, Wick A, Mason W, Xu J, Liu Q, Q,

van den Bent Mvan den Bent M

Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

VEGF: Un objetivo en GBM (?)VEGF: Un objetivo en GBM (?)

6/19/1990

VEGF se expresa ampliamente en GBM; su expresión se relaciona con el grado tumoral y la progresión

VEGF mRNA signal

700

Su

rviv

al (

wee

ks)

600500400

300

200

100

502510

0

10 33 100 333 1000 3333 10,000

AliveDead

Grade IIIGrade IV

VEGF promoter activation (GFP µg/ml)

* Permission requestedFukumura D et al. Cancer Res 2001;61:6020–4

Hypoxia induce VEGF

* Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT et al. ‘AZD2171, a Pan-VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature and Alleviates Edema in Glioblastoma Patients’ Pages 83–95 Copyright 2007 with permission from Elsevier

Target está presente en ambos: las cel tumorales y los vasos sanguíneos

AZD2171, un inhibidor del receptor de pan-VEGF de la AZD2171, un inhibidor del receptor de pan-VEGF de la tirosina quinasa, que normaliza la vasculatura del tirosina quinasa, que normaliza la vasculatura del

tumor y alivia el edema en pacientes con glioblastoma tumor y alivia el edema en pacientes con glioblastoma

Cediranib: pan-VEGFR-Cediranib: pan-VEGFR-TKI, PDGFR, cKitTKI, PDGFR, cKit

Objetivo de validaciónObjetivo de validación Identificadas en el tumor y Identificadas en el tumor y

en los vasos sanguíneosen los vasos sanguíneos Immunohistoquímica para Immunohistoquímica para

VEGFR, PDGFRVEGFR, PDGFR Serie de resonancia Serie de resonancia

magnética para evaluar magnética para evaluar cambios en el flujo cambios en el flujo sanguíneosanguíneo

Biomarcadores, e.j.Biomarcadores, e.j. VEGF, sVEGFR, CEC, VEGF, sVEGFR, CEC,

colágenocolágeno Imagen (serial MRI)Imagen (serial MRI)

Incluye secuencias de Incluye secuencias de perfusión/difusión perfusión/difusión

Antes (d-5, d-1Antes (d-5, d-1durante tratamiento durante tratamiento (+8h, d2, d10, d28, (+8h, d2, d10, d28, etc)etc)

Batchelor TT et al. Cancer Cell 2007;11:83–95

CEC = circulating endothelial cells; PDGFR = Platelet-derived growth factor receptors;

VEGF = vascular endothelial growth factor

Cediranib en Cediranib en glioblastoma recurrenteglioblastoma recurrente (n=16 pts [!]) (n=16 pts [!])

Rápida normalización Rápida normalización de la vasculaturade la vasculatura

Disminución de la Disminución de la permeabilidadpermeabilidad

Disminución de la Disminución de la captación de contrastecaptación de contraste

Menos edemaMenos edema

Mejoría de los síntomasMejoría de los síntomas

Regresión del Tumor (?)Regresión del Tumor (?)

day -1 +1 +27

Gd-MRI

T2 FLAIR

Permeability

*Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT et al. ‘AZD2171, a Pan-VEGF Receptor Tyrosine

Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature and Alleviates Edema in Glioblastoma Patients’ Pages

83–95 Copyright 2007 with permission from Elsevier

Batchelor TT et al. J Clin Oncol 2010;28:2817–23

REGAL (cediranib) estudio randomizado fase REGAL (cediranib) estudio randomizado fase III en glioblastoma recurrenteIII en glioblastoma recurrente

Estratificados por edad Estratificados por edad (>65) (>65) y la reseccióny la resección

Punto final primarioPunto final primario PFSPFS

Punto final secundarioPunto final secundario OS, PFS6, RROS, PFS6, RR

Randomize

Cediranib (20 mg)+ Lomustine (110 mg/m2)

Placebo + Lomustine (110 mg/m2)

Cediranib (30 mg)

n = 131

n = 1

29

n = 65

Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7PFS6 = progression-free survival at 6 months; RR = response rate

Ppr

oba

bilid

ad P

FS

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

21

Días desde la randomización

0 39942 63 84 105 126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336 357 378

Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m2

Placebo + lomustine 110 mg/m2

Cediranib 30 mg

REGAL (cediranib): PFS REGAL (cediranib): PFS (T1 + T2/FLAIR) (T1 + T2/FLAIR)

NN EventsEvents Median Median PFSPFS

HR vs lom HR vs lom (95% CI)(95% CI)

PP valuevalue

CediranibCediranib 131131 111 111 (85%)(85%)

92 days92 days 1.05 (0.74, 1.05 (0.74, 1.50)1.50)

0.8990.899

Cediranib + Cediranib + lomustinelomustine

129129 99 99 (77%)(77%)

125 days125 days 0.76 (0.53, 0.76 (0.53, 1.08)1.08)

0.1620.162

Placebo + Placebo + lomustinelomustine

6565 46 46 (71%)(71%)

82 days82 days

T1 + T2/FLAIR

Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

Pro

bab

ilida

d d

e so

bre

vida

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Meses desde la randomización

0 182 4 6 8 10 12 14 16

Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m2

Placebo + lomustine 110 mg/m2

Cediranib 30 mg

REGAL (cediranib): OSREGAL (cediranib): OSNN EventsEvents Median Median

OSOSHR vs lom (95% HR vs lom (95%

CI)CI)PP

valuevalue

CediranibCediranib 131311

86 (66%)86 (66%) 8.0 8.0 monthsmonths

1.43 (0.96, 2.13)1.43 (0.96, 2.13) 0.1000.100

Cediranib + Cediranib + lomustinelomustine

121299

77 (60%)77 (60%) 9.4 9.4 monthsmonths

1.15 (0.77, 1.72)1.15 (0.77, 1.72) 0.4990.499

Placebo + Placebo + lomustinelomustine

6565 34 (52%)34 (52%) 9.8 9.8 monthsmonths

Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

REGAL (cediranib): REGAL (cediranib): CConclusionesonclusiones

Cediranib no cumplió con el objetivo primario (PFS) o Cediranib no cumplió con el objetivo primario (PFS) o secundaria (OS) secundaria (OS) No hay mejoría de la PFS para cediranib solo o en No hay mejoría de la PFS para cediranib solo o en

combinación con lomustina, en comparación con lomustina combinación con lomustina, en comparación con lomustina

solosolo No hay mejoría en la SGNo hay mejoría en la SG

Reducción en: Reducción en: Aumento del contrasteAumento del contraste El uso de esteroides El uso de esteroides

Prolongación del:Prolongación del: Tiempo hasta el deterioro neurológicoTiempo hasta el deterioro neurológico

No se traducen en PFS o mejora en OSNo se traducen en PFS o mejora en OS

Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

Valor de VEGF (R) en la inhibición aún Valor de VEGF (R) en la inhibición aún no está claro no está claro se necesitan se necesitan ensayos ensayos

randomizadosrandomizados El ensayo randomizado fase III bien diseñado con cediranib plantea dudas El ensayo randomizado fase III bien diseñado con cediranib plantea dudas

sobre el beneficio y la eficacia de la inhibición de VEGF-por bevacizumabsobre el beneficio y la eficacia de la inhibición de VEGF-por bevacizumab Tanto bevacizumab como cediranib reducen los requerimientos de Tanto bevacizumab como cediranib reducen los requerimientos de

esteroides y pueden mejorar la calidad de vida en pacientes seleccionadosesteroides y pueden mejorar la calidad de vida en pacientes seleccionados Deben combinarse inhibidores de VEGF y terapia citotóxica ?Deben combinarse inhibidores de VEGF y terapia citotóxica ? Los ensayos en curso están evaluando bevacizumab en combinación con Los ensayos en curso están evaluando bevacizumab en combinación con

quimioterapia estándar quimioterapia estándar

Resultados de ensayos fase II no controlados sugieren un beneficio de Resultados de ensayos fase II no controlados sugieren un beneficio de supervivencia marginal supervivencia marginal

Concomitant Adjuvant (maintenance)

Bevacizumab qow (10 mg/kg)

TMZ / RTTMZ

TMZ / RTTMZ 6 m

onth

s

Concomitant Adjuvant (maintenance)

Bevacizumab qow (10 mg/kg)

TMZ / RTTMZ

TMZ / RTTMZ 12 m

onth

s

R R

Roche/Genetech AvaGlio RTOG 0825

Lai A et al. J Clin Oncol 2011;29:142–8Vredenburgh JJ et al. Clin Cancer Res 2011;17:4119–24

Abstract 2022 (J Clin Oncol Abstract 2022 (J Clin Oncol 29)29)

Mathias Holdhoff - ASCO Mathias Holdhoff - ASCO 201120112/3 de los Médicos rutinariamente solicitan 2/3 de los Médicos rutinariamente solicitan

uno o más biomarcadores moleculares uno o más biomarcadores moleculares para pacientes con GBM recientemente para pacientes con GBM recientemente diagnosticado. diagnosticado.

El test más frecuentemente solicitado fue El test más frecuentemente solicitado fue el promotor de la metilación MGMT, la el promotor de la metilación MGMT, la amplificación de EGFR y el test 1p19q.amplificación de EGFR y el test 1p19q.

Sin embargo el impacto de los tests Sin embargo el impacto de los tests moleculares en la decisión clínica sigue moleculares en la decisión clínica sigue siendo modesto.siendo modesto.

Abstract 2021 (J C Oncol Abstract 2021 (J C Oncol 29)29)

ASCO 2011ASCO 2011GBM Desarrollo de hipertensión o proteinuria GBM Desarrollo de hipertensión o proteinuria

en ptes tratados con Bevacizumab: predictor en ptes tratados con Bevacizumab: predictor en la evoluciónen la evolución166 ptes recolectados con diagnóstico de 166 ptes recolectados con diagnóstico de GBM entre 2005 y 2010.GBM entre 2005 y 2010.

120 ptes 75% desarrollaron HA120 ptes 75% desarrollaron HAse correlacionó con mejor PFS (7.0 vs se correlacionó con mejor PFS (7.0 vs

2.9 meses p 2.9 meses p<<0.001) y mejor OS (11.7 vs 0.001) y mejor OS (11.7 vs 5.7 meses p 5.7 meses p<<0.001)0.001)

en comparación con normotensosen comparación con normotensos

Abstract 2021 (J C Oncol Abstract 2021 (J C Oncol 29)29)

ASCO 2011ASCO 201165 ptes 39% desarrollaron proteinuria65 ptes 39% desarrollaron proteinuria se correlacionó con: mejor PFS (7.1 se correlacionó con: mejor PFS (7.1

vs 6 meses vs 6 meses p=0.002) p=0.002) y mejor OS (13.2 y mejor OS (13.2 vs vs 9.3 meses p=0.008)9.3 meses p=0.008)

HA y proteinuria desarrolladas por HA y proteinuria desarrolladas por Bevacizumab se asocian a mayor PFS y OS.Bevacizumab se asocian a mayor PFS y OS.

Deben realizarse ensayos clínicos futuros Deben realizarse ensayos clínicos futuros para validar el factor predictivo de para validar el factor predictivo de respuesta de estos marcadores con el respuesta de estos marcadores con el tratamiento del VEGF Bevacizumab.tratamiento del VEGF Bevacizumab.

GMF: Terapia con RT GMF: Terapia con RT hipofraccionada (HF)hipofraccionada (HF)

En ptes de mayor edad y con pobre performance En ptes de mayor edad y con pobre performance status la radioterapia HF con dosis menores status la radioterapia HF con dosis menores podría alcanzar similares resultados al régimen podría alcanzar similares resultados al régimen standard de 6 semanas de RT con o sin QT. standard de 6 semanas de RT con o sin QT. Estos esquemas de RT más cortos serían Estos esquemas de RT más cortos serían beneficiosos para ptes con expectativa de vida beneficiosos para ptes con expectativa de vida corta.corta.

EORTC está conduciendo un ensayo randomizado EORTC está conduciendo un ensayo randomizado fase III comparando RT HF más TMZ con RT fase III comparando RT HF más TMZ con RT HF sola (30 Gy en fracciones con 2 cm de HF sola (30 Gy en fracciones con 2 cm de margen) para pts adultos mayores con GMFmargen) para pts adultos mayores con GMF

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS