EVALUATION OF PRIMARY LITERATURE *

Evidence-Based Pharmacotherapy PHC460

กลม 2 section 11

1

R a n g s i t U n i v e r s i t y

Original Article 2

International Society of Nephrology

คา impact factor = 8.520

Title/Author/Address 3

การใช Proton pump inhibitors เพมความเสยงในการเกดโรคไตวายเฉยบพลน จากการอกเสบของเนอเยอไต (acute interstitial nephritis) โดยอาศยการศกษา ทวประเทศแบบ nested case-control Mei-Ling Blank , LianneParkin , Charlotte Paul and Peter Herbison Department of preventive and Social Medicine, Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, New Zealand

4

Nested case-control

การเปรยบเทยบการเกบขอมล

จดเรมตนของการศกษา ชวงทท าการศกษาจนกระทงสนสดการศกษา

คาสถตทใช

ประชากร

เกดโรค

ไมเกดโรค

การสมผสกบปจจยเสยง / ไมสมผสปจจยเสยง

CASE

CONTROL

X Y

Case-controls : Odds ratio

Cohort : RR

MATCHED CASE a : CONTROL b

CASE

CONTROL

เกดโรค

ไมเกดโรค

อดต

5

Original Article

1

2

3

4

Abstract

Introduction

Research Methodology

Results

5 Discuss

6 Materials and Methods

Abstract 6

ปรมาณการเกด acute interstitial nephritis ในผปวยทใชยากลม PPIs ยงมความไมชดเจน ดงนนผวจยจงไดรเรมท าการศกษา nested case-control โดยใชขอมลทรวบรวมเปนกจวตรจาก national health and drug dispensing data ในประเทศ New Zealand เพอท าการประเมน relative risk และ absolute risk ของการเกด acute interstitial nephritis ทสงผลใหผปวยตองเขารบการรกษาในโรงพยาบาล หรอ เสยชวต

การศกษา cohort น อาศยผปวยทมปจจยในการเกดโรคทมลกษณะคลายกน จ านวน 572,661 ราย และ ทงหมดตองไมมประวตของการเกด acute interstitial nephritis หรอ โรคไตอนๆรวมดวย และเปนผปวยทเรมใช PPIs (new episode) ในระหวางป 2005-2009 (เวลาทเรมท าการศกษา cohort คอ วนท 1 มกราคม 2005 จนถง วนท 31 สงหาคม 2009)

Case จะถกน ามาวนจฉยครงแรก หลงจากเรมการศกษา cohort โดยขอมลการเกด acute interstitial nephritis จะถกยนยนโดยใชขอมล ของผปวยทออกจากโรงพยาบาล หรอ รายงานสาเหตการเสยชวต และ ผลการตรวจสอบทอาศยผลทางจลกายวภาคของเนอเยอไตในผปวย (จดเปนผปวยทเกดโรคแนนอน หรอ definite case มจ านวน 46 ราย) หรอ ผปวยทมเพยงขอมลการออกจากโรงพยาบาล หรอ รายงานสาเหตการเสยชวต (จดเปนผปวยทนาจะเกดโรค หรอ probable case จ านวน 26 ราย)

ในแตละกรณศกษาจะท าการสม control 10 ราย มาจบคกบ case 1 ราย โดยใหอายและเพศคลายกน ในการวเคราะหผลการศกษา case-control ขนอยกบ definite case กบ control ทจบคมา คา unadjusted matched odds ratio (95%CI) ของการใชยากลม PPIs ในปจจบน (current use)เปรยบเทยบ กบในอดต (past use) คอ 5.16 (2.21-12.05) มความคลายคลงกน (ทงกลม definite case และ probable case) เมอมการควบคมแปรกวนทอาจสงผลตอการวเคราะห คา crude incidence rates และ CI ตอ 100,000 person-years ของการใชยากลม PPIs แบบ current use และ past use คอ 11.98 (9.11-15.47) และ 1.68 (0.91-2.86) ตามล าดบ

เพราะฉะนน การใชยากลม PPIs current use มความสมพนธตอความเสยงทเพมขนในการเกดภาวะ acute interstitial nephritis อยางมนยส าคญ เมอเปรยบเทยบกบการใช PPIs past use

Introduction 7

ผวจยมความกงวลเกยวกบความเปนไปไดในการเกด Acute interstitial nephritis ในผปวยทไดรบ Omeprazole ซงเพมขนตงแตป 1992 ท าใหมการตพมพ case report จ านวนมาก เพอแนะน าการไดรบยาในกลม PPIs (ทง omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole และ esomeprazole) อาจท าใหเกดภาวะ acute interstitial nephritis ควบคไปดวย

มการเตอนในหลายประเทศวาจะตองมการระวงกอนจะสงจายยา PPIs ทงในโรงพยาบาล และ สถานพยาบาลทสามารถเขาถงประชาชนไดกอน เชน สถานอนามย หรอ รานขายยา แตอยางไรกตาม กยงคงมการสงจายยา PPI อยางไมเหมาะสม

เปนทนาตกใจ เนองจากมงานวจยหนงทรายงานอยางเปนทางการ วาความเสยงในการเกด acute interstitial nephritis เกยวของกบการใช PPIs โดยการศกษาดงกลาวท าการเปรยบเทยบระหวางกลมทใช omeprazole กบกลมทไมใช omeprazole รายงานเปน odd ratio 3.20 แตการวนจฉย AIN ไมไดมหลกฐานทางจลกายวภาคของเนอเยอไตในผปวย และ 95%CI 0.80-12.79 (ซงหากพจารณาทางสถต หาก 95%CI ครอมชวง 1 ท าใหไมสามารถอธบายไดวาขอมลดงกลาว นาเชอถอหรอไม)

มอกหลายงานวจยทระบวา Absolute risk ของการใช PPIs ยงมไมมากนก แตยงไมคอยมระเบยบวจยทนาเชอถอมากนก ดงนนผท าการวจยจงไดจดท าการศกษา population-based nested case-control คอเกบขอมล cohort ของผปวยทใชยา

omeprazole, pantoprazole หรอ lansoprazole (PPIs ทมจ าหนายในประเทศ New Zealand) โดยอาศยขอมลประชากรจ านวนมากในประเทศ New Zealand เพอประมาณคา relative risk และ absolute risk ของผปวยทมภาวะ acute interstitial nephritis จนตองเขารบการรกษาในโรงพยาบาล หรอ เสยชวต ประเมนโดยเปรยบเทยบการใชยา PPIs เปน 3 ชวง คอ current , recent และ past

Research

Methodology 8

Research Methodology 9 ผปวยทใช PPIs ซงถกจ าแนกในขนตนโดยกระทรวงสาธารณสข

เพอน าไปศกษา cohort (794,230 คน)

เรมการศกษา cohort (572,661 คน)

ผทมขอมลสขภาพเชอมโยงกบขอมลการจายยาทถกตอง (791,512 คน)

ผทขอมลสขภาพเชอมโยงกบขอมลการจายยาไมถกตอง

(2718 คน) กลมตวอยางทถกคดออก (218,851 คน) - เขา cohort กอน 1 พฤษภา 2005 (199,134 คน) - มประวตของโรคไตอนๆ (19,717 คน)

ผปวยมเงอนไขของการถกวนจฉย Interstitial Nephritis (1,164 คน)

กรณศกษาทนาจะเปนไปได (635 คน)

กลมศกษาทเปน Interstitial Nephritis แนนอน (46 คน)

กลมศกษาทนาจะเปน Interstitial Nephritis (26 คน)

กลมตวอยางทถกคดออก (563 คน) - ขอมลไมเพยงพอ (18 คน) - ไมไดเปน Interstitial Nephritis (530 คน) - เปน secondary Interstitial Nephritis หรอโรคทาง systemic หรอ ไมไดรบการวนจฉย (15 คน)

มโรคตดเชอรวมดวย (529 คน)

ผปวยไมมเงอนไขของการถกวนจฉย Interstitial Nephritis

(571,497 คน)

DEFINITE CASES PROBABLE CASES

10

Research Methodology

CASES 46 คน

CASES 26 คน

719 MATCHED CONTROLS

CONTROLS 460 คน

CONTROLS 259 คน

DEFINITE PROBABLE

11

Results Definite + Probable

12

Results Incidence Rate = ( 55 / 459,241 ) x 100,000 = 11.98

Cohort Case-control

Discussion 13

การใชยากลม PPIs ในปจจบน ไดแก omeprazole, pantoprazole หรอ lansoprazole ไดเพมความเสยงของโรค acute interstitial nephritis และพบวา absolute risk อยในระดบต ามาก แตพบวาสงขนอยางมนยส าคญในผสงอาย

จาก MEDLINE นนกมงานวจยทศกษาระหวางการใชยากลม PPIs กบความเสยงของการเกด interstitial nephritis เชนการศกษาแบบ nested case-control study ใชขอมลจาก United Kingdom General Practice Research Database พบวา case ม Odd ratio 3.20 (95% CI 0.80-12.79) เมอเปรยบเทยบในคนทใช omeprazole กบ คนทไมใช omeprazole แตพบวาความสมพนธนไมมความชดเจนพอ เนองจากกระบวนการของ cohort ทใชรวมดวย ไมไดแสดงใหเหนถงระยะเวลาในการใชยา กบผลของยา

Discussion 14

ซงการศกษาของผวจยนนไดเพมจ านวนการศกษามากขน เมอเทยบกบงานวจยกอนหนาน โดยไดมการ – ลดอคตจากการเลอก โดยการเกบขอมลดานสขภาพ และ ขอมลการจายยา ของทงประเทศ ทมระบบการดแลสขภาพทเขาถงไดอยางสากล – ลดปจจยรบกวน คอ อาย, เพศ, การใชยาอนรวมดวย (รวมทง NSAID / Antibiotic) หรอเงอนไขทางการแพทยอนๆ

การศกษานมการจบค Case และ control โดยพจารณาจากปเกด และเพศทเหมอนกน แยกผปวยทมประวตโรคไต ออกกอนทจะท าการศกษาแบบ cohort

การศกษานมขอจ ากดหลายประการ ซงกคอ – จ านวน case ทมความจ าเพาะเจาะจงคอนขางนอย สงผลตอความแมนย า ท าใหมชวงความเชอมนทกวาง – การศกษานถกจ ากดดวยความไมพรอมของการบนทกทางอเลกทรอนกส ในชวงกอนป 1988 ซงหมายความวาไมมขอมลในการกษาตวในโรงพยาบาลทงหมดอยางเตมรปแบบ

สรปวาการศกษาครงนมพฒนาหลกฐานทแสดงใหเหนวา ผใช PPIs ในปจจบน เพมความเสยงของการเกด acute interstitial nephritis ดงนนควรระมดระวงมากขน

15

Material and Methods

เกณฑในการคดเลอก

Identification of Study Cohort Identification of Case and Controls

Inclusion criteria Exclusion criteria

1.) ตองเปนผทใชยาเปนครงแรก หรอ ผทกลบมาใชยาใหมหลงจากทเคยหยดยาไป

1.) ผทไดรบยา PPI กอนทจะมการ ลงบนทก วนเดอน ปเกด

2.) ผทใชยาระหวางวนท 1 มกราคม - 30 เมษายน 2005 (เปนชวงทประเทศนวซแลนดอนญาตใหจายยา PPI ในหนงครง มากสดถง 90 วน

3.) ผทมประวตเปนโรคไตวายเฉยบพลน (interstitial nephritis) หรอโรคไตอนๆ กอนวนเขาท าการศกษา

Inclusion criteria Exclusion criteria

1.) ผทถกวนจฉยวาเปน acute interstitial nephritis หลงจากท าการศกษา cohort จะจดใหเปน case (1 มกราคม – 31 สงหาคม 2009)

1.) ผปวยทเสยชวตในป 2009

2.) ผทมการตดเชอบรเวณไต หรอ ทางเดนปสสาวะ

3.) ผปวยทมผลวนจฉยเกยวกบ interstitial nephritis ทไมแนนอน หรอ วนจฉยผดพลาด

Data sources : ขอมลทเกบรวบรวมอยางตอเนองจาก National Minimum Dataset และ ขอมลการจายยาทถกบนทกใน Pharmaceutical Collection ของประเทศ New Zealand

Data Source

16

PPI use

จดเรมตนของการศกษา ชวงทท าการศกษาจนกระทงสนสดการศกษา

คาสถตทใช

ประชากร

เกด AIN

ไมเกด AIN

ใช PPIs

ระยะเวลาทหยดใช PPIs กอนถกวนจฉย AIN (index date)

CASE

CONTROL

2005 2009

Case-controls : Odds ratio

Cohort : Incidence Rate

MATCHED CASE 1 : CONTROL 10

อดต

Material and Methods

PPI use

17

1 May 2005 31 Aug 2009

Cohort entry date

1 Jan 2005

End of Dispensed supply

Max 30 days 31 -89 day

PPI use

Start PPIs 5 May 2005

31 Aug 2009

1 Jan 2005

Stop PPIs 19 May 2005

ยกตวอยาง

Index Date 29 May 2005

Max 17 June 2005 Max 30 days

Material and Methods

CURRENT RECENT PAST

Index date อยในชวง 30 days หลงจากหยด PPIs จะถอเปน CURRENT user

19

Material and Methods

Potential confounding factors

เพศ ปเกด เชอชาต เศรษฐานะ การใชยาอน ๆ ใน 30 วนกอน index date การเขาโรงพยาบาลดวยเหตผลตางๆในปกอน index date ผทมเงอนไขเฉพาะเจาะจงทเกยวเนองกบการเพมความเสยงของ renal disease

Statistical analysis

ใช Conditional logistic regression ในการค านวณ odds ratios และ 95%CI ถกท ามาใชท านายวาจะเกดเหตการณขนหรอไม โดยใชกบขอมลแบบไมตอเนอง

Evaluation of Primary Literature *

การประเมนวรรณกรรม

1) ภาพลกษณโดยรวมของบทความและวารสาร - วารสารเลมนไมคอยเปนทยอมรบ หรอ อางองถงโดยบคลากรวชาชพ เนองจากม คา impact factor = 8.520 - ผท าการวจยเปนผมความรความสามารถ และอยในสถาบนทมชอเสยง ยกตวอยางเชน หนงในผวจย Lianne Parkin - การศกษาน ไมไดระบวาทนการวจยมาจากสวนใด หรอ มบรษทใดมาใหทนในการศกษา ท าใหไมตองพนจ พเคราะหวามอคต จากผใหทนหรอไม

2) ชอเรอง บทคดยอ บทน า - หวขอเรองมความนาสนใจ เนองจากมค าวา nationwide และระบขอมลทตองการ อยางเชน ชอการศกษา (case-control) ชอโรค (acute interstitial nephritis) และปจจยเสยงทศกษา (PPIs use) - บทคดยอใหขอมลเบองตนทนาจะมค าตอบสอดคลองกนดกบชอเรอง โดยระบถงวตถประสงคของการศกษา คอ PPIs เพมความเสยงในการเกด AIN หรอไม - บทน าชใหเหนถงเหตผลทท าใหผวจยสนใจศกษา 3) ค าถามและวตถประสงคงานวจย ศกษาปจจยทคาดวาจะเพมความเสยงเปน Acute interstitial nephritis (AIN)ในทน คอผปวยทไดรบ PPIs

การประเมนวรรณกรรม

24

4) ระเบยบวธวจย 4.1 รปแบบการวจยมความสอดคลองกบค าถามงานวจย : สอดคลองกน 4.2 เกณฑการคดเขา/คดออก พจารณาจากความสอดคลองกบค าถามงานวจย และอคตในการคดเลอกกลม ตวอยาง : เกณฑการคดเขา/คดออก มความสอดคลองกน และ มอคตในการคดเลอกกลมตวอยาง เพราะ case กบ control ทน ามา match กน ยงคงม characteristic คอนขางแตกตางกน 4.3 ขนาดกลมตวอยาง/รอยละของผปวยทออกจากการศกษา (drop out) : ไมมผปวยทออกจากการศกษา เปน เปนเพยงการเกบขอมล ไมไดให intervention กบ case ใดๆ 4.4 สถต โดยพจารณา - ความเหมาะสมของสถตทใชกบชนดของตวแปร : มความเหมาะสม คอ ใช odd ratio เปนสถตในการแปลผลของ การศกษา case-control - การกระจายของขอมลกบความสอดคลองกบสถตทเลอกใช : การกระจายของขอมลแบบปวซง(การกระจายขอมล อยางไมตอเนอง) จงใช logistic regression (การวเคราะหการถดถอยของโลจสตก) - ความแตกตางของระดบความเชอมนกบชวงความเชอมนทางสถต : ใช 95%CI

การประเมนวรรณกรรม

25

4.5 จรยธรรม โดยไมพจารณาเพยงผลการยอมรบจากคณะกรรมการจรยธรรมการศกษา วจยในมนษย แตควรพจารณาจรยธรรมตามแนวทางการรกษา ความปลอดภยและประสทธผลทผปวย ควรไดรบ : การศกษานไดผานการอนมตจากคณะกรรมการจรยธรรมหลายภมภาคในประเทศนวซแลนดแลว (MEC / 11 / EXP / 098)

4.6 เครองมอทใช พจารณาจากความสอดคลองรปแบบงานวจยกบเครองมอทใชในการวจย เชน การสมภาษณ แบบเกบขอมล อปกรณทใชวดผลการศกษาทตองการ : - โปรแกรมค านวณส าเรจรป Stata รน 12 ส าหรบการวเคราะหขอมลทงหมด - รวบรวมขอมลจาก National Minimum Dataset ของประเทศนวซแลนด (เกบขอมลผปวยทถกจ าหนายออกตงแตป 1988) และขอมลอตราการตาย (จากโรงพยาบาลทงหมด และศนยแจงขอมลการเสยชวต) - การวนจฉยชดขอมลทไดบนทกเอาไว ใชบญชการจ าแนกโรคระหวางประเทศ ฉบบท 9 และ 10 โดยประเทศออสเตรเลยไดมการดดแปลงรหสเพอใหเหมาะสมในการใชงานในประเทศของตน (ICD-9-AM, ICD-10-AM) - ใชขอมลการจายยาทถกบนทกใน Pharmaceutical Collection ซงบนทกใบสงจายยาของเภสชกรส าหรบเบกเงนจากรฐบาลประเทศนวซแลนด

การประเมนวรรณกรรม

26

4.7 ตวแปรและการวดผลลพธการศกษา (outcome variables & outcome measurement) พจารณาจากความสอดคลองของตวแปรกบค าถามและวตถประสงคงานวจย : ใชระยะเวลาหลงจากหยดยากลม PPIs จนกระทงไดรบการวนจฉยวาเปน AIN มาแบงกลม case และ control ออกเปน 3 กลม คอ current user , resent user และ past user และไดจ าแนกกลมอายของกลม current user เปน 15-49ป ,50-59ป ,60-69ป ,70-79ป และ 80 ปขนไป

การประเมนวรรณกรรม

27

5) รายงานและวพากษผลการศกษา - รปแบบการน าเสนอผลการศกษาวจยไมเหมาะสม จาก table 3 ไมไดระบวา สวนของ person-years อาศยขอมลใดในการค านวณออกมาเปนขอมลดบ - มความผดพลาดในการ match ระหวาง case กบ control ในสวนของ probable case โดยจะม 1 กลม ท case : control = 1:9 จากปกต 1:10 - ในการศกษาน ถกจ ากดดวยความไมพรอม ของการบนทกทางอเลกทรอนกส ในชวงกอนป 1988 ซงหมายความวาไมไดมขอมลในการรกษาตวในรพ.ทงหมดอยางเตมรปแบบ

การประเมนวรรณกรรม

28

6) อภปรายและสรปผลการศกษา โดยพจารณาในหวขอดงตอไปน

- ผลงานวจยทไดสามารถตอบค าถามงานวจยไดถกตองและเหมาะสม : สามารถตอบค าถามงานวจยได

ตรงตามวตถประสงคของงานวจย

- ความเหมาะสมในการประยกตใชผลงานวจยสอดคลองกบขอบเขตงานวจย : สามารถประยกตใชไดแคในประเทศทผวจยไดท าการศกษาเทานน เนองจาก case มเพยง 72 ราย ทผานเกณฑเขามาเปน case ในการศกษา case-control และ case กบ control ทน ามา match กน ยงคงม characteristic คอนขางแตกตางกน ท าใหไมควรน าไปประยกตใชในประเทศอนๆ อาจเนองดวยเรองของเชอชาต

- สามารถน าไปใชในการดแลผปวยทนสต/นกศกษาดแลอย : ไมได

การประเมนวรรณกรรม

29

- ความสอดคลองของผลการศกษากบผลจากงานวจยอน ๆ ทมค าถามงานวจยเดยวกนหรอคลายคลงกน : มการความสอดคลองกน เชน

Klassen S, Krepinsky JC, Prebtani APH. Pantoprazole-induced acute

interstitial nephritis. CMAJ : Canadian Medical Association Journal.

2013;185(1):56-59. doi:10.1503/cmaj.120954.

Klepser DG, Collier DS, Cochran GL. Proton pump

inhibitors and acute kidney injury: a nested case–

control study. BMC Nephrology. 2013;14:150.

doi:10.1186/1471-2369-14-150.

การประเมนวรรณกรรม

30

7) ความคดเหนของนสต/นกศกษาตอบทความโดยภาพรวม ในการน าไปประยกตใชกบผปวย หรอ ค าถามทนสต/นกศกษาดแล การน าเสนอ - น าเขาสเนอหาไดนาสนใจ แตการเรยงเนอหาภายในงานวจยท าใหเขาใจไดยาก เพราะน า result มาไวตงแตตน จากนนเปน discussion และ method ท าใหอาจเกดความสบสนเพราะไมเขาใจถง วธทใชในการศกษากอนจะเขาสผลการศกษา - การออกแบบวธวจยไมชดเจน ท าไมใน Cohort ถงไมมขอมลวนทผปวยใชยา ซงถามขอมลในสวนนกไมจ าเปนตองท า case-control แตขอดของการท า case-control คอท าใหไดคา Odds ratio ออกมา - ความเหมาะสมของล าดบของการน าเสนอ งายตอการตดตาม ภายในระยะเวลาทก าหนด : หากน างานวจยมาน าเสนอ อาจท าใหผฟงไมเขาใจถงระเบยบวธวจยในตอนแรกเหมอนงานวจยอนๆ เพราะน าสวน ระเบยบวธวจยไปไวทายสดของงานวจย อกทงยงยากตอการตดตามภายในระยะเวลาทก าหนด แตทางกลมของนกศกษาคดวาการน า result ตอจากสวนของ introduction อาจเพราะ introduction มความเชอมโยงกบ result เลยจดล าดบใหเขาใจตวผลของการวจยกอน - เนอหา เอกสารและสอประกอบการน าเสนอสะกดถกตอง

การประเมนวรรณกรรม

เพศ , อาย

In the case-control analysis based on definite cases and their control, the unadjusted matched odd ratio (95%CI) for current versus past use of PPIs was 5.16 (2.21-12.05)

ไมเหมาะสม เนองจาก ไมจ าเปนตองท าการศกษา case-control เพราะ การศกษา cohort เพยงอยางเดยว กสามารถหาความสมพนธระหวาง PPIs use กบ acute interstitial nephritis ได ถาผวจยท าการศกษา cohort โดยท าการตดตามทงผทไดรบ PPIs แลวเกด/ไมเกด AIN และ ผทไมไดรบ PPIs แลวเกด/ไมเกด AIN แตหากไมท าการศกษา case-control กจะท าใหไมไดคา Odd ratio ไมทราบ เพราะ ผวจยไดลองท าการ adjust เชอชาต เศรษฐานะ และการใชยาอนๆทเพมความเสยงตอการเกด AIN และการเขารพ.กอน index

date ซง การปรบปจจยเหลานมผลกระทบเพยงเลกนอย ผวจยจงไมไดปรบ

p-value < 0.001, 95%CI

ไมคอยนาเชอถอ เนองจาก - Impact factor = 8.520 - ยงมความแตกตางระหวาง case กบ control ท match กน (ด table1) - Case อาจะมโรครวมหรอปจจยอนๆ ทเพมความเสยงในการเกด AIN เชน ผสงอาย, NSAIDs, antibiotic เปนตน

ผลการศกษา สามารถใชไดเฉพาะคนในประเทศทผวจยไดท าการศกษาเทานน

การประเมนวรรณกรรม

การประเมนวรรณกรรม

Case = 9.09 % control = 90.91 %

การประเมนวรรณกรรม

การประเมนวรรณกรรม