AULA 12AULA 12

OBJETIVOSOBJETIVOS

� Estudar as propriedades dos fármacos� Estudar as propriedades dos fármacos

� Entender a importância das propriedades de ADME na ação dos fármacos

� Estudar as propriedades e mecanismos envolvidos em farmacocinética

� Modelagem Molecular : Farmacocinética

� Integrar o ambiente ADME in vitro, in vivo e in silico de fármacos

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSPLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFarmacodinâmica e Farmacocinética PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

Fase FarmacodinâmicaFase Farmacodinâmica

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSPLANEJAMENTO DE FÁRMACOSInteração Fármaco-Receptor

AÇÃO DOS FÁRMACOSAÇÃO DOS FÁRMACOS

Fase Farmacodinâmica Fase Farmacocinética

E F E I T O T E R A P Ê U T I C OE F E I T O T E R A P Ê U T I C O

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFase FarmacocinéticaFase Farmacocinética

EEExcreção

AbsorçãoA

M

DMetabolismo

DDistribuição

ToxToxidez

ÉPROPRIEDADES FARMACOCINÉTICASPlanejamento de Novos FármacosPlanejamento de Novos Fármacos

Por que os candidatos a fármaco reprovam d d l i t ?no processo de desenvolvimento?

ADME

Tox

Farmacocinética

Toxidez

Efeitos adversos

Razões comerciais

Perda da eficáciaDiversos

Dose do fármaco administrada

FARad st ada

ABSORÇÃO

Distribuição do fármaco DISTRIBUIÇÃO

MACO

Concentração do fármaco na circulação sistêmica

çnos tecidos

METABOLISMO

OCINÉ

ELIMINAÇÃO

Fármaco metabolizadoe excretado

ÉTIC

Concentração do fármaco no sítio de ação

FFA

CA

ARMAC

RMAC

Toxidez

ODINÂ

Efeito farmacológicoCODI

á

MICAResposta terapêutica

NÂMIEficácia ICA

OTIMIZAÇÃO DO COMPOSTO-LÍDERO Caminho Tradicional

P tê i

LÍDERSeletividade

Potência

XXADME/Tox

XNCE

P i d d 2Propriedade 2

Propriedade 1

Potência/seletividadeapropriadas Processo moderno de

descoberta de fármacos

Processo tradicional dedescoberta de fármacos

Propriedades de ADME apropriadas

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

AbsorçãoSeletividade

Potência

CANDIDATODistribuição

FÁRMACO Metabolismo

ExcreçãoToxidez

Potência/seletividadeapropriadas

Propriedades de ADME apropriadasap op adas

FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICAFARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA

FARMACODINÂMICA é o est do dasFARMACODINÂMICA é o estudo dasrelações moleculares do fármaco comseu efeito farmacológico. Os efeitosque o fármaco causam no corpo.

FARMACOCINÉTICA é o estudo doprogresso de um fármaco em nossoorganismo (concentração administrada)organismo (concentração administrada)em relação ao tempo, a partir de suaadministração, incorporando os processosde ADME.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICASPROPRIEDADES FARMACOCINÉTICASAbsorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção

� Relevantes para todos os fármacos� Campo de intenso avanço/desenvolvimento científico� Campo de intenso avanço/desenvolvimento científico� Devem ser avaliadas nas etapas iniciais do processo

ADMEADMEABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO

Por questões de mercado, conveniência e segurança,á éa maioria dos fármacos é administrada por via oral.

O tratamento com medicamentos por esta via implica a introdução de um fármaco no organismo (processo de administração), de modo que possa chegar ao sistema circulatório (absorção) e dirigir-se para o sítio específico de ação (distribuição).

O fármaco pode ser também transformado em outras substâncias químicas (metabolismo), mas deve, por fim, abandonar o organismo q ( ) p g(excreção), principalmente pela urina.

AbsorçãoçDistribuiçãoMetabolismoExcreçãoExcreção

Absorção IntestinalAbsorção IntestinalAAbsorção bsorção

Absorção Intestinal (Oral)Absorção Intestinal (Oral)

bso ç o esbso ç o es

BiodisponibilidadeBiodisponibilidade OralOralADMEDD bso ção ntestinal (O al)bso ção ntestinal (O al)

BiodisponibilidadeBiodisponibilidade

Li ã à P í Pl á iLi ã à P í Pl á i

od spo b d deod spo b d de OO

Ligação às Proteínas Ligação às Proteínas DDistribuiçãoistribuição

Ligação às Proteínas Plasmáticas Ligação às Proteínas Plasmáticas (PPB)(PPB)

P bilid d d B iP bilid d d B i

g ç o s o e sg ç o s o e sPlasmáticasPlasmáticas

MMetabolismoetabolismo Permeabilidade da Barreira Permeabilidade da Barreira HematoHemato--EncefálicaEncefálica (BBB)(BBB)Enzimas Enzimas CitocromoCitocromo P450P450

MMetabolismoetabolismo

Fígado, Rins, Pulmões...Fígado, Rins, Pulmões...EExcreçãoxcreção

O fá d d i i t dOs fármacos devem ser administrados para entrar no compartimento biológico (organismo)

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS

� Oral (pela boca)

Ç

� Oral (pela boca)� Intravenosa (por injeção em uma veia) � Intramuscular (em um músculo) � Subcutânea (sob a pele)� Subcutânea (sob a pele)� Retal (inserido no reto)� Vaginal (inserido na vagina)� Ocular (instilados no olho)� Ocular (instilados no olho)� Nasal (borrifados dentro do nariz)� Inalação (através das vias respiratórias)� Tópico (uso externo, efeito local)p ( , )� Transdérmica (sistêmico)

ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORALADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL

� A administração oral é, de forma geral, a mais conveniente,ô i i dsegura e econômica, portanto, a mais usada

� Para chegar à circulação sistêmica, o fármaco precisaatravessar a parede intestinal e, em seguida, o fígado

� A parede intestinal e o fígado são responsáveis pela alteração� A parede intestinal e o fígado são responsáveis pela alteraçãoquímica (metabolismo) de muitos fármacos

ABSORÇÃOABSORÇÃO

Após a administração o fármaco deve seApós a administração, o fármaco deve sedissolver e ser solubilizado no tratogastrointestinal para poder ser absorvido

éatravés da membrana intestinal.

A absorção ocorre por dois mecanismosç pprincipais. O primeiro, chamado demecanismo transcelular, é a simplesdifusão passiva através das membranasdifusão passiva através das membranascelulares. O segundo, chamado demecanismo paracelular, é a passagem entreas células intestinaisas células intestinais.

A absorção também pode ocorrer port t ti i é di dtransporte ativo, que requer energia e é mediado porcarregadores.

ABSORÇÃOABSORÇÃOEntre as propriedades moleculares que influenciama absorção se destacam a solubilidade e lipofilia. Oprimeiro passo para um fármaco ser absorvido é adesintegração da formulação ingerida, seguidapela dissolução do princípio ativo.

Em geral, uma baixa solubilidade (ou inadequadataxa de dissolução) está relacionada a uma altali fili t t t lé l it hid fílilipofilia, entretanto, moléculas muito hidrofílicas(baixa lipofilia) também apresentam problemas depermeabilidade, resultando em uma absorçãoinadequadainadequada.

A lipofilia, associada ao coeficiente de partição (Log P, partição de umasubstância entre as fases aquosa e orgânica no sistema água/octanol)substância entre as fases aquosa e orgânica no sistema água/octanol),representa a passagem do meio extracelular para o meio intracelularatravés da bicamada lipídica.

O balanço ideal entre solubilidade e lipofilia é, portanto, um pontofundamental no planejamento de NCEs.

ABSORÇÃO INTESTINAL HUMANAABSORÇÃO INTESTINAL HUMANA

ABSORÇÃO

FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃOFATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO

• Desagregação• Dissolução das partículas

Estabilidade q ímica do fármacoDESAGREGAÇÃO

• Estabilidade química do fármaco• Efeitos da ação enzimática • Mobilidade no trato GI

DISSOLUÇÃO

• Alimentação• Passagem pelo trato GI• Formulação ABSORÇÃO• Formulação ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

Refere-se ao movimento do princípio ativo apartir da corrente sangüínea até os váriostecidos do corpo humano, além da proporção

l ti d fá t t id

Distribuição

relativa do fármaco nestes tecidos

Os medicamentos penetram nos diferentestecidos com elocidades diferentes dependendotecidos com velocidades diferentes, dependendode sua capacidade de atravessar membranas

O corpo humano não é homogêneo e aO corpo humano não é homogêneo e adistribuição de um fármaco varia para cadaindivíduo

METABOLISMO

Refere-se as alterações químicas sofridas pelo fármaco no compartimentobiológicobiológico

Os metabólitos podem ser inativos, ou ativos e apresentar efeito terapêuticosimilar ou distinto, ou ainda toxidez

Pró-fármaco é administrado na forma inativa a qual sofre biotransformaçãoPró-fármaco é administrado na forma inativa, a qual sofre biotransformaçãoin vivo gerando a forma bioativa

O fígado é o principal sítio de metabolismo de fármacos

O grupo de enzimas co citocromo P450 é o principal responsável pelosO grupo de enzimas co citocromo P450 é o principal responsável pelosmecanismos de alteração química de fármacos

METABOLISMOMETABOLISMO

O organismo humano dispõe de mecanismos próprios paraO organismo humano dispõe de mecanismos próprios paraeliminar xenobióticos, incluindo, os fármacos. Ometabolismo é o processo químico através do qual o

i l fá O fí d é i i lorganismo altera um fármaco. O fígado é o principal, masnão o único, órgão onde os fármacos são metabolizados. Aexcreção se refere aos processos que o organismo utilizaexcreção se refere aos processos que o organismo utilizapara eliminar um fármaco.

A ó b id i i fá iApós ser absorvido no intestino, o fármaco entra na viahepática que leva ao fígado onde pode sofrer o metabolismode primeira passagem, facilitando o processo de excreçãode primeira passagem, facilitando o processo de excreçãoatravés de biotransformações específicas na estruturaquímica do xenobiótico, gerando os produtos do

b li bólimetabolismo, os metabólitos.

METABOLISMOMETABOLISMO

O metabolismo de fármacos ocorre em duas fases distintas bem i d A i i f (f 1) l b õ li dcaracterizadas. A primeira fase (fase 1) engloba reações catalisadas

pela família de isoformas da enzima citocromo P450 oxidase (identificada como CYP ou CYP450)(identificada como CYP ou CYP450)

Ocorrem predominantemente, reações de oxidação, d ã hid óli l d bóli iredução e hidrólise, levando a metabólitos mais

hidrofílicos. Nesse processo, os metabólitos gerados podem ser inativos ou exibir graus similares oupodem ser inativos ou exibir graus similares ou

diferentes de potência ou toxicidade em comparação com o fármaco original

Os pró-fármacos são um caso especial, onde o princípio é administrado em umaforma inativa que sofre biotransformação liberando o princípio ativo, que exercerá aforma inativa que sofre biotransformação liberando o princípio ativo, que exercerá aação farmacológica através da modulação seletiva do alvo apropriado.

METABOLISMOMETABOLISMO

A CYP é usada de forma genérica paraidentificar uma superfamília relacionada CYP1A2 CYP2C9

de enzimas oxidativas (EC 1.14).Sete das cinquenta e seteisoformas humanas são responsáveis

CYP2E1 CYP2C18

isoformas humanas são responsáveispelo metabolismo de mais de 90%dos fármacos atualmente em uso

CYP3A4

CYP2D6CYP2C19

clínico. Estas são: CYP1A2, CYP2C9,CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.

CYP3A4

A principal dessas isoformas é a CYP3A4 (citocromo P450 3A4,EC 1.14.14.1), responsável pelo metabolismo de aproximadamente 50% dosfármacos. A CYP3A é a forma mais abundante no fígado. Embora com funçãomenos importante no metabolismo de fármacos, as diferentes isoformas do CYPtambém estão presentes em outros órgãos do corpo como pulmão rins e natambém estão presentes em outros órgãos do corpo, como pulmão, rins e naparede intestinal.

METABOLISMO - CYP2C9METABOLISMO - CYP2C9

Williams PA, et al, Nature 424, 464-468

METABOLISMO - CYP2C9METABOLISMO - CYP2C9

Williams PA, et al, Nature 424, 464-468

METABOLISMOMETABOLISMO

Uma grande variedade de moléculas é capaz de se ligar a isoforma CYP3A4.

Al l d fá i t tAlguns exemplos de fármacos importantes que modulam a atividade da CYP3A4 em

diferentes categorias são: i substratos: atorvastatina ciclosporinai. substratos: atorvastatina, ciclosporina,

sildenafila, fluoxetina e diazepam; ii. indutores: efavirenz, nevirapina;

iii inibidores: saquinavir cimetidinaiii. inibidores: saquinavir, cimetidina, ciprofloxacina, cetoconazol

CYP3A4 (PDB ID 1W0E)

METABOLISMO E EXCREÇÃOMETABOLISMO E EXCREÇÃO

A segunda fase (fase 2) compreende reações deA segunda fase (fase 2) compreende reações de conjugação, onde os produtos formados na fase 1 são associados covalentemente com substâncias como a glutationa, ácido glicurônico, sulfato ou aminoácidos, formando conjugados mais hidrossolúveishidrossolúveis, geralmente inativos, que são eliminados preferencialmente pela urina, ou então excretados pela bile e eliminados nas fezes.

METABOLISMO E EXCREÇÃOMETABOLISMO E EXCREÇÃO

FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO DE FÁRMACOS

CONJUGAÇÃOOXIDAÇÃO

FÁRMACO

CONJUGAÇÃO

METABÓLITO ADUTOS ESTÁVEIS

ESPÉCIES ESPÉCIESNÃO POLARESPOLARES NÃO-POLARES

ÃÃ ELIMINAÇÃO (FEZES)

ELIMINAÇÃO(URINA)

EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO

Excreçãoou

Refere-se a eliminação do fármaco do corpohumano. Os fármacos são metabolizados ouexcretados inalteradosou

Eliminação Os rins são a via principal de excreção

BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEA indústria farmacêutica tem como foco principal o desenvolvimento de moléculasbioativas que possam ser administradas por via oral Uma das propriedadesbioativas que possam ser administradas por via oral. Uma das propriedadesfarmacocinéticas mais importantes no processo de descoberta é abiodisponibilidade oral (do inglês, Oral Bioavailability), que expressa o valorpercentual da dose de um fármaco administrado por via oral que atinge acirculação sistêmica. Por definição,quando um fármaco équando um fármaco éadministrado porvia intravenosa,

oa biodisponibilidade é100%.

ntra

ção

conc

e

tempo

BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEA intensidade da biodisponibilidade de fármacos varia substancialmente se considerarmos a diversidade química e a classe t ê ti A bi di ibilid d é f t dterapêutica. A biodisponibilidade é afetada por diversos processos complexos que tem início desde a administração de um fármaco taisdesde a administração de um fármaco, tais como, desintegração e dissolução da formulação, solubilidade do princípio ativo, ç , p p ,absorção intestinal, metabolismo mediado pela CYP, ligação às proteínas plasmáticas e excreção.

BIODISPONIBILIDADE ORALBIODISPONIBILIDADE ORAL

Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 192

ÃABSORÇÃO

XX

BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE

Absorção vs. Absorção vs. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade Absorção vs. Absorção vs. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade

Absorção vs. Absorção vs. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade� biodisponibilidade� absorção� absorção

� biodisponibilidade� absorção

PK/DB: Base de Dados Para PK/DB: Base de Dados Para Propriedades FarmacocinPropriedades Farmacocinééticasticas

Base de DadosBase de Dadoshttp://www.pkdb.ifsc.usp.brhttp://www.pkdb.ifsc.usp.br

Busca por PropriedadesBusca por Propriedadeshttp://www.pkdb.ifsc.usp.brhttp://www.pkdb.ifsc.usp.br

Resultado da Busca por PropriedadesResultado da Busca por Propriedades Resultado da Busca por PropriedadesResultado da Busca por Propriedades

Resultado da Busca por PropriedadesResultado da Busca por Propriedades MODELAGEM FARMACOCINÉTICA

ADME IN SILICO

DADO FARMACOCINÉTICO

ESTRUTURAS QUÍMICAS

CONJUNTO DE DADOSCONJUNTO DE DADOS

PrediPrediçção In ão In SilicoSilico de Propriedades Farmacocinde Propriedades Farmacocinééticas e ticas e FFíísicosico--QuQuíímicasmicasFFíísicosico QuQuíímicasmicas

Ligação às Proteínas PlasmáticasLigação às Proteínas Plasmáticas312 Moléculas312 MoléculasAbsorção Intestinal 678 MoléculasAbsorção Intestinal 678 Moléculas 312 Moléculas312 Moléculas

BiodisponibilidadeBiodisponibilidade Oral 302 MoléculasOral 302 Moléculas

Solubilidade em Água 1311 MoléculasSolubilidade em Água 1311 Moléculas Permeabilidade da Barreira Permeabilidade da Barreira HematoHemato--EncefálicaEncefálica 278 Moléculas278 Moléculas