“Evaluaciónderespuesta:¿Hastacuandohayque

mantenereltratamiento?�"

ManuelCoboDolsOncologia Médica

HospitalUniversitarioMálagaGeneralyVirgendelaVictoria

Cuestiones

¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?

Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones

Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de

Inmunoterapia?

Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?

Seguirtratandomásallá dela progresión?

Cuestiones

¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?

Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones

Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de

Inmunoterapia?

Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?

Seguirtratandomásallá dela progresión?

Modified according to Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009;15(23):7412 - 20

Development of RECIST to IR response criteria

CR PR SD PDWHOcriteria1

All lesions gone SPD of the index lesionsdecreases by

³50% vs. baselinenew lesions are not permitted

SPD of the index lesions either CR or PR

or new lesions arenot permitted

SPD of the index lesions increases by ³25% vs. Nadir &/OR clear progression of

non-index/new lesions

irCR irPR irSD irPDir response criteria2

All lesions gone SPD of the index + new lesions

decreases by ³50% vs. baseline

new lesions are permitted

SPD of the index + new lesions, either irCR,

irPR or irPDnew lesions permitted

SPD of the index + new lesions

increases by ³25% as compared to

nadir

1.RECISTtakesindexlesionsandnon-indexlesionsintoaccount.2.ir responsecriteriatakeindexandmeasurablenewlesions intoaccount.3.irPD:Progression shouldbeconfirmedonceagain throughrepeatmonitoringafter4weeksattheearliest

CR:complete response;ir: immunerelated;PD:diseaseprogression;PR:partialresponse;SD:stabledisease;SPD:sumoftheproductsofthetwolargestperpendiculardiameters.

Immune checkpoint inhibitors: Cuál es la explicación de los diferentes patrones de respuesta?

• Metastatictumoursmainlycomprisetumourcellsandstromalcells

• Afterreceivingimmunotherapy,thesizeofmetastaticlesionscan:§ Decreaseinpatientswithan

objectiveresponse§ Increaseinpatientswith

progressivedisease§ Becomeheavilyinfiltratedby

immuneandinflammatorycellsresultinginapparenttumourgrowth

RibasA,etal.ClinCancerRes2009;15:7116–7118

Tumour cellLymphocyteMacrophage

Immunotherapy administered

Objective response

Progression

Apparent immune cell infiltration

Tumour

Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor

Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor

Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor

Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor

Lapseudoprogresión conantiPD1oAntiPD-L1aconteceríaenloscasosdondebasalmentenohubierainfiltracióndeLT8enelsenodeltumor

Patrones de respuesta poco habituales : Ejemplos de ipilimumab en melanoma

PD=progressivedisease;RECIST=ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors;WHO=WorldHealthOrganisation.Graphsforillustrativepurposesshowingresponsestoipilimumab inadvancedmelanoma.

FiguresadaptedfromWolchok J,etal.Clin CancerRes2009;15:7412–7420.

Time (days)

Tumorcha

ngefrom

baseline(%

) 50

0–25–50–75

–100–125

25

100 Therapy start

-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357

Response after increase in tumor volume

Baseline New lesionsTotal

Thresholds for response or PD (RECIST)

50

25

0

–25

–50

–75

–100

–125

Therapystart

Tumorcha

ngefrom

baseline(%

)

Time(days)

Stabledisease(RECIST/WHOcriteria)

-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357

Tumorcha

ngefrom

baseline(%

)

Reduction in tumor burden after new lesions

50

25

0

–25

–50

–75

–100

–125

Time (days)

Therapy start

-63 -21 21 63 105 147 189 231 273 315 357

Tumorcha

ngefrom

baseline(%

)

50

25

0

–25

–50

–75

–100

–125

Therapystart

Time(days)–63 –21 21 63 105 147 189 231 273 315 357 399 441 483 525

Responseinbaselinelesions(RECIST/WHOcriteria)

67

Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002

• 5%ofpatientswithNSCLC,melanomaandRCChadanunconventionalresponse

Patrones de respuesta en diferentes tumores con Nivolumab (anti-PD-1)

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-1000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Cha

nge

in d

iam

eter

of l

esio

nvs

. bas

elin

e (%

)

Weeks since start of therapy

Lung cancerMelanomaRenal cancerFirst appearance of new lesions

Figures adapted from Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369(2):134, Copyright ©2013 Massachusetts Medical Society Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society

• Conventionalandimmune-relatedresponsepatternsinpatientswithadvancedmelanoma;rapidtodelayedresponse

Weeks since start of therapy0 10 20 30 40 50 60

-100

-50

0

50

100

Cha

nge

in d

iam

eter

of l

esio

nvs

. bas

elin

e (%

)

First appearance of new lesionsPatients who did not receive thestudy drug

Weeks0 10 20 30 40 50 60 70

Indi

vidu

al p

atie

nts t

reat

edw

ith M

K-3

475

Pretreatment with ipilimumabNo pretreatment with ipilimumab

Partial responseTreatment lasts

Complete Response

Patrones de respuesta en diferentes tumores con Pembrolizumab en melanoma (anti-PD-1)

1. Figure adapted from Hamid et al, Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 9010; Reprinted with permission. Copyright ©2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved

• Conventional and immune-related response patterns in patients with advanced melanoma; rapid to delayed response

Cha

nge

in d

iam

eter

of l

esio

nvs

. bas

elin

e (%

)

100

50

-50

0 21 42 63 84 105

Time(days)

0

126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336

-100

1mg/kg(n=2)

15mg/kg(n=16)

20mg/kg(n=7)

10mg/kg(n=8)

New lesionsStudydiscontinuation*≥100%

Patrones de respuesta en diferentes tumores con Atezolizumab en melanoma (anti-PD-L1)

CHECKMATE 017. Características de respuesta en Respondedores confirmados

63% (17/27) of patients had ongoing response

33% (4/12) of patients had ongoing response

RE

CIS

T v1

.1 R

espo

nder

s

Niv

olum

abD

ocet

axel

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Time (Weeks)

Ontreatment(docetaxel)

Offtreatment

Timetofirstresponse

Ongoingresponse

Ontreatment(nivolumab)

Spigel et al. ASCO 2015

CHECKMATE 017. Objective Response Rate

• 28patientsinthenivolumabarmweretreatedbeyondRECISTv1.1-definedprogression

• Non-conventionalbenefitwasobservedin9(6%)patients(notincludedinORR)aBased ontwo-sidedstratifiedCochran–Mantel–Haenszel testonestimatedoddsratioof2.6(95%CI:1.3,5.5).bOne patientexperiencedcompleteresponse.cValues areforallconfirmedrespondersperRECISTv1.1(nivolumab,n=27;docetaxel,n=12).Symbol+indicatesacensoredvalue.DOR=durationodresponse;NR=notreached;RECIST=ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors

Nivolumab(n=135)

Docetaxel(n=137)

ORR,%(95%CI)

20(14,28)

9(5,15)

P– valuea 0.0083

Bestoverallresponse,%CompleteresponsePartialresponse

StablediseaseProgressivediseaseUnabletodetermine

1b

19294110

09343522

MedianDOR,b mo(range)

NR(2.9,21+)

8.4(1.4+,15+)

Mediantimetoresponse,c mo(range)

2.2(1.6,12)

2.1(1.8,9.5)

Spigel et al. ASCO 2015

• 71(24%)patientsonnivolumabweretreatedbeyondRECISTv1.1-definedprogression

• Non-conventionalbenefitwasobservedin16(5%)patients(notincludedinbestoverallresponse)

aBased on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test; bValus are for all responders (nivolumab, n = 56; docetaxel, n = 36); cOngoing response at last tumor assessment before censoring. Symbol + indicates a censored value.DOR = duration of response; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Nivolumab(n=292)

Docetaxel(n=290)

ORR(95%CI)

19%(15,24)

12%(9,17)

OddsRatio(95%CI)P-valuea

1.72(1.1,2.6)0.0246

Bestoverallresponse, %CompleteresponsePartial responseStable diseaseProgressive diseaseUnabletodetermine

118254411

<112422916

Mediantimetoresponse,b mo(range) 2.1 (1.2,8.6) 2.6(1.4,6.3)

MedianDOR,b mo (range) 17.2(1.8,22.6+)

5.6(1.2+,15.2+)

Ongoingresponse,c % 52 14

Paz Ares et al. ASCO 2015

CHECKMATE 057. Objective Response Rate

Gettinger etal.JCO2015

655patientsenrolledintheKEYNOTE-001melanomaexpansioncohortsAtypicalresponseswereobservedin24(7.3%)of327patients,4.6% withearlypseudoprogressionand2.8%withdelayedpseudoprogression

Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015

Nishino etal.Eur JRadiol 2015

• Use of bidimensional measurements are subject to alarger variability compared to unidimensionalmueasurements used in RECIST

• irRC makes it difficult to directly compare to the resultsof immunotherapy trials with the results of the priortrials documented using unidimensional RECISTguidelines

• Better reproducibility of the unidimensional approach

Desventajas de medición respuestas irRC

La variabiliada inerobsevador con la medición bidimenional es superior a la unidimensional

Nishino et al. Clin Cancer Res 2013

Buena correlación entre: “irRC SIMULATING RECIST 1.0” y “irRCSIMULATING RECIST 1.1”

Nishino M et al. J Immnother Cancer 2014

Cuestiones inmunoterapia

En CPNM ORR (no seleccionado) es 20% en 2º línea

Larga durción de la respuesta

Las curvas de PFS se separan tardiamente

Supervivencia global no es proporcionala PFS

La pseudoprogresión acontece en uma pequeña

proporción de pts com CP. - Más % en melanoma

Una escasa proporción de pts tienen respuestas

retardadas

Cuestiones

¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?

Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones

Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de

Inmunoterapia?

Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?

Seguirtratandomásallá dela progresión?

Correlación respuesta y SLP y SG

Correlación respuesta y SLP y SG

Nivolumab presenta un retraso en el efecto que tiene que sertenido en cuenta antes de iniciar el tratamiento en pacientes cuyaenfermedad progresa rápidamente o en aquellos en los que laexpectativa de vida sin tratamiento no sea claramente superior alos tres meses.

“Este perfil de retraso en el inicio de acción también ha sidoobservado en el estudio CheckMate 057 en cáncer de pulmón nomicrocítico no escamoso sin a priori factores pronósticos malbalanceados entre brazos de tratamiento, lo cual sugeriría unefecto propio de la terapia con nivolumab”

InformedeposicionamientoESMOnivolumab enCPNMnoescamoso

Cómo sepodría capturar elmejor beneficio delainmunoterapia?

Análisis seccionados

6 ó 9 meses de diferencias PFS ?

6 meses de respuesta duradera?

12 ó 24 meses de supervivencia global ?

Alternativas a la HR en el análisis log rank

Cómo se puede capturar mejor profundidad de respuesta, ratiode crecimiento tumoral, durabilidad de respuesta?. De forma

cualtitativa o cuantitativa?

Esfuerzos continuos para analizar bases de datos de ensayos

clínicos para mejorar la métrica de las respuestas

Cuestiones

¿Cuál es la mejor forma de evaluar la respuesta?

Fundamento y actitud ante las pseudoprogresiones

Cual es el objetivo fundamental ante los estudio de

Inmunoterapia?

Tratamiento hastaprogresión ohasta1año?

Seguirtratandomásallá dela progresión?

Ofthe592patientswhosurvived>12weeks,84(14%)experiencedprogressivediseaseperRECISTv1.1butnonprogressive diseaseperirRC

Two-yearOSrateswere77.6%inpatientswithnonprogressivediseaseperbothcriteria(n=331),37.5%inpatientswith

progressivediseaseperRECISTv1.1butnonprogressive diseaseperirRC (n=84),and17.3%inpatientswithprogressivediseaseper

bothcriteria(n=177).Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015

Caso clínico I

LA RELEVANCIA DE LA EVALUACIÓN DE RESPUESTA

• Mujer55años• Fumadoraactiva:35paq/año• Enero2013,disneademoderadosesfuerzos:

– TACTorácico-Abdominal: derramepleuralbilateral,derramepericárdico,múltiplesadenopatíasmediastínicas,masapulmonarderechade2.5cm

– CitologíaLíquidoPericárdico:AdenocarcinomadepulmónCk7+,TTF1+,Ck 20-,EGFRWT,EML4-ALKnegativo,ROS1negativo

• 1ªlíneadetratamiento:platino/pemetrexed seguidodepemetrexed demantenimiento

– Progresióntorácicadeenfermedaddespuésde29ciclosdePemetrexeddemantenimiento,ECOG1

– Inicia2ªlíneadetratamiento:MPDL13280A

RESPUESTA PULMONAR TRAS 6 SEMANAS DE TRATAMIENTO

BASAL 6SEMANAS

RESPUESTA PULMONAR TRAS 6 SEMANAS DE TRATAMIENTO

BASAL 6SEMANAS

APARICIÓN DE NUEVA LESIÓN HEPÁTICA TRAS 6 SEMANAS DE TRATAMIENTO

6SEMANAS

POSIBLESOPCIONESTERAPÉUTICAS:

1. Biopsiahepáticaconfirmatoria2. ConsiderarprogresióndeenfermedaddeacuerdoaRECIST

1.1ydiscontinuarIO3. ContinuartratamientoconIOdadoqueseconsideraquela

pacienteestáobteniendobeneficioclínico

PROGRESSIVE DISEASE?DESAPARICIÓN DE NUEVA LESIÓN HEPÁTICA EN TAC REALIZADO 4 SEMANAS DESPUÉS

6SEMANAS 12SEMANAS

Caso clínico II

Respuestaparadójicavstiempoalarespuesta

• Mujerde68años

• A.Personales:§ HTA§ Dislipemia§ Obesidad§ Exfumadora de25añosdeevolución,CA40paq/año

• Hªoncológica:consultaporcuadrode2mesesdeevolucióndetosnoproductiva,dolorencostadoderecho(EVA5),conasteniamoderada,sinpérdidadepesosignificativaasociada

• ECOG1

Estudiodiagnóstico

• TAC T-A:Masa espiculada de 44 x 40 en LID parcialmente necrosaday con cavitaciones centrales que contacta con la pleuradiafragmatica y la cisura mayor, y contacta y engruesa la pleuracostal. Adenopatias hiliares derechas con necrosis central, la mayorde 16mm media de su eje corto, que estenosan sin llegar a ocluir elbronquio del lóbulo medio.

• PET-TAC: Masa pulmonar de aproximadamente 5 cm de diámetro yun suv max de 13.3 localizada en LID y compatible con neoplasia.Foco Hiliar D hipermetabólico de 2 cm y suvmax de 8,9 compatiblecon adenopatía infiltrada. Se observa foco hipermetabólico enpared torácica lateral derecha a la altura de 10 costilla de 3 cm y suvmax de 18.5

• Biopsia de Masa guiada por TAC:Carcinoma Epidermoide de pulmón, p40+, TTF1-

BASAL

Secompletaestudiomolecular

§ Mut EGFR:WT§ Traslocación EML4-ALK:negativa

Secompletaelestudiodiagnóstico/extensión

• PAAFDENÓDULOCOSTALguiadaporECO:extension con célulasneoplásicasconsistentescon carcinomanocélulapequeña,tipoescamoso

• TACCraneal:sin evidenciadeenfermedadmetastásica

DXFINAL:CARCINOMAEPIDERMOIDEDEPULMÓNcT3N1M1b

Evoluciónclínica:§ Lapacienteiniciatratamientoconquimioterapia+agenteIO

experimental(ensayoclínico)

§ TACT-Atras2ciclosdetratamiento(6semanas)• Masahiliar derecha,queinfiltraalbronquiodelLM,de

aproximadamente4x3cm• Derramepleuralderechodemoderadacuantía,conpresenciade

variosnóduloshipercaptantes enlahojapleural,enrelaciónconcarcinomatosis,hallazgosnovisiblesenelestudioanterior.

• Estabilidaddelalesiónen10ºarcocostalderecho• Nuevaslesioneslíticasenséptimo,octavoynovenoarcoscostales

derechos.

§ ECOG1

6SEMANAS

Laprimerasospechadiagnósticapodríaincluir:

1. Progresióndeenfermedad2. Pseudoprogresión tumoral3. Toxicidadfarmacológica

Larecomendación terapéutica incluiría:

1. Biopsia pleural confirmatoria de progresión tumoral2. Considerar progresión de enfermedad, de acuerdo a

criterios RECIST 1.1 y discontinuar tto actual3. Continuar tratamiento actual si la paciente se está

beneficiando desde el punto de vista clínico4. Discontinuar tto actual y repetir nuevamente un TAC

T-A en 4 semanas para confirmar la progresión deenfermedad

110

Recomendaciónterapéuticaindicada:

Dadoelbeneficioclínico,sedecidemantenertratamientoyevaluaciónradiológicaen6semanas:RespuestaParcial

6

SEMANAS

8

SEMANAS

Junio2015.TACbasal

Octubre2015

DisminuyetamañodelesionessinllegaraRP

FinalEnero2016

Lesionespulmonaressiguedisminuyendo.Asintomático.Area deneumonitisperilesional.Posiblementeneumonitis rádica.Areas pseudonodulares queradiológo informacomonódulosmetastásicos.ElpacientesigueencursodeNivolumab antelasospechadepseudoprogresión

abril2016

Lesionespulmonarescompatiblesconneumonitispornivolumab.Patrónmixto.Asintomático.Pacientevaagimnasio.PFRsinalteraciones.GRADO1

Actitud

Trat con esteroides 1mg/k/d con descenso

rápido en dos semanas

Realización TAC

Paciente continuaba totalmente

asintomático. Va a gimnasio

Finalabril2016

Claramejoríadelaslesionespulmonaresdeneumonitis

Some notesto conclude…• There is a growing momentum within the immuno-oncology community to

refine imaging criteria.

• One proposed approach could be to modify irRC to follow the sameresponse categories as RECIST and to shift to unidimensionalmeasurements.

• Alternatively, RECIST could be modified such that after initial evidence ofradiologic progression, treatment may be continued until progressivedisease is confirmed by imaging performed 4 weeks later.

• To simplify and standardize the assessments, use of unidimensionalmeasurements and adoption of modified RECIST criteria for immunetherapy should be considered.