Upload
tudor-cristian-toncu
View
17
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICIN
TEZ DE DOCTORAT
EEVVAALLUUAARREEAA GGRRAAVVIIDDEELLOORR CCUU RRIISSCC DDEE NNAATTEERREE PPRREEMMAATTUURR PPRRIINN CCOORREELLAARREEAA
UUNNOORR BBIIOOMMAARRKKEERRII SSPPEECCIIFFIICCII
Conductor tiinific: PPrrooff.. UUnniivv.. DDrr.. LLIILLIIAANNAA NNOOVVAACC
Doctorand: AALLEEXXAANNDDRRUU--MMAARRIIAANN GGOOGGNNUU
CRAIOVA
2013
3
CUPRINS _Toc370790140
STADIUL CUNOATERII ....................................................................... 5
Capitolul I. DEFINIREA NATERII PREMATURE I IMPACTUL
ACESTEIA ASUPRA NOU-NSCUTULUI .......................................... 5
Capitolul II. FACTORII DE RISC IMPLICAI N APARIIA
NATERII PREMATURE ....................................................................... 6
Capitolul III. EVALUAREA METODELOR DE IDENTIFICARE
A GRAVIDELOR CU RISC DE NATERE PREMATUR ................. 6
Capitolul IV. STRATEGII PENTRU PREVENIREA NATERII
PREMATURE .......................................................................................... 7
Capitolul V. ALGORITM DE CONDUIT N CAZUL
PACIENTELOR CU RISC DE NATERE PREMATUR ................... 8
CONTRIBUII PROPRII ......................................................................... 9
SCOPUL I OBIECTIVELE STUDIULUI ............................................. 9
MATERIAL I METOD ..................................................................... 11
REZULTATE I DISCUII................................................................... 12
CONCLUZII FINALE ............................................................................. 33
BIBLIOGRAFIE SELECTIV .............................................................. 37
Cuvinte cheie: natere prematur, markeri ecografici, markeri biochimici, markeri predictivi
5
STADIUL CUNOATERII
Capitolul I
DEFINIREA NATERII PREMATURE I IMPACTUL
ACESTEIA ASUPRA NOU-NSCUTULUI
Naterea prematur reprezint una dintre principalele cauze
de morbiditate i mortalitate perinatal [186]. Mai mult dect att,
prematuritatea este o cauz principal de mortalitate neonatal, pre-
cum i de morbiditate pe termen scurt i lung. Mai mult de 1 din 10
de copii din lume, nscui n 2010 au fost nscui prematur, ceea ce
reprezint aproximativ 15 milioane nateri premature (definite ca
naterea nainte de 37 sptmni de gestaie), din care mai mult de 1
milion de copii au murit ca rezultat al prematuritii lor [36]. Prema-
turitatea este acum dou cauz de deces la copiii sub 5 ani i cauza
cea mai important de deces n prima lun de via [137].
Datorit consecinelor majore pe care le genereaz, este impe-
rios necesar s se gseasc ct mai repede o conduit diagnostic i
terapeutic propice i foarte bine adaptat fiecrei paciente n parte.
Frecvena de apariie a naterii premature este de 8-10% i
poate ajunge pn la 25 % din totalul naterilor n rile n curs de
dezvoltare. n Romnia incidenta naterii premature este de aproxi-
mativ 10-12% din totalul naterilor, dar n ri precum Suedia sau
Olanda aceasta patologie are o inciden de 2-5%.
6
Capitolul II
FACTORII DE RISC IMPLICAI N APARIIA
NATERII PREMATURE
Dei, n trecut, pn la 50% din cazurile de natere prema-
tur erau considerate a fi idiopatice, aceasta poate fi o supraestimare
i, cu mbuntirile aprute n capacitatea de a depista cauzalitatea
probabil, unii autori au sugerat abandonarea termenului. Cu toate
acestea, n practic clinic este de multe ori imposibil de a determina
o cauz probabil i, chiar n studiile recente, naterea prematur idi-
opatica poate reprezenta pn la 30% din cazuri [93].
Factorii de risc implicai n etiologia naterii premature cu-
prind: factori socio-economici sau de mediu; factori maternigene-
rali; factori materni locali; factori ovulari.
Capitolul III
EVALUAREA METODELOR DE IDENTIFICARE
A GRAVIDELOR CU RISC DE NATERE PREMATUR
Evaluarea unei iminene de natere prematur se face cu aju-
torul examinrii ecografice i a testelor biochimice specifice [166].
n ceea ce privete examinarea imagistic, cea mai important
metod este examinarea ecografic transvaginal. n ecografia trans-
vaginal ntre 20 i 24 de sptmni, s-a constatat c cel mai bun cut-
off a fost lungimea colului
7
precoce asociat cu o lungime de col uterin scurtat. Deci, femeile cu
un col uterin lung i funneling nu prezint un risc crescut de natere
prematur [15].
Referitor la markerii biochimici, femeile asimptomatice cu un
test pozitiv pentru fibronectina fetal au un risc crescut de natere
prematur, de 25% nainte de 35 sptmni de gestaie, mai ales n
primele 2 sptmni de la un rezultat pozitiv. IGFBP-1 este un factor
predictiv ce se poate folosi singur sau n combinaie cu ali factori
pentru a determina riscul producerii unei nateri nainte de termen.
Valoarea acestei globuline poate orienta clinicianul pentru a urma o
anumit conduita terapeutic [174].
Capitolul IV
STRATEGII PENTRU PREVENIREA NATERII
PREMATURE
Naterea prematur este una dintre cele mai mari provocri
ale obstetricii din cele mai vechi timpuri i pn n prezent. Datorit
multiplelor consecine nefaste pe care le atrage dup sine, ndeprta-
rea factorilor de risc, profilaxia i tratamentul acestei afeciuni repre-
zint obiectivul de aur al obstetricii actuale. Scopul tratamentului n
cazul unei iminente de natere prematur este amnarea naterii pen-
tru minim 48 de ore, n tot acest timp avnd loc transportarea gravi-
dei ctre un centru specializat i tratamentul cu corticoizi pentru pre-
venirea detresei respiratorii neonatale [62].
8
Capitolul V
ALGORITM DE CONDUIT N CAZUL PACIENTELOR
CU RISC DE NATERE PREMATUR
Gold standardul n algoritmul de conduit n cazul pacientelor
cu risc crescut este reprezentat de descoperirea ct mai prompt a
pacientelor cu risc crescut i diagnosticul ct mai corect de iminenta
sau natere prematur n curs, precum i terapia adecvat i adaptat
fiecrei paciente n parte. Algoritmul de conduit n cazul pacientelor
cu risc crescut necesita o atitudine multidisciplinar prin colaborarea
intre medicul de familie, obstetrician, medicul neonatolog, pediatru i
chiar a psihologului.
9
CONTRIBUII PROPRII
SCOPUL I OBIECTIVELE STUDIULUI
Scopul acestui proiect este evaluarea unor markeri biologici:
fibronectina fetal, IL-6 i Actim Partus (phosphorylated insulin like
growth factor-binding protein-1) din secreia cervicovaginal, asoci-
ai celor imagistici i clinici, care s contribuie la stabilirea precoce a
diagnosticului de natere prematur.
Studiul efectuat este structurat n jurul urmtoarelor obiective
majore, care reprezint cile de abordare n ceea ce privete preveni-
rea naterii premature.
stabilirea unui grup de investigaii biofizice i a unor markeri biologici pentru depistarea grupurilor cu risc de
natere prematur;
evidenierea cu ajutorul investigaiilorbiofizice i a markerilor biologici a grupelor de risc n scopul diagnosti-
cului precoce;
analiza originii i modificrilor n sarcina a markerilor biologici
Evaluarea gravidelor pe baza unor algoritmi diagnostici care
s includ, pe de-o parte, examinarea ecografic transabdominal i
transvaginali pe de alt parte, markerii biologici, vor determina
elaborarea de markeri de prognostic care s duc la determinarea
precoce a gravidelor cu risc crescut de natere prematur.
10
n acest sens am efectuat trei studii ample asupra cazurilor stu-
diate cu sarcina cu risc de natere prematur , studiate comparativ cu
un lot de sarcini cu natere la termen.
1. Analiza biostatistic a loturilor de studiu. Analiza biostatis-
tic a constat n prelucrarea datelor experimentale prin statistici de-
scriptive, reprezentri grafice, teste de inferen statistic, studii de
corelaie a parametrilor din sarcina cu risc de natere prematur i
sarcina cu natere la termen.
2. Evaluarea paraclinic prin metode imagistice a unor para-
metri potenial predictivi pentru naterea prematur. Prin coroborarea
exprimrii modificrilor morfologice cu aspectele ecografice obinute
prin examen ecografic transvaginal 2D i 3 D, cu statusul clinic matern
i cu factorii de risc s-a putut stabili un algoritm de investigaie pentru
cazurile la care era prezent riscul de natere prematur.
3. Studiul unor biomarkeri de la nivelul secreiei cervicovaginale
Fibronectina fetal, IL-6, ActimPartus (insulin-like growth fac-
tor-binding protein-1: IGFBP-1), au reprezentat cei trei biomarkeri
studiai. Ne-am propus ca aceste teste potenial predictive pentru nate-
rea prematur s fie teste non invazive, lucru realizat prin efectuarea
ecografiei care este o manevr noninvaziv i de asemenea pentru recol-
tarea din secreia cervico-vaginal a biomarkerilor studiai.
Am analizat n amnunt acurateea comparativ a diferitelor
metode folosite pentru diagnosticul precoce i prognosticul naterii
premature. Ultrasonografia este larg folosit n Romnia cu pro-
11
grese tehnice evidente n ultimii ani ncorporate n sistemele ultraso-
nografice asociate frecvent, din ce n ce mai bine cu markeri biolo-
gici pentru a susine precoce diagnosticul de natere prematur.
MATERIAL I METOD
Studiul prospectiv efectuat a cuprins un lot de 168 gravide cu
risc de natere prematur, studiate n perioada octombrie 2010 de-
cembrie 2012. Studiul s-a desfurat n Clinica de Obstetric i Gine-
cologie a Spitalului Clinic Municipal Filantropia Craiova. Pe parcur-
sul acestei perioade menionate, pacientele au fost introduse n studiu
prin semnarea unui consimmnt informat, fiind supuse unui proto-
col de investigare stabilind setul de parametri cuantificabili, specifici,
de urmrire a cazurilor. La iniierea studiului am apreciat c nu exist
riscuri previzibile pentru paciente, iar beneficiile sunt evidente.
Studiul a fost aprobat de ctre Comisia de Etic a UMF din
Craiova.
Gravidele au fost selecionate conform unor criterii de inclu-
dere i de excludere specifice riscului de natere prematur.
Definirea i procedura de studiu
Am ales efectuarea unui screening la gravide asimptomatice
ncepnd din sptmn a 22-a de sarcin, care prezentau factori de
risc pentru naterea prematur (nateri premature n antecedente,
avorturi multiple, avorturi n trimestrul II de sarcin, intervenii chi-
rurgicale la nivelul colului conizaie, ERAD). La aceste gravide
12
care prezentau factori de risc pentru naterea prematur, urmtorul
criteriu de selecie pentru screening, a fost lungimea colului uterin.
Am ales ca i cut-off o lungime a colului uterin de 25 mm. Gravidele
care au prezentat acest parametru, au fost apoi reevaluate la un inter-
val de 2 sptmni. Odat cu stabilirea lotului de studiu, am nceput
i efectuarea testelor cu potenial predictiv, care au fost reprezentate
de Actim Partus, Fibronectina fetal i IL-6 din fluidul cervico-vagi-
nal, care au fost repetate la 2 sptmni, pn la 27 sptmni, odat
cu msurarea colului uterin.
REZULTATE I DISCUII
Analiza biostatistic a loturilor de studiu Am avut urmtoarele subloturi de studiu n funcie de lungi-
mea colului uterin (LC):
1. un lot care a cuprins 115 gravide care au nscut pre-
matur, care au prezentat o LC25 mm), dar la care au fost pre-
zeni ali parametri modificai luai n studiu.
Lund n considerare vrsta peste 35 ani, ca vrsta avansat ma-
tern, constatam c procentul de nateri premature a fost ridicat, 41,51%,
13
aproape jumtate dintre gravidele luate n studiu cu aceast vrst, ns-
cnd prematur. Aceast constatare este fcut comparativ cu clasa de
vrsta 30-34 ani la care procentul de natere prematur a fost de numai
10,99% i clasa de vrsta 25-29 ani, cu un procent de nateri premature de
doar 7,99%. Corelarea statistic a claselor de vrsta a artat c acest pa-
rametru este semnificativ statistic, p=0.017434, deci p25mm, 32 cazuri cu
natere la termen dar cu LC
14
Nu am gsit o corelare statistic semnificativ (p>0,05) ntre
avorturile produse n trimestrul I n antecedente i riscul de natere
prematur. n ceea ce privete avorturile produse n al doilea trimes-
tru de sarcin, acestea prezint o corelare nalt semnificativ statistic
(p
15
Morfologia i biometria colului uterin pentru predicia
naterii premature
Lungimea colului uterin poate fi predictiv pentru riscul de
natere prematur. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua lungi-
mea colului uterin n timpul sarcinii prin ecografie transvaginal pen-
tru generarea de date normative pentru gravidele asimptomatice cu
risc crescut de natere prematur.
n situaia n care canalul cervical este nchis, LC a fost singu-
rul parametru care a fost msurat. Atunci cnd orificiul intern care a
prut s aib un aspect normal, nu a putut fi vizualizat, cervixul a fost
evaluat n continuare pentru a stabili dac funneling (limea interi-
oar a orificiului intern mai mare de 5 mm) este prezent. Sludge re-
prezint un factor de risc independent pentru iminenta de natere
prematur, corioamnionita i invazia microbian din cavitatea amni-
otic la pacientele cu travaliu prematur spontan i membrane intacte.
Semne mai mult dect predictive de travaliu prematur pot fi
detectate prin ecografie prenatale, cum ar fi prezena a ariei glandelor
endocervicale. Absena ariei glandelor endocervicale a fost conside-
rat un factor predictor de natere prematur pentru femeile cu risc
sczut. Absena ariei glandelor endocervicale reflect maturizarea
avansat a colului uterin n timpul sarcinii. Obiectivul studiului a fost
de a explora dac o arie a glandelor endocervicale absenta este un
factor predictiv pentru o natere prematur
16
Monitorizarea sarcinilor a fost fcut prin ecografie transvagi-
nal, ncepnd de la 22 sptmni de gestaie, la un interval de timp
de 2 sptmni, pentru a urmri evoluia sub tratament a fiecrei sar-
cini luate n studiu.
Lungimea colului uterin
Vrsta gestaional medie la admiterea n studiu a fost de
22,262,330 sptmni (media deviaia standard).
Un cutoff de 25 mm (2,5 cm)a fost utilizat pentru un rezultat
primar, deoarece colul uterin cu o lungime de pn la 25 mm este
asociat cu creterea riscului de natere prematur, iar gravidele cu o
lungime de col uterin < 25 mm pot beneficia de intervenii, cum ar fi
cerclajul, dac au anumii factori de risc.
Cerclajul uterin a fost practicat de urgen, la 12 cazuri, re-
prezentnd doar 7,14% din loturile de studiu, repartizate astfel:
- la 8 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-
gen, aceste cazuri avnd o vrst gestaional la na-
tere cuprins ntre 30 i 36 sptmni, deci o natere
prematur.
- la 3 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-
gen, aceste cazuri avnd o vrst gestaional la na-
tere de 38 i 39 sptmni, deci o natere la termen.
Prin practicarea cerclajului uterin la cazurile care au nscut pre-
matur, s-a reuit prelungirea vrstei gestaionale, astfel nct s putem
avea o maturizare fetal suficient asigurnd viabilitatea fetal.
17
Cerclajul s-a efectuat la o lungime a colului uterin de 15.7 mm
6.188 (media deviaia standard). Colul uterin a fost ters aproape com-
plet la 2 cazuri, iar o protruzie a membranelor a fost observat la 1 caz.
La toate cazurile cu cerclaj al colului uterin, am gsit o mbu-
ntire remarcabil a aspectului ecografic al colului uterin, la doar
cteva zile postoperator, cu alungirea semnificativ a colului uterin,
reducerea funneling-ului.
Lungimea medie a colului la intrarea n studiu a fost de 21,07
mm 3,32 deviaie standard, pentru gravidele care au nscut prema-
tur i de 23,53% 1,14 deviaie standard, pentru gravidele care au
avut un col
la grav
au nsc
tre na
nomenu
deci su
venit lo
mare a
dect la
ciabil r
uterin s
prezint
202224262830
Reprezentarea sch
care
Funneling
Procentual, asp
videle care au n
cut la termen, da
Am identificat o
terile premature
ului de funneling
ub pragul 0,001.
otul de paciente
a funneling-ului
a cele cu nateri
Ca factor indep
riscul de natere
scurtata. Deci, f
un risc crescut
L. COL (mm) 1
18
hematic a alungiri
e au nscut prematu
ectul ecografic d
scut prematur, 2
ar au avut o LC