Evaluation und Erweiterung thermodynamischer Modelle zur ...oops.uni- Evaluation und Erweiterung thermodynamischer

  • View
    0

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Evaluation und Erweiterung thermodynamischer Modelle zur ...oops.uni- Evaluation und Erweiterung...

  • Evaluation und Erweiterung thermodynamischer

    Modelle zur Vorhersage von Wirkstofflöslichkeiten

    Von der Fakultät für Mathematik

    und Naturwissenschaften der

    zur Erlangung des Grades und Titels eines

    Doktors der Naturwissenschaften

    - Dr. rer. nat. -

    angenommene

    Dissertation

    von

    Frau

    Dipl.-Chem. Anja Diedrichs

    geb. am 20. Mai 1981

    in Stralsund

  • Gutachter: Prof. Dr. Jürgen Gmehling

    Zweitgutachter: apl. Prof. Dr. Axel Brehm

    Tag der Disputation: 30. April 2010

  • Vorwort

    Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit vom Oktober 2005 bis November 2009 während

    meiner Tätigkeit als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Reine und Angewandte

    Chemie der Carl von Ossietzky Universität Oldenburg.

    Bei Herrn Prof. Dr. Jürgen Gmehling möchte ich mich für die interessante Themenstellung,

    die umfangreiche wissenschaftliche Betreuung sowie für die Bereitstellung der verwendeten

    Geräte und Mittel bedanken.

    Herrn apl. Prof. Dr. Axel Brehm danke ich für die freundliche Übernahme des Korreferats.

    Dem Fonds der Chemischen Industrie danke ich für die finanzielle Unterstützung meiner Ar-

    beit in Form eines Stipendiums.

    Allen Mitarbeitern des Arbeitskreises Technische Chemie, der LTP GmbH und der DDBST

    GmbH möchte ich für die gute Zusammenarbeit und für ihre stete Hilfsbereitschaft bei den

    experimentellen und theoretischen Untersuchungen dieser Arbeit danken.

    Besonderer Dank geht dabei an Herrn Rainer Bölts, Herrn Dipl.-Chem. Lars Brandt, Herrn

    Wilfried Cordes, Herrn Dipl.-Chem. Michael Döker, Herrn Dr. Christian Ihmels, Frau Dr.

    Antje Jakob, Herrn Dr. Jürgen Rarey, Herrn Dipl.-Chem. Bastian Schmid, Frau Christin War-

    ns und Herrn Bernd Werner.

    Das größte Dankeschön möchte ich an meine Familie und an meine Freunde vergeben, die

    mich durch alle Höhen und Tiefen begleitet und diese Arbeit überhaupt erst möglich gemacht

    haben.

  • I

    Inhaltsverzeichnis

    1 Einleitung ...................................................................................................................... 1

    2 Prinzipielle Ansätze für Löslichkeitsmodelle ............................................................. 9

    2.1 Empirie ............................................................................................................... 9

    2.2 Phasengleichgewichtsthermodynamik .............................................................. 10

    2.2.1 Klassifizierung von Fest-Flüssig-Phasengleichgewichten .................... 12

    2.2.2 Berechnung von Fest-Flüssig-Phasengleichgewichten ......................... 15

    2.2.2.1 Eutektische Systeme ............................................................... 19

    2.2.2.2 Systeme mit Mischkristallbildung .......................................... 22

    2.2.2.3 Systeme mit Verbindungsbildung .......................................... 23

    3 Aktivitätskoeffizientenmodelle .................................................................................. 29

    3.1 Gibbssche Exzessenthalpie ............................................................................... 29

    3.2 Konzept der lokalen Zusammensetzung ........................................................... 30

    3.3 Scatchard-Hildebrand-Modell (Reguläre Lösungstheorie) .............................. 34

    3.4 Hansen-Modell ................................................................................................. 34

    3.5 Gruppenbeitragsmethoden ................................................................................ 36

    3.5.1 UNIFAC ................................................................................................ 37

    3.5.2 Modified UNIFAC (Dortmund) ............................................................ 39

    3.6 COSMO-RS (Oldenburg) ................................................................................. 40

    3.7 NRTL-SAC ....................................................................................................... 43

    4 Erweiterung von Aktivitätskoeffizientenmodellen .................................................. 51

    4.1 Pharma Modified UNIFAC .............................................................................. 51

    4.1.1 Inkrementierung .................................................................................... 51

    4.1.2 Parameterreduzierung ........................................................................... 52

    4.1.3 Parameteranpassung .............................................................................. 57

    4.1.3.1 Anpassungsprogramm ............................................................ 57

    4.1.3.2 Vorgehensweise ..................................................................... 59

    4.1.4 Überblick über Erweiterungen .............................................................. 62

  • II

    4.2 COSMO-RS (Ol) .............................................................................................. 77

    4.2.1 Grundlagen der Moleküldynamik ......................................................... 77

    4.2.2 Grundlagen der Quantenchemie ........................................................... 78

    4.2.3 Z-Matrix ................................................................................................ 80

    4.2.4 Erstellung des σ-Profils ........................................................................ 81

    4.2.5 Überblick über Erweiterungen .............................................................. 83

    5 Vergleich der Aktivitätskoeffizientenmodelle für Wirkstofflöslichkeiten ............ 85

    5.1 Verwendete Datenbasis .................................................................................... 85

    5.2 Bewertung von Fest-Flüssig-Phasengleichgewichten ...................................... 90

    5.3 Berechnungsergebnisse .................................................................................... 94

    5.4 Diskussion der Ergebnisse .............................................................................. 113

    5.4.1 Auswertung für Wirkstoffe ................................................................. 113

    5.4.2 Auswertung für komplexe Moleküle .................................................. 122

    5.4.3 Fazit .................................................................................................... 130

    6 Experimentelle Bestimmung kalorischer Größen von Reinstoffen ..................... 133

    6.1 Theoretische Grundlagen der Kalorimetrie .................................................... 133

    6.1.1 Wärmetransporterscheinungen ........................................................... 134

    6.1.1.1 Wärmeleitung ....................................................................... 134

    6.1.1.2 Wärmekonvektion ................................................................ 135

    6.1.1.3 Wärmestrahlung ................................................................... 136

    6.1.2 Klassifizierung von Kalorimetern ....................................................... 136

    6.1.2.1 Bauart ................................................................................... 137

    6.1.2.2 Messart ................................................................................. 137

    6.1.2.3 Betriebsart ............................................................................ 139

    6.1.3 Phasenübergänge ................................................................................ 141

    6.1.4 Wärmekapazitäten .............................................................................. 142

    6.2 Verwendete Messapparatur ............................................................................ 144

    6.2.1 Aufbau ................................................................................................ 144

    6.2.2 Kalibrierung ........................................................................................ 147

    6.2.3 Messung und Auswertung von Phasenumwandlungen ...................... 151

    6.2.4 Messung und Auswertung von Wärmekapazitäten ............................ 153

    6.2.5 Diskussion der Messergebnisse und Fehlerbetrachtung ..................... 158

  • III

    7 Experimentelle Bestimmung von Löslichkeiten .................................................... 165

    7.1 Allgemeines zu Löslichkeitsmessungen ......................................................... 165

    7.2 Verwendete Messapparatur ............................................................................ 166

    7.2.1 Aufbau ................................................................................................ 166

    7.2.2 Messung und Auswertung von Löslichkeiten ..................................... 167

    7.2.3 Diskussion der Messergebnisse und Fehlerbetrachtung ..................... 169

    8 Zusammenfassung .................................................................................................... 171

    9 Summary .........................................................................................................

Related documents