Edicin especial | Junio 2008

Reduccin de Colesterol luego del Estudio ENHANCE: Position Paper

La difusin de esta publicacin ha sido posible por soporte formativo de Schering Plough

Reduccin de Colesterol luego del Estudio ENHANCE: Position Paper

ContenidoI. Prefacio ................................................................................... II. Resumen de resultados del estudio ENHANCE ......................... Susana Surez III. Validez de la reduccin del colesterol-LDL Dr ........................... Juan Verdejo IV. Discusin ................................................................................. Latinamerica Advisory Board (LAB)* V. Consideraciones finales LAB .................................................... 2 3

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* Los miembros del LAB son: Mario Arce-Montiel, Otvio Coelho (Brasil) Joffrey Lara (Ecuador), Alonso Merchan, Jos Ramires (Brasil) , Ral Santos (Brasil), Juan Verdejo (Mexico), Guillermo vitoria (Chile), Jos Luis Arenas,(Mexico) Sergio Islas (Mexico), Bey Mario Lombana, Felix Nunura (Per), Gregorio Snchez, Jos Miguel Torres, Hugo Villarroel

THE BRITISH JOURNAL OF CARDIOLOGY

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CLINICAL STUDY

I. PrefacioEl estudio ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) examin el uso de simvastatina con o sin ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia familiar. Los resultados fueron publicados recientemente por un grupo internacional de investigadores liderados por el Dr John J. P. Kastelein del Academic Medical Center de Amsterdam, Pases Bajos1 A pesar de la consistente consistente y significativa disminucin de los niveles de colesterol-LDL y PCR, el punto final primario del estudio la evaluacin angiogrfica de reduccin del espesor de ntima media (IMT, intima-media thickness) en cartida no mostr diferencias significativas entre los pacientes tratados con la combinacin ezetimiba-simvastatina y quienes recibieron simvastatina solamente. Estas discrepancias entre mediciones de laboratorio y mediciones de imgenes que actan como subrogados de la carga ateroesclertica gener intensos debates entre cardilogos, mdicos clnicos e investigadores, lo que motiv la necesidad de analizar en detalle los resultados del estudio ENHANCE, su impacto en la clnica y la validez de las prcticas actuales para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Con motivo del Congreso anual del American College of Cardiology, Schering Plough reuni un grupo de expertos latinoamericanos, con el objetivo de analizar los datos del estudio ENHANCE y generar un documento que permita a la comunidad mdica de la regin tener una idea ms clara de los resultados y su implicancia en la prctica clnica. Los resultados de dicha reunin, se exponen en las pginas siguientes.

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EDICIN ESPECIAL MAYO 2008

CLINICAL STUDY

II. Resumen de resultados del estudio ENHANCEDRA. SUSANA SUAREZIntroduccinLa reduccin de los niveles del colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins) es uno de los principales objetivos en la prevencin primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular. La relacin entre altos niveles de colesterol-LDL y alto riesgo de coronariopata ha sido demostrada en forma consistente en un importante nmero de estudios clnicos sobre terapia hipolipemiante. Los datos muestran que por cada 30 mg/dl de cambio en el colesterol-LDL, el riesgo relativo de cardiopata coronaria vara aproximadamente 30%, partiendo de un riesgo base de 1.0 para un nivel de colesterol-LDL de 40 mg/dl (Figura 1). Las estatinas son parte esencial del abordaje farmacolgico en el manejo de la hipercolesterolemia. En los ltimos aos se ha demostrado en varios aleatorizados y controlados, la capacidad de diversas estatinas para reducir los niveles de colesterolLDL. Asimismo, se ha demostrado en forma consistente que la reduccin significativa de los niveles de colesterol-LDL se asocia con disminucin de las tasas de eventos cardiovasculares, particularmente infarto agudo de miocardio (IAM) y stroke. Sin embargo, la terapia agresiva con altas dosis de estatinas, necesarias para lograr reducciones drsticas del colesterol-LDL, ofrece solamente un incremento marginal de la disminucin de los niveles de colesterol-LDL comparado con la terapia convencional (no agresiva) y se asocia con incremento de los efectos colaterales. Por lo tanto, se han desarrollado otras estrategias farmacolgicas que se puedan sumar a la terapia estatnica, mediante mecanismos de accin complementarios, para lograr una reduccin de los niveles de colesterol-LDL sin requerir un incremento de las dosis de estatinas ni un consiguiente aumento de sus efectos indeseables. Ezetimiba inhibe en forma selectiva la absorcin intestinal de colesterol unindose a la protena NPC1L1 (NiemannPick C1-like 1) localizada en la membrana de los enterocitos del borde en cepillo. La protena NPC1L1 desempea un importante papel en la captacin y transporte celular de colesterol y otros esteroles, y su bloqueo por parte de ezetimiba disminuye la absorcin de colesterol3. La terapia combinada de ezetimiba con una estatina brinda una reduccin incremental de los niveles de colesterol-LDL de 12% a 19%. Esta reduccin incremental de los niveles de colesterol-LDL se alcanza gracias a los mecanismos de accin complementarios de ezetimiba y las estatinas, las que actan inhibiendo la sntesis heptica de colesterol. (Figura 2).

3,7 Riesgo relativo de cardiopata coronaria (escala logartmica) 2,9 2,2 1,7 1,3 1,0

40

70

100

130 160 190

Nivel de colesterol-LDL, mg/dl

Figura 1. Reduccin del riesgo de cardiopata coronaria. El objetivo primario en la reduccin del riesgo de cardiopata coronaria es la disminucin de los niveles de colesterol-LDL. Por cada 30mg /dl de cambio en el colesterol-LDL, el riesgo relativo de cardiopata coronaria vara aproximadamente 30%.Colesterol-LDL: colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad. Adaptado de Grundy et al2.

Figura 2. Inhibicin dual de la sntesis y absorcin de colesterol. La administracin combinada de ezetimiba con una estatina produce una inhibicin dual de la sntesis y absorcin de colesterol por medio de mecanismos de accin complementarios. Ezetimiba inhibe en forma selectiva la absorcin intestinal de colesterol unindose a la protena NPC1L1 (NiemannPick C1-like 1) mientras que las estatinas inhiben la sntesis de colesterol en el hgado.

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Una reciente serie de estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con agente activo, compar los efectos de la combinacin ezetimiba-simvastatina frente a diversas dosis de estatinas (simvastatina o atorvastatina) como monoterapia en una gran cohorte de pacientes con hipercolesterolemia familiar4. En todas las dosis examinadas, la combinacin ezetimiba-simvastatina fue significativamente superior a la monoterapia estatnica en la reduccin de los niveles de colesterol-LDL y PCR (protena C reactiva) de alta sensibilidad. Estos resultados sugieren que la terapia combinada de ezetimiba ms simvastatina tiene efectos anti-inflamatorios y moduladores de lpidos ms all de lo observado con la monoterapia estatnica solamente.

% de pacientes con eventos de cardiopata coronaria

25 20 154S-S GREACE P LIPID-P

4S-P

10 CARE-S GREACE-A LIPID-S 5 0 90HPS-S AFCAPS-S

CARE-P HPS-P WOSCOPS-S AFCAPS-P WOSCOPS-P

110

130

150

170

190

210

Niveles de C-LDL (mg/dl)Prevencin Secundaria Prevencin Primaria Simvastatina Pravastatina Lovastatina Atorvastatina

Simvastatina con o sin ezetimiba en la hipercolesterolemia familiarEl estudio ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) tuvo como objetivo determinar si la administracin diaria de 10 mg de ezetimiba junto con 80 mg de simvastatina poda reducir la progresin de la ateroesclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar1. El objetivo primario del estudio fue la medicin del espesor de la ntima media (IMT, intima-media thickness) en cartida, un marcador subrogado de ateroesclerosis. El fundamento del estudio conducido por Kastelein et al en pacientes con hipercolesterolemia familiar es que dichos pacientes tienen un aumento del riesgo de coronariopata prematura y un incremento de la velocidad de progresin del grosor de la ntima-media arterial. Numerosos estudios con estatinas han demostrado que los niveles elevados de colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia se asocian a un incremento de los eventos cardiovasculares. (Figura 3).

Figura 3. Fundamentos del estudio ENHANCE. Numerosos estudios con estatinas han demostrado que la reduccin de los niveles de colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia se asocia a una disminucin de los eventos cardiovasculares.Adaptado de Lorenz et al5.

Los investigadores de ENHANCE utilizaron ecografa en modo B para evaluar el IMT en arterias cartidas y femorales. Varios estudios han demostrado la capacidad de esta tcnica para predecir los eventos de IAM y cerebrovasculares, lo que fue confirmado en un reciente meta-anlisis (Adaptado de Lorenz et al5) (Figura 4). La hiptesis del estudio ENHANCE fue que el uso de ezetimiba en combinacin con altas dosis de simvastatina es ms eficaz en cuanto al cambio del grosor de ntima media que el uso

IAM n ARIC CHS RS MDCS CAPS 13.204 4.476 2.267 5.163 5.052 n 14.165 4.476 5.479 5.163 5.052

Stroke

TOTAL

30.162 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5

34.335 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5

Datos de Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), Cardiovascular Health Study (CHS), Rotterdam Study (RS), Malm Diet and Cancer Study (MDCS), Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS). Adaptado de Lorenz et al5.

Figura 4. Fundamentos del estudio ENHANCE. Varios estudios bien diseados de tratamiento de la hipercolesterolemia y meta-anlisis de sus resultados demostraron que el espesor de ntima media (IMT, intima-media thickness) predice la tasa infarto agudo de miocardio (IAM) y eventos cerebrovasculares.Adaptado de Lorenz et al5.

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de simvastatina solamente. Los antecedentes del uso de la medicin del IMT como variable de eficacia del tratamiento hipolipemiante en pacientes con hipercolesterolemia familiar incluyen el estudio LIPID, una comparacin de una estatina vs placebo en pacientes peditricos6, y el estudio ASAP7, en el que se compararon 2 estrategias de estatinas (terapia agresiva vs convencional) en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar. El estudio ENHANCE tuvo un diseo multicntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego y de comparacin con agente activo. Fue conducido en 18 centros de atencin ambulatoria de los Estados Unidos, Canad, Sudfrica, Espaa, Dinamarca, Noruega, Suecia y los Pases Bajos. Fueron elegibles pacientes de ambos sexos de 30 a 75 aos de edad con diagnstico previo de hipercolesterolemia familiar por genotipo o por criterios diagnsticos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Los pacientes fueron enrolados an cuando hubieran recibido tratamiento previo con agentes hipolipemiantes. Se permiti la inclusin de pacientes bajo terapia hipolipemiante si sus niveles de colesterol-LDL eran superiores a 210 mg/dl durante un perodo preparatorio en el que los pacientes recibieron placebo. Los principales criterios de exclusin fueron la oclusin o estenosis carotdea de alto grado, antecedentes de endarterectoma o stenting carotdeo, insuficiencia cardaca congestiva grado III IV segn los criterios NYHA (New York Heart Association), arritmia cardaca, angina pectoris y eventos cardiovasculares recientes. El estudio comprendi una fase de screening de 4 semanas de duracin, una fase preparatoria con placebo (6 semanas) en el que se discontinuaron todos los agentes hipolipemiantes, y luego de la aleatorizacin, 24 meses de tratamiento a doble ciego. En la basal, luego del perodo preparatorio con placebo, se midieron las variables de lipoprotenas y el IMT. Los pacientes fueron aleatorizados en una relacin 1:1 a recibir diariamente 80 mg de simvastatina con placebo o con ezetimiba 10 mg. Se programaron visitas y controles clnicos en el da 1, el

Tabla 1. Caractersticas basales de los pacientes aleatorizados a tratamiento en el estudio ENHANCE. Adaptado de Kastelein et al1. Simvastatina Monoterapia (n = 363) 45,7 10,0 179 (49%) 26,7 4,4 5 (1%) 51 (14%) 104 (29%) 26 (7%) 297 (82%) 124 15 78 10 Simvastatina ms Ezetimiba (n = 357) 46,1 9,0 191 (54%) 27,4 4,6 8 (2%) 67 (19%) 102 (29%) 14 (4%) 286 (80%) 125 15 78 9

Pacientes Randomizados Edad (aos)* Sexo masculino, No (%) ndice de masa corporal* Antecedentes de diabetes Hipertensin Tabaquismo actual Antecedentes de IAM Uso previo de estatinas Presin arterial sistlica, mmHg* Presin arterial diastlica, mmHg

Valor P 0,69 0,26 0,047 0,38 0,09 0,98 0,06 0,56 0,31 0,41

IAM: infarto agudo de miocardio. El ndice de masa corporal fue calculado como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la estatura en metros. * Los valores corresponden a la media SD. Adaptado de Kastelein et al1.

Fase pre-randomizacin

Nivel de C-LDL 210 mg/dl

Fase de Screening

Fase preparatoria con placebo

R A N D O M I Z A C I N

Ezetimiba 10 mg - Simvastatina 80 mg

Simvastatina 80 mgEvaluaciones angiogrficas del IMT

-10 a -7 -6

0

3

6

9

12

15

18

21

24

Semanas

Meses

Figura 5. Diseo del estudio ENHANCE.Adaptado de Kastelein et al1.

mes 1 y 3, y cada 3 meses a partir de entonces. Las mediciones ecocardiogrficas del IMT fueron programadas en la lnea basal y a los 6, 12, 18 y 24 meses (Figura 5). Las mediciones del IMT de la basal y a los 24 meses fueron efectuadas por duplicado en todos los pacientes. En todos los pacientes se efectu una evaluacin ecocardiogrfica en modo B del IMT de las arterias cartidas y femorales. El espesor de ntima media fue definido como la distancia entre la interfase ntima-luz arterial y la interfase media-adventicia. Las mediciones se efectuaron bilateralmente, con un ngulo predefinido de adquisicin de imagen de la pared ms alejada del transductor. En cada cartida (izquierda y derecha) se evaluaron 3 segmentos: cartida comn, bulbo carotdeo y cartida interna. Todos los equipos y procedimientos fueron estandarizados para asegurar la obtencin adecuada de imgenes. A mediados del estudio se decidi modificar el protocolo original para la lectura e interpretacin de las imgenes, utilizando un proceso de lectura sincronizada de mltiples imgenes digitalizadas en vez de lectura de cada imagen en pantalla por separado. Todas las imgenes fueron archivadas y enviadas a un laboratorio central para su anlisis. Sobre un total de 1.180 pacientes evaluados inicialmente, 720 pacientes fueron aleatorizados a tratamiento. De estos, 363 fueron randomizados a simvastatina ms placebo (monoterapia) y 357 a simvastatina ms ezetimiba (terapia combinada). Las caractersticas demogrficas y clnicas estuvieron equilibradas entre ambos grupos (Tabla 1). Aproximadamente 80% de los pacientes en cada grupo haba recibido estatinas previamente. El cumplimiento con la medicacin del estudio (definido por la toma de al menos 70% de las dosis) fue de 78% en el grupo de simvastatina monoterapia y 84% en el grupo de terapia combinada.

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Cambio porcentual desde la lnea basal

10 0 10 20 30 40 50 60 70 0 ENHANCE 6 12 Meses 18P < 0,01Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

Cambio porcentual desde la lnea basal (mediana)

Lnea Basal 24 meses (mg/dl) (mg/dl) 318 66 319 65 193 60 141 53

10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 ENHANCE 3 6 12P < 0,01Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

Lnea Basal (mg/l) 1,7 (0,8 - 4,1) 1,7 (0,8 - 3,9)

24 meses (mg/l) 1,2 (0,6 - 2,4) 0,9 (0,5 - 1,9)

Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

26% de reduccin incremental

16,5% de reduccin incremental

Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

24

18

24

Meses

Figura 6. Resultados de colesterol-LDL en el estudio ENHANCE. Resultados de colesterol-LDL en pacientes randomizados a tratamiento con simvastatina a altas dosis ms placebo (n = 363) o simvastatina ms ezetimiba (n = 357) luego de 24 meses de tratamiento.Adaptado de Kastelein et al1.

Figura 7. Resultados de PCR en el estudio ENHANCE. Resultados de protena C reactiva (PCR) en pacientes randomizados a tratamiento con simvastatina monoterapia (n = 363) o simvastatina ms ezetimiba (n = 357).Adaptado de Kastelein et al1.

Resultados de lpidos, lipoprotenas y PCRLuego de 24 meses de tratamiento, los niveles de colesterolLDL disminuyeron desde 318 66 mg/dl hasta193 60 mg/dl en el grupo de simvastatina monoterapia, mientras que en el grupo de terapia combinada (simvastatina ms ezetimiba) la reduccin fue de 319 65 mg/dl hasta 141 53 mg/dl, lo que representa una diferencia de16,5% entre ambos grupos (P < 0,01) (Figura 6). Las reducciones de los niveles de colesterol total y triglicridos fueron significativamente mayores en el grupo de terapia combinada (todos los valores de P < 0,01). El cambio porcentual de los valores de colesterol ligado a lipoprotenas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins) fue significativamente mayor en el grupo de simvastatina-ezetimiba (P = 0,05) (Tabla 2).

Las reducciones de los niveles de protena C reactiva (PCR) ultrasensible fueron significativamente mayores en el grupo de ezetimiba ms simvastatina comparado con simvastatina solamente, con una diferencia de 26% entre ambos grupos (P < 0,01) (Figura 7).

Resultados angiogrficos: variables primarias y secundariasEl resultado primario de eficacia, es decir, la variacin desde la lnea basal de la media (SE) del IMT, fue de 0,0058 0,0037 mm en el grupo de simvastatina monoterapia y 0,0111 0,0038 mm en el grupo de terapia combinada. Esta diferencia (0,0053 mm) no alcanz significancia estadstica (P = 0,29). Los resultados del modelo de anlisis longitudinal de mediciones repetidas a lo largo del tiempo (cada 6 meses hasta 24 meses) fueron consistentes con el resultado primario. La media de la variacin del grosor de ntima media a lo largo del tiempo no mostr diferencias significativas entre ambos grupos (P = 0,88) (Figura 8). Las variables secundarias de eficacia fueron asimismo angiogrficas y comprendan el porcentaje de pacientes que demostraba regresin de la media del IMT a los 24 meses, porcentaje de pacientes que desarrollaban nueva placa ateroesclertica, media del IMT en arteria femoral y valor promediado de la media del espesor de ntima media carotdeo y femoral. No se observaron diferencias estadsticamente significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los resultados secundarios de eficacia (Tabla 3).

Tabla 2. Resultados de otros lpidos y apolipoprotenas. Cambio porcentual desde la basal hasta 24 meses en los grupos de simvastatina monoterapia y terapia combinada. Simvastatina 80 Colesterol Total Colesterol LDL Triglicridos (mediana) Colesterol HDL Apo B Apo A1Adaptado de Kastelein et al1.

EZE/Simva 10/80 45,3 0,8 55,6 0,9 29,8 10,2 1,0 46,7 0,9 6,3 0,8

Valor P