Exploration non invasive de la

fibrose hépatique

Vincent LEROY

Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie

INSERM U823

CHU de Grenoble

Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65

4 682 patients

180 VIH-VHC

701 Alcool

812 VHB

382 Hémochromatose

2313 VHC

93 Stéatose IMC > 25

200 Cirrhose biliaire primitive

4 682 patients

180 VIH-VHC

701 Alcool

812 VHB

382 Hémochromatose

2313 VHC

93 Stéatose IMC > 25

200 Cirrhose biliaire primitive

0.000.00

0.170.17

0.330.33

0.500.50

0.670.67

0.830.83

1.001.00

00 2020 4040 6060 8080

Ha

zard

Ra

tioH

aza

rd R

atio

Age (années)Age (années)

Progression vers la cirrhose

Evaluation de la fibrose : index METAVIR

F1 F2 F3 F4

Co-infection VIH-VHC

AASLD 2009 – Limketkal BN.

F0

F1

F2

F3

F4

0 5 10 15

Délai depuis la biopsie (années)

0

0,25

0,5

0,75

1

Survie sans complication hépatique

Aire de fibrose

Bedossa et al, Hepatology 2003

%

2

25,1

14,7

5,83,4

F0 F1 F2 F3 F4

Evaluation de la fibrose

FOF1

F2

F3

Surveillance

Traitement

CHCHTPGreffeDécès

F4

• AVANTAGES– « Gold standard »– Activité et Fibrose– Autres lésions:

• Alcool

• Stéatose et NASH

• Surcharge en fer

• Autre maladie associée

– Orientation étiologique• Fibrose portale, péri-

portale, centro-lobulaire, péri-sinusoïdale

• INCONVENIENTS– Risque :

• Mortalité : 0,03%• Morbidité : 0,3%

– Non renouvelable facilement– Fiabilité prise en défaut

• Cirrhose : 20%• Variabilité d’échantillonnage• Observateur (sénior)• Taille de l’échantillon (25mm ?)

– Cout (Hôpital de Jour)

Biopsie hépatique

Longueur de la biopsie : 25 mm !

Bedossa et al, Hepatology 2003

Methodologie : les courbes ROC

1 - Spécificité

Sen

sib

ili t

é

Mehta et al, J Hepatol 2009

Test binaire (ex F0F1 vs F2F3F4)

Test nul (hasard) : 0,50

Test idéal : 1,00

Gold standard : biopsie (non idéal)

Si précision biopsie = 90 % : 0,90

Evaluation clinique de la fibrose

J1 J2 S1 S2

F0-3 vs F4 0,76 0,80 0,83 0,86

F0-2 vs F3F4 0,72 0,78 0,79 0,78

F0-1 vs F2F3F4 0,66 0,71 0,64 0,70

Résultats : aire sous courbes ROC

N=142

Nahon et al, Am J Gastroenterol 2006

Inflammation CytokinesTGF

Collagène

MMPsTIMPs

+-

-

Cellule

stellaire

Evaluation biologique de la fibrose

Sinusoides

Diminution clairance

Marqueurs directs et indirects

• Score = ASAT (n) / plaquettes x 100

Score APRI

0.0

2.0

4.0

6.0

F1 F2 F3 F4

Shaheen et al, Hepatology 2007Leroy et al, Clin Chem 2008

< 0,5 : VPN Fibrose = 80%

> 2 : VPP Cirrhose = 50%

Variabilité : 25%

Scores biologiques de fibrose (VHC +++)

Fibrotest

(Biopredictive)

Age

Sexe

Bilirubine totale

GGT

Haptoglobine

Apolipoprotéine A1

2 macroglobuline

Fibromètre

(Biolavescale)

Age

Urée

Plaquettes

ASAT

TP

Ac. hyaluronique

2 macroglobuline

Hépascore

Age

Sexe

Bilirubine totale

GGT

Ac. hyaluronique

2 macroglobuline

Comparaison des tests : F0F1 vs F2F3F4

Performance Sensibilité Spécificité

Fibromètre 77% 75% 78%

Fibrotest 72% 58% 85%

Hépascore 72% 63% 80%

Leroy et al, Clin Chem 08

Interprétation du FibroTest

FibroTest Estimation du Stade de Fibrose

ActiTest Estimation du Grade d’ Activité

0.75-1.00 F4

0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3

0.59-0.72 F3 0.61-0.63 A2-A3

0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2

0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2

0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1

0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1

0.00-0.26 F0 0.00-0.17 A0

Règles de prudence FibroTest

• Standardisation des dosages• Inflammation• Maladie de Gilbert• Médicaments

Rosenthal-Allieri MA et al. Clin Bioch 2005;38:473-8

F0 F0 F1 F2 F3

F1

N=95

0,66

F2

N=253

0,82 0,69

F3

N=111

0,92 0,80 0,63

F4

N=123

0,95 0,87 0,75 0,65

Poynard et al, Comparative Hepatology 2007

Méta-analyse FibroTest

Probabilité de fibrose

Fibrotest (percentiles 2.5%)

0.91

5

0.86

5

0.79

10.

731

0.66

7

0.61

3

0.54

3

0.46

8

0.41

1

0.37

70.

333

0.28

9

0.24

6

0.12

3

0.18

9

0.16

3

0.13

10.

105

0.08

1

0.04

7

Pro

babi

lity

of M

etav

ir f

ibro

sis

stag

e (%

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

F

4

3

2

1

0

FibroMeter (percentiles 2.5%)

0.99

7

0.96

2

0.92

10.

875

0.80

0

0.72

2

0.65

3

0.59

2

0.52

1

0.45

30.

398

0.34

2

0.29

1

0.25

6

0.22

4

0.18

8

0.16

10.

137

0.09

5

0.06

7

Pro

babi

lity

of M

etav

ir f

ibro

sis

stag

e (%

) 100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

F

4

3

2

1

0

Leroy et al, Clin Chem 08

VS = 1.0 m/s

%-5

0

5

Dep

th (

mm

)

Time (ms)0 20 40 60

10

20

30

40

50

60%

-5

0

5

Dep

th (

mm

)

Time (ms)0 20 40 60

10

20

30

40

50

60%

-5

0

5

Dep

th (

mm

)

Time (ms)0 20 40 60

10

20

30

40

50

60

E = 3.0 kPa E = 27.0 kPaE = 7.7 kPa

F0 F2 F4

Images de déformations obtenues dans le foie in vivo

VS = 1.6 m/s VS = 3.0 m/s

Sandrin et al. UMB 2003; 12: 1705-13

Elastométrie (FibroScan®)

Méta-analyse de la performance du

Fibroscan® pour le diagnostic de fibrose

36 études (11 articles et 30 abstracts) • Hétérogénéité entre les études • AUROC F ≥ 2 0,842 ± 0,013

F ≥ 3 0,913 ± 0,007 F 4 0,955 ± 0,006

EASL 2007 – Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230

25

50

100

250

500

900

0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

Tai

lle d

e l’é

chan

tillo

n

AUROC

100

80

60

40

20

0

Sen

sib

ilité

(%

)

0 50 100

Spécificité (%)

VHC seul

Hépatopathies mixtes sans VHC

Hépatopathies mixtesavec VHC

Courbe ROC globale

Metavir:F3 versus F4

Limites du FibroScan

Lucidarme D et al. Hepatology 2007;46:318A, Boursier et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008

- Disponibilité des appareils

- Echecs : < 10% (surpoids, côtes rapprochées)

- Variabilité interobservateur, intersite (80%)

- Dispersion des mesures (IQR/médiane > 30%)

Fibrose

StéatoseInflammation

Mesure-t-on uniquement la fibrose ?

18 patients

Arena U et al. Hepatology 2008;47:380-4

Le foie est plus dur au cours

des hépatites aiguës

Hépatite aiguë

Interprétation du FibroScan

kPa75

5-7

9,5

13-15

2,5

Cirrhose

Fibrose sévère

Fibrose modérée

Absence de fibroseFibrose minime

Seuils dépendent de l’étiologie

Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

- Virus : 12 Kpa

- Alcool : 20 Kpa

Cirrhose

VPN = 95%VPP = 80%

Années de suivi

Inci

den

ce

cu

mu

lati

ve

de

CH

C

.2

.1

0

0

.4

.3

Fibroscan à l’inclusion

P <0.001

n=984

>25 KPa n=87

20-25 n=47

15-20 n=76

10-15 n=142

<10KPa n=511

Fibroscan et CHC (VHC+)

Masuzaki et al, Hepatology 2009

1 1 3

F2F3F4 F3F4 F4

Fibrotest 0,79 0,82 0,85

Fibromètre 0,83 0,87 0,88

Hépascore 0,81 0,82 0,87

Fibroscan 0,82 0,86 0,93

Quel est le meilleur test ?

Zarski et al, AFEF 2009

1

10

100

F1 F2 F3 F4

FibroScanFibroScan

Fibrosis stage

0.0

0.3

0.7

1.0

F1 F2 F3 F4

FibroTestFibroTest

Fibrosis stage

0.0

2.0

4.0

6.0

F1 F2 F3 F4

APRIAPRI

Fibrosis stage

Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.

AUROC

APRI : 0.78

FT : 0.85

FS : 0.83

FS+FT : 0.88

N = 183 patients ; F2-4 N = 183 patients ; F2-4 74 %,74 %, F4 F4 25 %25 %

F01 versus F234F01 versus F234

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

1-Specificity1-Specificity

Sen

sitiv

ityS

ensi

tivity

Peut on combiner les tests ?

Combinaison de deux méthodes

F 2-3-4 F 3-4 F 4

FibroScan 0.83 0.90 0.95

FibroTest 0.85 0.90 0.87

FS + FT 0.88 0.95 0.95

Castéra L, et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50

FibroScan FibroScan + FibroTest+ FibroTest

DiscordantsDiscordants ConcordantsConcordants

PBHPBH

Traitement Traitement ouou

SuiviSuivi

SuiviSuivi Traitement Traitement

FibroseFibrose minimeminime

(FS < 7.1 + FT < F2)(FS < 7.1 + FT < F2)

Fibrose Fibrose sévèresévère(FS (FS 9.5 + FT 9.5 + FT

F3)F3)

Fibrose Fibrose modéréemodérée

(FS (FS 7.1 + FT 7.1 + FT F2) F2)

Traitement Traitement SurveillanceSurveillance

Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.

Algorithme de Bordeaux

Performance dans l’hépatite B ?

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

F0 F1 F2 F3 F4

% d

e d

isco

rda

nce VHB VHC

P<0,05

Diagnostic de fibrose significative

Leroy et al, AASLD 2008

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

> 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35

Prévalence des lésions > A1F1Prévalence des lésions > A1F1

Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

Diagnostic du portage inactif : Ag HBe -Diagnostic du portage inactif : Ag HBe -

Fibrotest

ALAT < NADN VHB < 2 000 UI/ml

< 0,21 > 0,21

Portage inactifSurveillance / 3 mois

Age > 40FS > 7

Age < 40FS < 7

PBH* < 0,21 : 75% des patients

Leroy et al, soumis

33

Masson trichrome stain:blue is scar tissue

Baseline Week 48 Week 268

Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique ?Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique ?

Mallet et al, Ann Intern Med 2008 34

Réversibilité des cirrhoses Impact sur la morbidité

Réponse histologiqueRéponse virologique

• Au mieux test sanguin + fibroscan

• Toujours à interpréter avec la clinique

• Capables d’identifier avec une forte probabilité (90%)

– Hépatites minimes (F0F1) si scores sanguins très faibles

– Cirrhose (Fibroscan ou Fibromètre très élevés)

• Incapables de distinguer F2 versus F1 (et F3)

• La PBH reste dans cette optique l’examen de référence

Evaluation non invasive : conclusions

L’avenir…prédiction des complications !

F METAVIR Complications

Tests non invasifs

L’avenir…prédiction des complications !

F METAVIR Complications

Tests non invasifs