Estrogenotarapia Prolongadaen Postmenopausicas y Carcinomade Endometrio: 20 Arios de Seguimiento

Samoel SOIHET Z.

Departamento de Obstetrlcla y G inecologia. Universidad Nacional Mayor de San Marcos,Apartado 454, Lima 100. Peru.

(Recibido el 30 de setiembre de 1983. Aceptado el 29 de octubre de 1983)

RESUMEN

SOl HET S. Estregenoterapia prolongada en pcstrnenopausicas y carcinema de endemetrio: 20 aliosde s.eguimiento. Ginecol Obstet (Lima) 1983; 28 (1-2)': 33-39. Con el fin de mejorar 10.5sintomas c1i-rnatericos, desde 1960 se cornenzo a administrar de 6-7.5 mg diarios de estrogen os, con la censecuen-te hemorragia. Algunos legrades mostraron hiperplasia endometrial quistica. Luego, se realizaronestudios del endornetrlo. previos al tratamiento de las candidatas. Durante 20 afios fueren s.elecciena-das 2814 mujeres. Fueron separadas del estudio aquellas con patologia cervical, endemetrial 0. ma-maria; s.e les administr6 estradiol sintetico vl» e strooenos conjugades: 0,265-1,25 mg en forma inter-·diaria. A pesar de los estudios clinices y eplderniotoqtcos retrespectivos publicados, en favor de que elestroqeno exoqeno de reernplazo estaria asociado al cancer endometrial, en este estudio prospectivey prolengade se demuestra que no hay relacion alguna. Este riesgo ha sido sefialado de manera ex age-rada, porque dichos estudios incluian los casos de hiperplasia endometrial an'pica. dentro de 10.5casesde portadoras de cancer endometrial. Muchas formas de estas han sido criticadas por la manera en queIueron analizadas ya que, confundieron y mal interpretaron la histopatelogia. Las dosis pequefias.para satisfacer las necesidades clirnatericas, pueden ser un indicador de patologia endometrial subcli-nica, desde los primeros meses de su admlnlstraclon. Los que se apoyan en la evidencia epldemioloqi-ca de rie sqo, debieran incluir esta inforrnacion en sus estudios anal iticos.

Palabras clave: estrogenoterapia, postrnenopauslcas, carcinoma endometrial, estudio prospective.

ABSTRACT

SOIHET S. Long term estrogen therapy replacement: 20 years follow up. Ginecol Obstet (Lima)1983; 28 (1-2): 33-39. To improve menopause symptoms, since 1960 a dose of 6-7 mg/dat of estro-gens were prescribed with consequent metrorrhagia. Some curettings showed cystic hyperplasia.Then, endometrial studies to each candidate were made prior to therapy. During 20 years, 2814women were selected. Patients with cervical, endometrial and breast patholegy were discarded. Es-tradiol or conjugated estrogens: 0,625 mg every other day, were administered. Despite of retrospec-tive studies, clinical and epidemiological publications in support of an association between estrogenreplacement therapy and endometrial cancer, in this prospective long term study did net show anylink, exagerating this hazard because of inclusion of atypical hyperplasia cases to these having endo-metrial cancer. Many forms of criticism were biased as regard manner of observation selection, con-fusing factors and rnlsinterpretatlon of the histopathology. Small dose. to meet the specific needsduring the first months of use, is an indicator of underlying endometrial pathology. The supportersof epidemielegical evidence should include this point in their analysis.

Key words: estrogen therapy, menopause, long term therapy.

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Ginecol Obstet (Lima) 1983; 28 (1-2)

La menopausia es una condici6n en la queexiste una deficiencia hormonal V que, como encualquier otra endocrinopatia, debe ser conduci-da sin limite en el tiempo. Algunos medicoscreen que la menopausia es una condici6n fi-siol6gica V por 10 tanto, intentar corregir la defi-ciencia estroqenica ser ia entrometerse en un pro-ceso fisiol6gico. EI 75 '7r de las mujeres posme-nopausicas, son asintomaticas ante la deficienciaestroqenica". E~25'){ necesita avuda medica? , Vseran tratadas con estroqenos en forma ciclicao continuada ' ,4 . Algunas mujeres producenestr6genos endoqenos de rnanera continuada.permaneciendo asintornaticas. Sin embargo,dentro de este grupo, muchas de ellas puedendesarrollar hiperplasia endometrial V una posiblesubsecuente neoplasia, porque en el climateriohay un aumento de la conversion end6gena dela androstenodiona en estrona. Tarnbien ocurre,con dosis masivas de estroqenos. exoqenos" ,6.-

pero con pequefias dosis la hiperplasia es signifi-cativamente baja. Los estudios a largo plazo enun gran nurnero de mujeres, no han lIegado aprobar que la acci6n del estroqeno exoqeno seaun factor de riesgo en la genesis del cancermamario.

En estudio doble ciego en 84 mujeres, du-rante 10 afios, con estrogenoterapia combinada,no desarrollaron cancer del endometrio; pero, en84 mujeres con placebo, algunas de ellas desa-rrollaron carcinoma endometrial" ,7 -9. Reciente-mente, muchos investigadores estan adminis-trando progesterona ciclica al regimen estroqeni-co para prevenir la neoplasia? -12. Este estudiome dio la oportunidad de revisar las publicacio-nes cientfficas, enlo que se refiere al significadode una perspectiva historica, habiendo encon-trado con sorpresa que el carcinoma de endome-trio ha sido diagnosticado de manera abundante,en los ultirnos anos13 , en todo el mundo; va seaen parses donde se prescribe estrogen os, asfcomo en aquellos en los que no se administra.Creo que este fenorneno se debe a un mas es-tricto criterio diaqnostico para el estudio his-topatol6gico, particularmente con las imageriesque pueden ser interpretadas como malig-nasI4,IS. Entre los afios 1960-1980, no se haobservado ninqun incremento del carcinomaendometrial en Lima, Peru, donde se han admi-nistrado estroqenos en forma prolonqada? ,16-18.

Los estud ios retrospectivos, estan preced i-dos por una hipotesis previa. La planificaci6nprospectiva es valiosa, en los casos en que elendometrio puede ser estud iado, previamente a

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SOIHET

la adrninistracion de estrogenos6,II ,19. Coneste criterio se planific6 el presente estudio Vcon el objeto de averiguar la evidencia en favoro en contra de la relacion del estroqeno exoqenoV su riesgo de generar cancer del endometrio 0

mama. Creo que hov, esta controversia se estaaclarando, va que estudios de grandes gruposhan demostrado que la estr6genoterapia prolon-gada, puede ser conducida sin riesgo.

MATERIAL Y METODa

Iniciamos este provecto en 1960 con el ob-jeto de disminuir los sintomas menopausicos.Comenzamos administrando estr6genos en unadosis de 6-7,5 mg diariamente, que resulto seruna dosis rnuv elevada V consecuentemente, seprodujeron sangrados desde los primeros mesesde uso. Con el objeto de aclarar si ello era 0 noiatroqenico. decidimos tomar biopsias del endo-metrio 0 legrados en cada candidata, al iniciodel tratamiento V cada vez que hubiera sangrado,durante el seguimiento con estr6genoterapia.

Durante 20 afios, fueron seleccionadas 2814mujeres. Los casos con patologfa cervical endo-metrial 0 mamaria, fueron separados del estudio,En los ultirnos afios, hay publicaciones en quese afirma que toda mujer en terapia estroqenicaseguida, a partir del sexto mes en adelante, de-bera ser considerada como un caso de riesgo decarcinoma endometrial. Nuestra serie fue eva-luada de 1 a 20 afios, tiempo que viene durandoeste estudio , de caracter prospective. con es-tr6genoterapia (Ver Tabla 1). Las pacientes

Tabla 1. Pacientes V tiempo de seguimiento con estroqenotere-pia prolongada.

Seguimiento No. de Tipo de(en afiosl pacientes estr6geno

1]= 2814Premenopausia:

1-2 300 Tableta anti-conceptiva

Posmenopausia:1<5 822 Estriol5<10 818 Estradiol vlo

10<15 392 estr6geno con-15<20 304 jugado

~20 178

fueron divididas en los grupos siguientes: (a) pre-rnenopausicas (300 pacientes) con 1-2 afios deseguimiento V tableta anticonceptiva; V (blpos-

. rnenopausicas (2514 pacientes), con los 'subqru-pos que siguen: (b\) 178 pacientes con > 20afios de seguimiento; (b2) 304 pacientes con

Estrogenoterapia pr otonqada

15<20 afios de seguimiento; (b3) 392 pacien-tes con 10<15 afios de seguimiento; (04) 818pacientes con 5<10 afios de seguimiento;y (bs) 822 pacientes con 1<5 afios de sequi-miento. Todas ellas recibieron estradiol sinte-tico y/o estroqenos conjugados. Tarnbien en822 casos, reclbieron estriol durante 1-5anos17•20.

Las indicaciones terapeuticas fueron: Sin-drome Clirnaterico (espontaneo 0 quirurqico}:Profilactico. en mujeres menopausicas asinto-maticas: Histerectomizadas, con ooforectomfabilateral y en insuficiencia ovaries precoz(Ver Tabla 2).

Tabla 2. Indicaciones terepeutices (T} = 2814)

o iaqnostico No. casas

Sindrome clirnatericoOoforectomia bilateralI nsuficiencia ovaries prematuraProfilactico 0 electivoHisterectomizadas

4941426

1604+263* * =1867376+ 37** = 413

(17.54)*( 0,50)( 0,92)(66,33)(14,70)

* Las curas entre parentesis indican porcentajes.• *Premenopausicas.

La seleccion de las candidatas, antes de iru-ciar la terapia, fue determinada por la colpoci-toloqla (2814), biopsia endometrial (1870),legrado (531). Las mamas; por el examen f isi-co (2 814), mamograffa (176), biopsia (8) poraspiracion y/o biopsia quirurqica, con el objetode descartar patolog fa.

Los hallazgos fueron: Displasia cervical, en16 casos, Carcinoma invasivo, en 2 casos; Hiper-plasia endometrial, en 32 casos, de los cuales 3eran focales, 3 adenomatosis, 2 at ipica y 1 casode adenocarcinoma.

En las mamas, los hallazgos fueron:414pacientes con diaqnostico cl inico de enfermedadfibroqu Istica, de los cuales 14 eran sospechosos,a quienes se les sornetio a biopsias. Un caso fueportador de adenocarcinoma y los restantespresentaban solo cambios patoloqicos benignos.

Tabla 3. Tipo de estroqeno V regimen terepeutico (T} = 2814)

Ginecol Obstet (Lima) 1983; 21 (l·2)

Nuestras estad fsticas locales demuestran queel Peru es un pa is con una alta incidencia decancer cervical, 97/100 000 pero, en cancer deendometrio es solo 10/100 000 y de mama52/100 000, entre los 35-65 afios de edad.

La edad del qrupo vario de los 27-87 afioscon una mediana de 61,4. La cornposicion era:72,5 % Mestizo Americano, 26 % Blanco y 1,5 %Negro + Oriental. .

Tipo de estr6geno, dosis y regimen terepeutico

En el grupo inclu irnos 300 pacientes, concambios prernenopausicos, que recibieron duran-te uno, pero menos de dos afios, cornbinacionde estroqeno-qestaqeno (tabletas anticoncepti-vas), con el objeto de regu lar las hemorragiasuterinas disfuncionales (Ver Tabla 3). EI conte-n ido estrogen ico fue de 10,5-55 mg como dosistotal mensual y luego incorporadas al programade estroqenoterapia. Experimentamos con tresregfmenes terapeuticos: (1) Interdiario (2) Dia-rio y (3) Ciclico. en 1692 casos con estradiolsintetico y/o estroqenos conjugados. La dosistotal mensual fue de 18,75 37,5 y 25 mg.Cuando contamos con Estriol en el mercado,desde hace 7 afios, 822 pacientes recibierondesde entonces este ti po de estroqeno, tarnbienen regimenes interdiarios, diario y ciclico. conuna dosis total mensual de 30,0 60,0 y 40,0 mg,respectivamente.

RESULTADOS

Ha//azgos histopatol6gicos en los casos quesangraron durante la estrogenoterapia

Las 300 pacientes con tableta anticoncep-tiva, tuvieron el esperado sangrado de deprive-cion. Sin embargo, el endometrio fue estudiadoigualmente antes de ingresar al regimen estro-qenico puro.

Hormona Casas Regimen terapeutico Oosis mensual(en mg)

Tableta Anticonceptiva (2 afios) 300 21/28 dfas 10.50/55,00

Estradiol v/o interdiario 15/30 18,75estroqenos 1692 diario 30/30 37,50conjugados crclico 20/30 25,00

interdiario 15/30 30,00Estriol 822 diario 30/30 60,00

crclico 20/30 40,00

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Ginecol Obstet (Lima) 1983; 28 (1-2)

Las 1689 pacientes que ten fan el uteroin situ, fueron divididas en dos grupos. (1)Pacientes que sangraron, antes del sexto mes deiniciada la terapeutica estroqenica y que en elestudio anatomopatol6gico del legrado mos-traron: Endornetrio Proliferativo 139 pacien-tes; Hiperplasia endometrial focal 9 pacientes;Hiperplasia endometrial difusa 3 pacientes;Hiperplasia Adenomatosa 1 paciente; Hiper-plasia Adenomatosa atfpica 1 paciente; Polipo-sis 3 pacientes; Adenocarcinoma 1 paciente.(2) Pacientes que sangraron, despues de los seismeses, con la medicaci6n (el riesgo de la estro-genoterapia ha side sustentado por algunos in-vestigadores que ocurre despues del sexto mesde administraci6n continua de estr6geno) lostejidos obtenidos en la biopsia 0 en el legradomostraron: Endornetrio proliferativo en 41pacientes; Hiperplasia focal en 2 pacientes;

SOIHET

P61ipos con endometrio atr6fico en 8 pacientes.En 712 pacientes con utero in situ, de los 822que recibieron estriol y que sangraron antes delsexto mes de tratamiento, mostraron al examenanatomopatol6gico: Endometrio proliferativo,en 34 casos; Hiperplasia focal, en 2 cases y nin-gun otro cambio patol6gico. En aquellas pacien-tes que sangraron a partir del sexto mes y enadelante, el endometrio fue proliferativo y/oten fa p6lipos, en dos de cada uno (Ver Tabla 4).

Neop/asias ma/ignas esperadas V observadasdurante /a estr6genoterapia prolonqede

De los 2814 casos estud iados, 2394 ten fanel utero in situ. EI riesgo de aumento de neo-plasia aplicada a nuestra frecuencia y alas esta-d fsticas locales, se esperaba que serfa de tres anueve veces mayor, por 10 tanto, esperabarnos dedos a seis casos nuevos y solo hallamos un

Tipo de estr6geno

Tabla 4. Hallazgos histopetoloqicos en las pacientes que sangraron durante la estroqenoterepis

<de 6 meses detratamiento

;;;'de 6 meses detratam iento

Hallazgos Histopatol6gicos

Tab/eta anticonceptiva

Estradiol sinteticoy/o

Estroqenos conjugados(1689 pacientes con utero in situ)

Endometrio mixtoP61ipo

Endometrio proliferativoHiperplasia focalHiperplasia difusaHi perplasia adenomatosaHiperplasia adenomatosa atipicaAdenocarcinomaOtros (atr6fico, p6lipo)

300'3

139931113 8

Endometrio proliferativoHiperplasia focalHiperplasia difusaHiperplasia adenomatosaHiperplasia adenomatosa atipicaAdenocarcinoma .Otros (atrofico, p6lipo)

Mucorrea

Estriol(712 pacientes con utero in situ)

Mucorrea

412

192

342

82

2

2

29 9

* Incorporados de spues de 1-2 alios. solo a estr6genos.

Localizaci6n Neoplasias malignasesperadas

Tabla 5. Neop/asias ma/ignas, esperedes V observedes, durante /a estroqenoterepie

Neoplasias malignasobservadas

Endometrio2394 uteros 2

(de 3-9 veces mayor)

Cervix2394 utercs 2

Mama2814 (todos los casosl 2-3

(1 .3-2 veces mayor)

Otros sitios2814 (todos los casosl 6.8 5

1(Dx. at so. mes c/Rp)

1(D x. a 105 12 afios c/Rp)

Tomado de:OMS Empleo Optimo de la Radioterapia. Informe de una Reunion de Investigadores de ia OMS. Ginebra: OMS. 1980, Serie derntorrnes Tecnicos No. 644. .

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Ginecol Obstet (Lima) 1983; 28 (1·2)

someti6 a biopsia quirurqica. EI estudio histo-patol6gico en estas 21 pacientes fue negativo,excepto uno que mostr6 ser adenocarcinoma,en el .decirnosequndo afio de tratamiento pro-longado con estr6genos. La lesi6n se mantuvoestacionaria en 348 pacientes luego de 6 mesesde tratamiento, disminuy6 en 14 de 24; eincrement6 en 31.

La magnitud del riesgo asociado entre laadministraci6n de estr6genos yadenocarcinomadel endometrio,. ha sido exagerada porque lametodolog fa empleada por los epidernioloqos.en estudios retrospectivos desde 1975, indicanun riesgo que aumenta entre 1,7-20 veces mayoren la generaci6n de cancer entre sus usuarias.EI factor riesgo debe ser colocado en una pers-pectiva adecuada. Por ejemplo, existe de 3-9veces mayor riesgo de carcinoma de endometrioen posrnenopausicas que tienen de 10-20 kgde sobrepeso. En los EUA la probabilidad quemujeres, sin rnedicacion. desarrollen carcinomadel endometrio es de 100/100 000. EI riesgorelativo que Wilford Hall, USA Medical Center,obtuvo en su estudio prospectivo fue solo de1,8 veces mayor y ha venido disminuyendo,a pesar que se continua con la estroqenotera-pia'". Un estudio basado en 8998 necropsias,en mujeres en las que no se ha sospechado decancer endometrial, se hallo que habfan de 4-5veces mas, que cuando se d iagnostica en vida II .

EI rol que puede tener el estroqeno, en eldesarrollo de cambios patol6gicos beniqnos dela mama, ha sido discutido". EI aumento decancer rnarnario. como riesgo por la estr6geno-terapia, no tiene un asidero que pueda probar-se": Cuanto mas nos informamos de las publi-caciones, la 'controversia nos rnostrara que laalta incidenciadel cancer endometrial, cuandose usa estr6genos puros (estudio retrospectivo)4344/100 000 mujeres y que luego a 7064pacientes/afio, en observacion, tuvieron unaincidencia de 70,8/100 000. La segunda mayorincidencia de carcinoma de endometrio fue enel grupo no tratado: 2422/100 000 mujeres.

Patoloqos de Boston, hallaron casos de dis-creta a moderada hiperplasia qu Istica'" .15. Nose observe hiperplasia severa ni carcinomaendometrial. Muchos investigadores han des-continuado el tratamiento cuando encontraronpacientes con sangrado anormal, que les indica-ba hiperplasia en camino, porque no pudieronestablecer el sangrado por hiperplasia 0 pordeprivacion 10 que hace la diferencia entre el

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SOIHET

tratamiento continuo 0 ciclico. abandonado eltrabajo en lugar de entusiasmarse.

Histoloqicarnente, el carcinoma endometrialen pacientes que se sometieron a los estr6genos:fueron menos invasivos, muy iniciales, muy cla-ramente diferenciados, al compararlos con qru-pos control y han sido detectados, muy precoz-mente.

La hiperplasia endometrial no es un hallazgofrecuente en la premenopausia, la insuficienciaovarica, anovulaci6n y en la produccion persis-tente de estroqenos por el ovario. EI endometriohiperplasico at ipico, muchas veces es reversibleen las mujeres a quienes se les ha retirado lafuente productora, como ocurri6 en nuestroscasos. cuando disminufmos la dosis.

En la actualidad, al aceptar la adici6n cicli-ca de proqestaqenos a la estr6genoterapia en larnenopausia'". parece que disminuirta el riesgode desarrollar hiperplasia endometrial 0 carcino-ma, por 10 tanto, podemos estar aun mas sequrosde prescribir estr6genos.

EI hecho real es que solo los estudios pros-pectivos demuestran, como nuestro prolongadoestudio, que no hallemos cancer endometrialen nurnero tan elevado, como 10 publican otrosautores.

Creemos que los resultados de nuestros casosson debidos a: (1) que se realize una buena se-lecci6n de las candidatas para administrarlesestroqenos por tiempo prolongado y continuo;(2) porque se les prescribi6 dosis bajas, que nofueron capaces de sobreestimular al endometrio.A pesar que algunos pacientes con dosis baja,sangraron al reducirla, las hemorragias desapa-recieron; y (3) un seguimiento cuidadoso, de-tectara precozmente cualquier problema. EIbeneficia es tan grande y el "riesgo" es tan bajo,en cornparacion de 10 bien que se siente la mujermenopausica, con la terapia.

CONCLUSIONES

La menopausia es un estado de deficienciahormonal que, como toda endocrinopatfa, debeser manejada sin I(mite de tiempo. La inciden-cia de cancer de endometrio y mama, no aurnen-t6 como resultado de la administraci6n de es-troqenos de manera prolongada.

La sintomatologfa del climaterio fue rnejo-rada, en todos los casos en que administramosestr6genos de manera consecutiva, hasta por 20

Estrogenoterapia prolongada

afios. No hay riesgo de producir hiperplasiaendometrial, ni cancer inicial, cuando se adrni-nistran pequefias dosis de estroqenos para tratarla sintomatolog fa especifica.

La paciente debera ser examinada, por 10menos dos veces al afio, con el fin de determinaranormalidades endometriales 0 de la mama.Particularmente, cuando ocurra sangrado 0 rnu-correa excesiva, se debera analizar el endometrioy hacer un estudio de este. con una interpreta-cion adecuada.

Se recomienda el uso de estroqenos de rna-nera profilactica en mujeres asintornaticas, EIsangrado que ocurre durante los primeros mesesde uso, puede ser un indicador de una patoloqiasubclinica del endometrio.

No tenemos evidencia de canceroqenesis ennuestras series estudiadas y se puede adminis-trar estroqenos en dosis pequefias, interdiario.de manera constante y por largo tiempo sinriesgo, como 10 dernostro nuestro estudio.

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