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¿EXISTEN LOS MILAGROS? RESOLUCIÓN ESPONTÁNEA DE ENFERMEDAD DE CUSHING: A PROPÓSITO DE UN CASO JORGE DANIEL MARTÍN GONZÁLEZ H. UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA

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¿EXISTEN LOS MILAGROS?

RESOLUCIÓN ESPONTÁNEA DE ENFERMEDAD DE CUSHING: A PROPÓSITO DE UN CASO

JORGE DANIEL MARTÍN GONZÁLEZH. UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA

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INTRODUCCIÓNSíndrome de Cushing: Signos y síntomas debidos a

una exposición prolongada y elevada de corticoides en los tejidos periféricos.

Origen del hipercortisolismo: Exógeno o endógeno.

Síndrome de Cushing por hipercortisolismo endógeno → enfermedad rara → 2-3 casos/millón de habitantes/año.

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CAUSAS HIPERCORTISOLISMO ENDÓGENO

1.ACTH DEPENDIENTE (80%):

Origen hipofisario Origen ectópico (E. de Cushing)

2. ACTH INDEPENDIENTE (20%)

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ENFERMEDAD DE CUSHING

Sexo: mujeres : varones (5:1). Edad: 20-50 años. Microadenoma (80%) vs macroadenoma (7-20%)

CLÍNICA → HIPERCORTISOLISMO

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CASO CLÍNICO MC: Mujer de 37 años remitida en Noviembre/2010

para estudio de hipercortisolismo

AP: HTA de reciente diagnóstico Fumadora de 20 cigarrillos/día Portadora de DIU

Tratamiento habitual: Enalapril 20 mg/24 h

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CASO CLÍNICO Enfermedad actual: Edema generalizado de predominio en cara y MMII Aumento del perímetro abdominal Piel seca y hematomas espontáneos desde hace un mes Acné en la zona anterior del tronco y vello facial Cifras de tensión arterial elevadas de hasta 190/100 mmHg Cefalea holocraneal de carácter opresivo junto con astenia

intensa No baches amenorreicos, cambios en el estado de ánimo ni

alteraciones visuales

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CASO CLÍNICO Exploración física:

TA 140/100 mmHg

Obesidad de predominio central

Cara de luna llena

Giba de búfalo

Piel adelgazada con fragilidad capilar y hematomas en

miembros inferiores

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Pruebas complementarias Analítica completa: glucosa, colesterol, iones, gasometría

venosa y hemograma sin alteraciones. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO: Cortisol libre urinario (CLU): 1192 mcg/d [36-137] Cortisol tras 1mg de dexametasona: 38.7 mcg/dL [0-5] Ritmo de cortisol: - 9h → 39.8 mcg/dL [6.2-19.4]

- 21h → 40.4 mcg/dL [2.3-12]

HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN ENDÓGENO

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Pruebas complementarias DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO:

ACTH → 93.4 pg/mL [8-46]

SDME. DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE

Test de supresión fuerte con 2mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas → Cortisol plasmático 0.2 mcg/dL y CLU de 2

mcg/d

Sospecha ENFERMEDAD DE CUSHING

Determinación del resto de hormonas basales hipofisarias → dentro del rango de la normalidad

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Pruebas complementarias

NOVIEMBRE 2010

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Pruebas complementarias

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Pruebas complementarias

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Diciembre 2010: Episodio de cefalea holocraneal intensa de tres días de

duración que no cede con antiinflamatorios junto con astenia importante y normalización de tensión arterial

Cortisol basal: 0.2 mcg/dL [6.2-19.4] CLU: 3 mcg/d [36-137] ACTH: 9.5 pg/mL [8-46] Resto de hormonas basales hipofisarias → normales

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA → Tratamiento con hidroaltesona 20 mg: 1-0-1/2-0

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DICIEMBRE 2010

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→ Tras 12 meses y valoraciones periódicas... Normalización del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal: Cortisol basal: 11.2 mcg/dL [6.2-19.4] CLU : 44 mcg/d [36-137] ACTH: 13.1 pg/mL[8-46]

RMN hipofisaria: Glándula hipofisaria normal sin restos del microadenoma

Suspensión del tratamiento sustitutivo con hidroaltesona

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FEBRERO 2012

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FEBRERO 2012

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Por tanto, se trata de...

Una apoplejía hipofisaria, con insuficiencia

suprarrenal secundaria transitoria y resolución de

la enfermedad de Cushing

Desde entonces, se ha realizado seguimiento hasta

la actualidad sin datos de recidiva de enfermedad

ni déficits hormonales

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DISCUSIÓNAPOPLEJÍA HIPOFISARIA:

Descrita por primera vez por Brougham en 1950

Fenómeno isquémico o hemorrágico

En adenoma hipofisario o glándula hipofisaria normal

Edad media de aparición: 50 años

Sexo: más frecuente varones

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APOPLEJÍA HIPOFISARIA FORMA AGUDA (1-2% adenomas):Aparición brusca (24-48 h)Cefalea, vómitos, reducción campo visual, afectación de los pares craneales y disminución del nivel de concienciaUrgencia endocrinológica → ¿tratamiento quirúrgico descompresivo? → compromiso visual¿Hipopituitarismo (parcial o total)?

FORMA SUBCLÍNICA (> 10% adenomas):Insidiosa, clínica leve o ausente.

Hemorragia intratumoral → Hallazgo casual en pruebas de imagen.

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APOPLEJÍA HIPOFISARIA → Múltiples factores predisponentes: Síndrome de Cushing Acromegalia Hipertensión arterial Cetoacidosis diabética AP de traumatismo craneal Agonistas dopaminérgicos, estrógenos, anticoagulantes y

ácido acetilsalicílico, anestesia, pruebas diagnósticas endocrinológicas funcionales, la radioterapia hipofisaria, administración de gadolinio...

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Revisión de 11 estudios retrospectivos (AH>16) → No casos-control

574 casos con adenoma hipofisario (1980-2007):

Casos: Adenomas con apoplejía (n=42)

Controles: Adenomas sin apoplejía (n=84)

Cada caso apareado con 2 controles por sexo, tipo de tumor, tamaño del

tumor y edad.

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Apoplejía hipofisaria → 7.3% (n=42)

Todos macroadenomas

Habitualmente no funcionantes (49%)

Mayor frecuencia → varones con una edad media de 53,5 años

Adenoma no conocido previamente al episodio → 41 de 42

Factores predisponentes: Tratamiento antitrombótico → aumento de riesgo /

HTA o DM → No aumento de riesgo

Möller-Goede, Diane L; Brändle, Michael; Landau, Klara; Bernays, Rene L; Schmid, Christoph. “Pituitary apoplexy: re-evaluacion of risk factors for bleeding into pituitary adenomas and impact on outcome”. European Journal of Endocrinology. 2011, vol. 164, p. 37-43.

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DISCUSIÓN→ Mecanismos desencadenantes

de la apoplejía:

Incrementos de la presión intraselar

Necrosis isquémica y hemorragia Presencia de vasculopatía

intrínseca Aumento en expresión de mRNA

de VEGF en los tumores no funcionantes

Möller-Goede, Diane L; Brändle, Michael; Landau, Klara; Bernays, Rene L; Schmid, Christoph. “Pituitary apoplexy: re-evaluacion of risk factors for bleeding into pituitary adenomas and impact on outcome”. European Journal of Endocrinology. 2011, vol. 164, p. 37-43.

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Estudio retrospectivo unicéntrico más amplio de una serie de casos con apoplejía aguda (n=55)

Características demográficas / factores predisponentes → superponibles a lo ya escrito:

81% no funcionantes 67% hombres Edad media: 57 años

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Chan et al. (2012) → Búsqueda sistemática episodios descritos de apoplejía hipofisaria en tumores productores de ACTH:

17 casos Todos macroadenomas Sexo femenino (65%) Edad media: 39 años Clínica más frecuente → Cefalea (70%) / alteraciones visuales

(65%) 82% → Rasgos clínicos de hipercortisolismo

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ACTH (medida en 5 pacientes) → 100% elevada

Tratamiento:

30% → Conservador

70% → Cirugía → 100% adenomas productores de ACTH

Hipopituitarismo → 52%

Remisión de la enfermedad → 100%; uno de ellos ( tratamiento conservador) → recidiva después de siete años

Chan, Daniel; Rong, Teo Cheng; Dalan, Rinkoo. “Cushing’s disease presenting with pituitary apoplexy”. Case reports journal of clinical neuroscience. 2012, vol. 19, p. 1585-1589.

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Microadenoma 7m productor ACTH Muje聲 , 62 a DM y HTA »TTrraattššmmiieennttoo:: mmiittoottaannee//kkeettooccoonnaazzmmllEpisodio → 40 meses tras diagnóstico

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2004, Pignatta et al.: Mujer, 42 años, microadrenoma de 4 mm en tallo hipofisario Tratamiento con ketoconazol 1 año Episodio → 14 meses tras diagnóstico (posterior al cese del

tratamiento) Cursó con cefalea Insuficiencia suprarrenal con recuperación del eje y

desaparición de la lesión dos años después

Pignatta, A. B; Díaz, A. G; Gómez, R. M; Bruno, O. D. “Spontaneous remission in a case of Cushing’s disease after disappearance of a microadenoma attached to the pituitary stalk”. Pituitary. 2004, vol. 7, p. 45-49.

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En nuestro caso:

No claro desencadenante de la apoplejía

pero si....

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Insuficiencia suprarrenal transitoria y remisión de la enfermedad con recuperación del eje

NOVIEMBRE 2010 DICIEMBRE 2010 FEBRERO 2012CORTISOL BASAL

(mcg/dL) [6.2-19.4]

39,8 0,2 11,2

CLU(mcg/d)[36-137]

1192 3 44

ACTH(pg/ml) [8-46]

93,4 9,5 13,1

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DESAPARICIÓN DEL TUMOR HIPOFISARIO

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CONCLUSIONES... Poco frecuente en adenomas productores de ACTH y, en

concreto, en los microadenomas

Sospechar ante un episodio de cefalea agudo e intenso

Descartar insuficiencia suprarrenal / posibles déficits asociados

Confirmar con pruebas de imagen

Buena evolución → resolución de la enfermedad

Seguimiento prolongado obligado → ¿recidiva tras varios años del episodio?

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