Estrategias de diuréticos en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensadaG. Michael Felker, MD, MHS, Kerry L. Lee, Ph.D., David A. Bull, MD, Margaret M. Redfield, MD, Lynne W. Stevenson, MD, Steven R. Goldsmith, MD, Martin M. LeWinter, MD, Anita Deswal, MD, MPH, Jean L. Rouleau, MD, Elizabeth O. Ofili, MD, MPH, Kevin J. Anstrom, Ph.D., Adrian F. Hernández, MD, Steven E. McNulty, MS , Eric J. Velázquez, MD, Abdallah G. Kfoury, MD, Horng H. Chen, MB, B.Ch., Michael M. Givertz, MD, Marc J. Semigran, MD, Bradley A. Bart, MD, Alice M . Mascette, MD, Eugene Braunwald, MD, y Christopher M. O'Connor, MD para el fracaso clínico Red de Investigación NHLBI CorazónN Engl J Med 2011; 364: 797-805 03 de marzo 2011 DOI: 10.1056 / NEJMoa1005419Compartir:Insuficiencia cardiaca descompensada aguda es la causa más común de las hospitalizaciones entre los pacientes mayores de 65 años de edad y es responsable de más de 1 millón de hospitalizaciones al año en los Estados Unidos. 1 diuréticos de asa por vía intravenosa son un componente esencial del tratamiento actual y se administran a aproximadamente el 90% de los pacientes que son hospitalizados con insuficiencia cardíaca. 2 A pesar de décadas de experiencia clínica con estos agentes, los datos prospectivos para guiar el uso de diuréticos de asa son escasos, y las directrices actuales se basan principalmente en la opinión de expertos. 3,4 Como resultado , la práctica clínica varía ampliamente con respecto a tanto el modo de administración y la dosificación.Las altas dosis de diuréticos de asa pueden tener efectos nocivos, incluyendo la activación del sistema renina-angiotensina y los sistemas nerviosos simpático, alteraciones electrolíticas, y el empeoramiento de la función renal. 5 asociaciones Además, los estudios observacionales han demostrado las diferencias entre las altas dosis de diuréticos y los resultados clínicos adversos, incluyendo insuficiencia renal, la progresión de la insuficiencia cardíaca, y la muerte. 6-8 Tales observaciones se confunden, sin embargo, porque las altas dosis de diuréticos pueden ser un marcador de una mayor gravedad de la enfermedad en lugar de un mediador de resultados adversos.Además de la incertidumbre sobre la dosificación, existe incertidumbre sobre el modo óptimo de administración. Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos sugieren que hay beneficios potenciales de la infusión continua en comparación con bolos intermitentes. Aunque varios estudios pequeños han evaluado el papel de la infusión continua de los diuréticos de asa en pacientes con insuficiencia cardiaca, estos estudios han tenido el poder suficiente para hacer frente a las preguntas clínicas. 9-16A la luz de estas incertidumbres, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre insuficiencia cardiaca Red de Investigación Clínica a cabo el juicio Diurético Optimization Estrategias de Evaluación (DOSIS), un ensayo clínico de diversas estrategias de diuréticos en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada.

MÉTODOSDiseño Del EstudioEl estudio de dosis fue un estudio doble ciego, prospectivo, aleatorizado y controlado. 5 El estudio fue diseñado y llevado a cabo por la insuficiencia cardíaca Red de Investigación Clínica (véase elanexo complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org) y fue financiado en su totalidad por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. El centro de datos de coordinación (Duke Clinical Research Institute) fue el responsable de la gestión de datos y análisis estadístico. El estudio de protocolo , incluyendo el plan de análisis estadístico, se encuentra disponible en NEJM.org. La decisión de enviar el manuscrito para su publicación fue hecha por los miembros de la Investigación Clínica Comité Directivo Red Heart Failure, que avalan los datos y el análisis y por la fidelidad del estudio para el protocolo. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional en cada sitio, y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado.Participantes en el estudio

Los pacientes fueron elegibles para la inscripción si se hubieran presentado en las últimas 24 horas con insuficiencia cardiaca aguda descompensada, diagnosticado en base a la presencia de al menos uno de los síntomas (disnea, ortopnea, o edema) y un signo (estertores, edema periférico, ascitis o congestión vascular pulmonar en la radiografía de tórax) de la insuficiencia cardiaca. Los criterios adicionales de elegibilidad fueron antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica y la recepción de un diurético de asa por vía oral durante al menos 1 mes antes de la hospitalización, a una dosis entre 80 mg y 240 mg al día en el caso de la furosemida y una dosis equivalente en el caso de una diferente diurético de asa (20 mg de torasemida o 1 mg de bumetanida se consideran equivalentes a 40 mg de furosemida). Se permitió diuréticos tiazídicos si el paciente había estado tomando ellos sobre una base a largo plazo. No había ningún criterio de inclusión previamente especificado con respecto a la fracción de eyección. Se excluyeron los pacientes con presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg o un nivel de creatinina sérica que era superior a 3,0 mg por decilitro (265,2 mmol por litro) y los pacientes que requieren vasodilatadores intravenosos o agentes inotrópicos (excepto digoxina) para la insuficiencia cardíaca.La asignación al azar y Tratamiento de misionesEl ensayo utilizó un diseño factorial 2 x 2. Los pacientes fueron asignados al azar, en una relación 1: 1: 1: 1, ya sea una estrategia de dosis baja (dosis de furosemida intravenosa total igual a su dosis total diaria diurético de asa furosemida oral en equivalentes) o una estrategia de dosis alta (total diario de dosis de furosemida intravenosa 2,5 veces su dosis diurético de asa por vía oral diaria total en equivalentes de furosemida) y de la administración de furosemida, ya sea por bolo intravenoso cada 12 horas o por infusión intravenosa continua. La aleatorización se realizó con el uso de bloques permutados, estratificada por centro clínico. Un estudio doble ciego, se utilizó un diseño de doble simulación de modo que todos los pacientes recibieron ambos bolos intravenosos cada 12 horas y una infusión continua, uno de los cuales contenía furosemida y el otro un placebo de solución salina.El tratamiento del estudio, con asignaciones de grupo ocultas, se continuó durante un máximo de 72 horas. A las 48 horas, el médico tratante tenía la opción de ajustar la estrategia diurético sobre la base de la respuesta clínica. En este momento, el médico podría aumentar la dosis en un 50% (con el tratamiento del estudio permaneciendo ocultos), mantener la misma estrategia (con el tratamiento del estudio permaneciendo ocultos), o discontinuar el tratamiento intravenoso y cambiar para abrir la etiqueta diuréticos orales. Después de 72 horas, todos los tratamientos fue abierto a la discreción del médico tratante, que no tenían conocimiento de la asignación-estudio de tratamiento previo. Una evaluación de biomarcadores, incluyendo creatinina, cistatina C, y el péptido natriurético cerebral N-terminal, se llevó a cabo en un laboratorio núcleo central en la línea de base, 72 horas y 60 días. Los pacientes fueron seguidos durante eventos clínicos hasta el día 60.Puntos FinalesEl ensayo tuvo dos puntos finales coprimarios. El criterio de valoración principal de eficacia fue la evaluación global del paciente de los síntomas, medida con el uso de una escala analógica visual y cuantificado como el área bajo la curva (AUC) de las evaluaciones de serie desde el inicio hasta las 72 horas (véase la sección 3 del anexo complementario para obtener una descripción del método utilizado para la cuantificación del área bajo la curva). 17 Para esta evaluación, se preguntó a los pacientes para evaluar su bienestar general, marcando una línea vertical de 10 cm, con la etiqueta de la parte superior "mejor que nunca tienen sentía "y la parte inferior la etiqueta" peor alguna vez has sentido. "Marcamos marcas de los pacientes en una escala de 0 a 100, midiendo la distancia en milímetros desde el fondo de la línea. El punto final primario de seguridad fue el cambio en el nivel de creatinina sérica desde el inicio hasta las 72 horas. Vea la Sección 3 en elanexo complementario para las definiciones más detalladas de los puntos finales del estudio.Puntos finales secundarios predeterminados incluyen los siguientes: disnea informado por el paciente (evaluado con el uso de una escala analógica visual, tales como el descrito anteriormente, y se cuantifica como el ABC de las evaluaciones de serie desde el inicio hasta 72 horas); cambios en el peso corporal y la pérdida neta de fluidos; la proporción de pacientes que estaban libres de la congestión (define

como la presión venosa yugular de <8 cm, sin ortopnea y edema periférico con el rastro o no edema) a las 72 horas; empeoramiento de la función renal (definida como un aumento en el nivel de creatinina sérica de más de 0,3 mg por decilitro) en cualquier momento desde la aleatorización hasta 72 horas; empeoramiento de insuficiencia cardiaca o persistente; el fracaso del tratamiento (ver sección 3 en el anexo complementario );cambios en los niveles de biomarcadores a las 72 horas, 7 días o de descarga, y 60 días; y criterios de valoración clínicos, incluyendo la combinación de muerte, rehospitalización o una visita a la sala de emergencia dentro de 60 días, así como la combinación de número total de días de hospitalización o muertos durante los 60 días después de la aleatorización.Análisis EstadísticoHemos calculado que con una muestra de 300 pacientes, el estudio tendría 88% de potencia para detectar una diferencia de 600 puntos entre los grupos en el AUC de la puntuación de la evaluación global de los pacientes y el 88% de potencia para detectar una diferencia de 0,2 mg por decilitro ( 17.7 mol por litro) en el cambio en el nivel de creatinina entre los grupos, sobre la base de las estimaciones de la variabilidad en estas medidas de resultado obtenidos de los estudios anteriores. 18-20 Con respecto al punto final de eficacia primaria, que considera un punto 600 diferencia de ser una estimación razonable de la diferencia mínima clínicamente importante para esta escala (véase la Sección 3 en el anexo complementario ).Todos los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. Debido al uso de dos puntos finales (coprimarios una eficacia y un punto final de seguridad), el umbral de significación especificado de antemano para cada punto final fue un valor de P de menos de 0.025.Para los puntos finales secundarios, un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los grupos de tratamiento definidos por cada factor de tratamiento (el modo y la dosis) se compararon con el uso de un modelo lineal (para puntos finales continuas), la regresión logística (para puntos finales binarios), o un modelo de Cox y curvas de Kaplan-Meier (por tiempo -a-evento puntos finales). Cuando se evaluaron las diferencias entre los dos grupos que se han definido por uno de los factores de tratamiento, el modelo estadístico ajustado para el otro factor. En el caso de los puntos finales para los que un valor de referencia correspondiente se midió (por ejemplo, nivel de creatinina sérica), el análisis también se ajustó el valor de referencia de esa medida. También se realizó una prueba de la presencia de una interacción entre los dos factores de tratamiento en el marco estadístico apropiado para cada punto final.

RESULTADOSPoblación de pacientesUn total de 308 pacientes fueron reclutados entre marzo de 2008 y noviembre de 2009 en 26 sitios clínicos en los Estados Unidos y Canadá (véase la Sección 2 en el anexo complementario ). Las características básicas de cada uno de los grupos de

tratamiento se muestran en la Tabla 1 TABLA 1Características basales de los participantes del estudio, según el grupo de tratamiento.La edad media de los pacientes fue de 66 años.; El 27% eran mujeres, y el 25% eran negro. La población de pacientes tenía varias características de alto

riesgo, incluyendo un historial de hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 12 meses anteriores (74% de los pacientes), disfunción renal moderada (creatinina sérica decir, 1,5 mg por decilitro [132,6 mmol por litro] ), y los niveles de péptidos natriuréticos elevadas (nivel N-terminal pro-péptido natriurético cerebral, 7439 pg por mililitro) significa. La fracción de eyección media fue del 35% y el 27% de los pacientes tenían una fracción de eyección del 50% o mayor. El tiempo medio desde la presentación de la aleatorización fue de 14,6 horas, y la duración media de la administración del fármaco del estudio fue de 65,3 horas.Bolo frente a la infusión continuaLos pacientes que fueron asignados a bolos intravenosos de furosemida cada 12 horas eran más propensos a requerir un aumento de la dosis a las 48 horas de las que eran los que se atribuyan a la infusión intravenosa continua (21% vs. 11%, P = 0,01). No hubo diferencia significativa entre estos grupos en la probabilidad de un interruptor a los diuréticos orales a las 48 horas (22% en el grupo de bolo y 26% en el grupo de infusión continua, p = 0,44). La dosis total mediana de diuréticos de asa recibido en el transcurso de 72 horas (en equivalentes de furosemida por vía intravenosa) fue de 592 mg en el grupo de bolo, en comparación con 480 mg en el grupo de infusión continua (p = 0,06) (para más detalles, consulte la Sección 5 en el anexo complementario).No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en el punto final primario de eficacia de la evaluación global informado por el paciente de los síntomas (media AUC, 4236 ± 1440 con bolos y 4373 ± 1404 con infusión continua;

P = 0,47) ( Figura 1 FIGURA 1 Evaluación Global de los pacientes de los síntomas durante el período de estudio de tratamiento 72 horas.).También hubo ninguna diferencia significativa entre los grupos en el punto final primario de seguridad del cambio en el nivel de creatinina sérica desde el inicio hasta 72 horas (cambio en la creatinina significa nivel, 0,05 ± 0,3 mg por decilitro [4,4 ± 26,5 mol por litro] con bolos y 0,07 ± 0,3 mg por decilitro [6,2 ± 26,5 mol por litro] con infusión continua; P = 0,45) ( Figura 2FIGURA 2

Cambio medio en suero Nivel de

creatinina.). No hubo evidencia de una interacción entre los grupos factoriales (es decir, entre el modo de administración y la estrategia de la dosificación) tanto para el punto final de eficacia primaria (P = 0,93) o el punto final primario de seguridad (P = 0,70). Hubo también no hay diferencias significativas entre los grupos a través de una variedad de criterios de valoración secundarios ( Tabla 2 TABLA 2

Las variables secundarias para cada comparación Tratamiento.). Los niveles de creatinina y cistatina C en suero fueron similares entre los grupos durante la hospitalización y en 60 días (véase la Sección 6 en el anexo complementario ).Dosis baja versus alta dosis de estrategiaLos pacientes asignados a la estrategia de dosis altas eran más propensos a cambiar a los diuréticos orales a las 48 horas de las que eran los asignados a la estrategia de dosis baja (31% vs. 17%, P <0,001). Por el contrario, los pacientes en el grupo de dosis baja tenían más probabilidades de requerir un aumento del 50% en la dosis a las 48 horas que aquellos en el grupo de dosis alta (24% frente a 9%; p = 0,003). La dosis total media de diuréticos de asa recibidos en el transcurso de 72 horas (en equivalentes de furosemida por vía intravenosa) fue 358 mg con la estrategia de dosis baja en comparación con 773 mg con la estrategia de dosis alta (P <0,001) (para más detalles, consulte la Sección 5 de la anexo complementario ).Hubo una tendencia no significativa hacia una mayor mejoría en el punto final primario de eficacia en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja (media AUC, 4,430 ± 1,401 vs 4,171 ± 1,436; p = 0,06) ( Figura 1 ). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en el punto final primario de seguridad (cambio en el nivel de creatinina sérica media, 0,04 ± 0,3 mg por decilitro [3,5 ± 26,5 mmol por litro] en el grupo de dosis baja y 0,08 ± 0,3 mg por decilitro [7,1 ± 26,5 mol por litro] en el grupo de dosis alta; P = 0,21)( Figura 2 ).Altas dosis de furosemida resultó en una mayor pérdida neta de líquidos, pérdida de peso, y el alivio de la disnea ( tabla 2 ). Estos efectos potencialmente favorables de altas dosis de furosemida fueron equilibrados por una mayor proporción de pacientes que cumplieron con el criterio de valoración secundario de seguridad pre-especificado de empeoramiento la función renal (es decir, un aumento en el nivel de creatinina sérica de más de 0,3 mg por decilitro en cualquier momento durante las 72 horas después de la aleatorización), que se produjo en el 23% de los pacientes en el grupo de dosis alta, en comparación con 14% en el grupo de dosis baja (P = 0,04).No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de estudio en los niveles de creatinina y cistatina C en suero durante el índice de hospitalización o en 60 días (véase la Sección 6 en elanexo complementario ).Eventos clínicosMenos pacientes en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja tenían un acontecimiento adverso grave (38% vs. 50%, P = 0,03). No hubo diferencias entre el grupo de bolo y el grupo de infusión continua en la proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves (44% en cada grupo, P = 0,92). Tasas individuales de los eventos adversos se muestran en la Sección 4 de la anexo complementario . Hay más casos de taquicardia ventricular con bolos que con la infusión continua (7 vs. 4) y con la estrategia de dosis baja que con la estrategia de dosis alta (7 vs. 4).Hubo diferencias similares con respecto a los casos de infarto de

miocardio (4 casos vs 1 caso con las dos bolos vs. infusión continua y la estrategia de dosis baja versus estrategia de dosis alta). Hubo más casos de insuficiencia renal con infusión continua que con bolos (11 frente a 8) y con la estrategia de dosis baja que con la estrategia de dosis altas (12 frente a 7).La duración media de la estancia durante la hospitalización fue de 5 días y no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento. Un total de 130 pacientes (42%) murieron, fueron rehospitalización, o ha tenido una visita al departamento de emergencia dentro del período de seguimiento de 60 días, pero no hubo diferencia significativa en este punto final compuesto entre el grupo de infusión continua y bolo grupo (67 eventos y 63 eventos, respectivamente; razón de riesgo con la infusión continua, 1,15; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,83 a 1,60; P = 0,41) o entre el grupo de dosis alta y el grupo de dosis baja (63 eventos y 67 eventos, respectivamente; razón de riesgo con dosis alta, 0,83; IC del 95%, 0,60-1,16; p = 0,28) ( Figura 3 FIGURA 3

Curvas de Kaplan-Meier para la Clínica Compuesto Punto final de la muerte, rehospitalización o Emergencias Departamento Visita .). El número total de días que los pacientes estaban vivos y fuera del hospital fueron similares con los dos modos de administración y de las dos estrategias de dosificación ( Tabla 2 ).

DISCUSIÓNAunque los diuréticos de asa son un componente esencial de la terapia para la insuficiencia cardiaca aguda descompensada, ha habido pocos datos prospectivos para orientar la toma de decisiones sobre el uso de estos agentes. En este ensayo, no se encontraron diferencias significativas en la valoración global 'o bien los pacientes de los síntomas o el cambio en el nivel de creatinina desde el inicio hasta 72 horas cuando el tratamiento con diuréticos se administró por medio de bolos, en comparación con la infusión continua o con una estrategia de dosis baja en comparación con una estrategia de dosis alta.Con respecto a la comparación de bolo con infusión continua, no hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento a través de una amplia gama de puntos finales de eficacia y seguridad.Estos hallazgos no son consistentes con estudios anteriores, mucho más pequeñas que sugieren que la infusión continua, en comparación con bolos, está asociado con un menor grado de disfunción renal y una mayor diuresis. 10-15,21 Una posible explicación para la ausencia de una diferencia significativa en los resultados entre los bolos y la infusión continua de nuestro estudio es el uso de una infusión continua de placebo en los pacientes asignados a los bolos; esta característica del diseño del estudio puede haber servido para aumentar el tiempo de los pacientes estaban en posición supina, una posición que se ha demostrado para mejorar la diuresis. 22Además, debe señalarse que el grupo de bolo tendía a recibir una dosis total mayor de diurético de lo hizo el grupo de infusión continua.Con respecto a la comparación de la estrategia de dosis baja con la estrategia de dosis altas, también hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en los puntos finales de eficacia o seguridad primarios. La estrategia de dosis alta fue, sin embargo, asociado con un mayor alivio de la disnea, mayor pérdida de líquidos y la pérdida de peso, y un menor número de eventos adversos graves. En estudios anteriores, un mayor alivio de la disnea se ha asociado con resultados más

favorables después de su salida del hospital. 23 A pesar de que a menudo se supone que la disnea se resolverá rápidamente con el tratamiento estándar, un estudio reciente ha sugerido que la disnea moderada o grave persiste más allá de la inicial fase de tratamiento en muchos pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada. 24 La disnea fue uno de los varios criterios de valoración secundarios de este ensayo. Aunque la diferencia en la medida AUC de disnea entre la dosis alta y los grupos de dosis baja se reunió nuestro umbral predefinido para la significación estadística, es también posible que este fue un hallazgo casual.Estudios anteriores han sugerido que las dosis altas de diuréticos se asocian con empeoramiento de la función renal, 6 que ha sido propuesto como un mecanismo por el que los diuréticos de asa podrían conducir a peores resultados. 5 A pesar de empeoramiento de la función renal ocurrieron con mayor frecuencia con la estrategia de alta dosis en A corto plazo, no había pruebas a los 60 días de peores resultados clínicos en el grupo de dosis alta que en el grupo de dosis baja. Esta observación es consistente con otros datos recientes que sugieren que un empeoramiento transitorio de la función renal durante la hospitalización por insuficiencia cardiaca no podrán afectar los resultados después del alta del hospital. 25,26 Estos hallazgos sugieren que las observaciones anteriores que vinculan dosis altas de diuréticos con malos resultados pueden reflejar la gravedad de la enfermedad en lugar de un efecto nocivo de dosis altas. Ya sea episodios repetidos de empeoramiento transitorio de la función renal (como podría ocurrir durante las hospitalizaciones secuenciales) podría a largo plazo tener efectos perjudiciales permanentes no se pueden determinar a partir de este ensayo.Existen varias limitaciones de este estudio. En primer lugar, los pacientes que participaron en el estudio tenían un historial de insuficiencia cardiaca crónica y requieren dosis moderadas a altas de diuréticos del asa (entre 80 y 240 mg de furosemida al día o dosis equivalentes de otros diuréticos de asa) como pacientes ambulatorios. Nuestros resultados pueden no ser aplicables a pacientes con insuficiencia cardiaca recién diagnosticada o los que tienen necesidad de diuréticos más modestos. En segundo lugar, el estudio no fue diseñado para detectar diferencias entre los grupos en los eventos clínicos. Por último, muchos participantes recibieron tratamiento con diuréticos de etiqueta abierta durante el período antes de la aleatorización, y el juicio también permitieron ajustes en la estrategia de dosificación diurético después de 48 horas de la estrategia asignada al azar.Estos ajustes pueden haber afectado a las diferencias observadas entre los grupos en los puntos finales de 72 horas.En conclusión, en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada y moderados a altos requisitos diuréticas de línea de base, no hubo diferencias significativas en la evaluación global de los pacientes de los síntomas o en los cambios de la función renal basal, ya sea con bolo en comparación con la infusión intravenosa continua de furosemida o con una estrategia de dosis baja en comparación con una estrategia de dosis alta.

La insuficiencia cardíaca Red de Investigación Clínica con el apoyo de donaciones (HL084861, HL084875, HL084877, HL084889, HL084890, HL084891, HL084899, HL084904, HL084907 y HL084931) del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre.Dr. Felker declara haber recibido honorarios de consultoría de Amgen, Cytokinetics, Corthera, Otsuka, Novartis y Roche Diagnostics y otorgar el apoyo de Amgen, Cytokinetics, Otsuka, y Roche Diagnostics; Dr. LeWinter, recibido honorarios por asesoramiento de Novartis, otorga apoyo de Medtronic, y honorarios por conferencias de Medtronic y Novartis; Dr. Anstrom, recibiendo honorarios de Johnson & Johnson y Pfizer consultoría; El Dr. Hernández, recibiendo honorarios de consultoría de Amgen y apoyo financiero de Johnson & Johnson y servir en un comité clínico puntos finales para Corthera; Dr. Velázquez, recibiendo honorarios de Novartis y Boehringer Ingelheim de consultoría, conceder el apoyo de Johnson & Johnson, y honorarios por conferencias de Novartis; Dr. Kfoury, recibiendo apoyo subvención de Novartis y XDx; Dr. Chen, recibiendo apoyo subvención de Scios, Anexon, y Terapéutica del Nilo, siendo nombrado como co-inventor de patentes para los péptidos natriuréticos quiméricos, y las regalías que reciben de Terapéutica del Nilo; y el Dr. O'Connor, recibiendo honorarios de consultoría de Merck, GE

Healthcare, Forest Pharmaceuticals, Medtronic, Novella Clínica, Medpace, Roche, Actelion Pharmaceuticals, Amgen, Trevena y Martek Biosciences y apoyo financiero de Johnson & Johnson.Formas de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses pertinentes a este artículo.

FUENTE DE INFORMACIÓNDesde la Escuela de la Universidad Duke de Medicina y Centro Duke corazón (GMF, CMO), y el Instituto de Investigación Clínica Duke (KLL, KJA, AFH, SEM, VYE) - todo en Durham, Carolina del Norte; Universidad de Utah, Salt Lake City (DAB, AGK); Mayo Clinic, Rochester, MN (MMR, HHC); El Hospital Brigham y de Mujeres (LWS, MMG, EB) y el Hospital General de Massachusetts (MJS) - ambos en Boston; Universidad de Minnesota, Minneapolis (SRG, BAB); Universidad de Vermont, Burlington (MML); Baylor College of Medicine y Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston (AD); Universidad de Montreal y el Instituto del Corazón de Montreal, Montreal (JLR);Escuela de Medicina Morehouse, Atlanta (EOO); y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, Bethesda, MD (AMM).