Traitement anticogulant et risques iatrognes

Intrts et limites des investigations biologiquesExploration des thrombophilies en 2010

Explorer les thrombophilies biologiques Identification dun facteur de risque biologique de thrombose: quel bnfice pour la dmarche clinique ?SFMV - GEHT 2008Contribution la survenue dun pisode thrombotique veineux ?Rcidive thrombotique: Valeur informative des explorationsModification de la prise en charge dans le cas dantcdent de METV dans des circonstances thrombognes ?Thromboses superficielles et distales Intrts des explorations ?Intrt des enqutes familiales pour les sujets asymptomatiques des sujets apparents des patients thrombophiles ?Les maladies hmatologiques thrombognesThrombophilies constitutionnelles

Thrombophilies Acquises

Dficit des anticogulants naturels AntithrombineProtine C - Protine SExcs constitutionnel de Facteur VIIIMutation du gne du facteur V (Leiden)Mutation du gne de la prothombineDysfibrinognmieHmoglobinopathie (Thalassmie Htrozygote)

Syndrome des antiphospholipidesHmoglobinurie nocturne paroxystiqueSyndrome myloprolifratif (Mutation de la kinase JAK2)

Maladie mtabolique:HomocystinurieFacteurs de risqueNiveaux de risque relatifAntcdents de thrombose veineuse16-35Chirurgie6-22Cancer6Grossesse et post-partum4-14Immobilisation: alitement, pltre13Thrombophilies2-50Contraception estro-progestative3-4Traitement hormonal substitutif de la mnopause par voie orale et autres traitements hormonaux (Tamoxifne, Raloxifne)3-4Obsit2-4Long Voyage 2-4Varices, groupe non-02-4Dr Plu-Bureau; Journe de lHtel Dieu 2009La Hollande: lautre pays de lhmostase

Diapositive Pr G PernodLa coagulation: Conception actuellePhase dAmorage- Lsion vasculaire- Monocytes / Macrophages activs- Plaque dathrome- Lsion tumorale thrombogne- SAPL- Hmolyse (HPN)- Dficit constitutionnel des anticoagulants naturels- Maladies mtaboliques congnitales thrombognesHomocytinurieDysfibrinognmie

IIaFT - VIIIIVaXaCaPCaVIIaIXaXaVIIIIXXIXIIFibrinogneFibrine

IIaXaXIaHparineHBPMPentassaccharideATHmostase: la rgulationLe trinme Thrombomoduline-ProtineC-Protine SLa coagulation plasmatiqueLimites de la Modlisation in vitroNombreux niveaux de rgulationMcanismes de rtro-inhibition / rtro- activationAbstraction des composantes endothliales et plaquettairesExplorations biologiques des facteurs de lhmostase unitaire

Valeur informative de la quantification plasmatique des protines rgulatrice de lhmostaseLexploration biologique retrace une facette des systmes biologiques

Pas dtalon universel

Recouvrement entre dficits frustres et valeurs de rfrences de normalit

Pntrance variable

Principe: mesure de lactivit enzymatique

Expression des rsultatsPourcentage par rapport un talon

Interprtation: fonde sur la loi normale de Gauss

Expression phnotypique des dficits

La Rsistance la Protine C ActiveInefficacit relative de linactivation du facteur V Plasmatique par la protine C ConstitutionnelleAcquiseGrossesseSyndrome des antiphospholipides

Hmatologie. Vol. 7, n 4, 2001 : 287-296Rsistance la Protine C activeSites de clivage du facteur V par la Protine C activeArginine 306, 506, 679, 994Rsistance la protine C active:Mutation Arginine (506) / Glutamine: Facteur V Leiden

Mutation du gne de la prothrombine 20210 G/AMutation affectant le squence rgulatrice non traduit situ en 3ConsquenceMajoration du taux plasmatique du taux de la prothrombineAcclration de la cintique des de la gnration de thrombineContribution la survenue dun pisode thromboembolique % dans la population gnraleIncidence METV pour 10 patients- annesRisque relatifDficit en Antithrombine0,021,75-8Dficit en protine S0,030,75-8Dficit en protine C0,20,75-8Mutation du gne de la prothrombine (Htrozygote)2(Europe)0,112Mutation du facteur V Leiden (Htrozygote)4,8(Caucasiens)0,102-415GnotypeOdd RatioAucune anomalie1Mutation du gne de la prothrombineFacteur V LeidenDficit Protine C, Protine SHtrozygote

HtrozygoteHtrozygote

3 5

5 105 - 10Dficit en AntithrombineFacteur V Leiden + autre anomalieFacteur V LeidenHtrozygoteDouble HtrozygoteHomozygote

10 4010 4050 - 80Dficit PC ou PS

Dficit en AntithrombineDouble Htrozygote composite ou HomozygoteHomozygote

100

LtalFRBTmoinsMb InfrieurMb SuprieurCrbralePortaleRtineN = 120 (%)N = 292 (%)N = 99 (%)N = 51 (%)N = 42 (%)N = 68 (%)Facteur V Leiden

Facteur II

Protine C

Protine S

Anti-thrombine8

0

2/80 (2,5%)1 (0,8)

079 (27,1)

13/171 (7,6)8 (2,7)

9 (3,1)

5 (1,7)25 (25,3)

4/55 (7,3)

2 (2)

2 (2)

1 (1)7 (25,3)

2/28 (7,2)

1 (2)1 (2)

1 (2)6 (14,3)

1/23 (4,3)3 (7,1)

2 (4,8)

2 (4, 8)3(4,4)

1/40 (2,5)0

0

0Prvalence des thrombophilies selon le site anatomique (Am J Hematol 2002; 70; 126-32)Homocystinmie et thromboseLhomocystnmie modre est elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?NB: Hyper-Homocystinmie modre: 15 30 mol/l

HomocystinurieManifestations thrombotiquesThromboses artrielles; veineusesCorrlation du risque thrombotique/homocystinmie circulanteHomocystnmie> 100 mo/l

Maladie Mtabolique gntiqueDficit en Cystationine SynthtaseLe plus souvent, diagnostic pendant lenfance

HomocystinurieManifestations SquelettiquesAtteinte oculaire et neurologiqueCyphoscolioseVertbres aplatiesEpiphyses et mtaphyses largiesOstoporoseHyperlaxit ligamentaire: rareMyopie svreEctopie du cristallinRetard mentalEpilepsieAccident vasculaire crbral ischmiqueTroubles psychiatriquesHomocystineCystineMthionineCystationineSynthase(vitamine B6)S-adnosylMthionineS-adnosylHomocystine5 - 10 METHYLENE THF5-Methyl-THF-Homocysteine Methyl-TransferaseVit B12TETRAHYDROFOLATE5 - METHYL THFRemthylationTransulfurationMTHFR*Vit B6*5-10 Mthylne Ttrahydrofolate rductaseExiste-t-il un lien entre la mutation C677T du gne de la MTHFR et le risque thromboembolique veineux ?Les patients homozygotes pou lallle T ont une homocystnmie majore de 25% (2.6 mo/l) par rapport aux patients non mutsRisque relatif de thrombose : OR = 1,20 IC 95% (1,08 1,32) JTH 2005 La mutation du gne de la MTHFR (Haplotype TT) nest pas un facteur de risque indpendant de maladie thromboembolique veineuseHomocystinmie et thromboseLhyperhomocystinmie modre est t-elle un facteur de risque de thrombose veineuse ?Risque de thrombose moyen: OR = 1.27 (1.01 1,59)Hmatologie 2010Hyper Homocystnmie modreVieillissement MnopauseInsuffisance rnale chroniqueTabagismeIatrogne: -AnticonvulsivantsMthotrexateCyclosporineHomocystine modre et Thromboseden Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144

VITRO The Vitamins and thrombosisStudyMETV: Thromboses veineuses proximales / EP idiopathiques.Exclusion cancer, grossesse post partum, immobilisationComparaison patientshyper-homocystinmie (n = 360)versus normocystinmie(n = 341)Suivi 24 moisRcurrence TVP symptomatique / EP . Placebo versus Supplmentation Vitaminique

Copyright 2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.den Heijer, M. et al. Blood 2007;109:139-144Figure 2 Recurrent thrombosis cumulative incidenceCourbe discontinue: patients non trait Courbe continue:Patients traits (Folate: 5 mg,Vitamine B6: 50 mg; Vitamine B12: 0,4 mg)GroupeHyper-homocystnmie

Groupe Normo-cystnmieOR IC 95%0,84% (0,56 1,26)

0,58 (0,31 1,07)Etude VITRORsultatsAprs exclusion des rcidives prcoces (Groupe Hyper-homocystnmie): OR = 0,76Hyper-homocysti-nmieMulti-vitaminesN = 177Hyper-homocysti-nmiePlaceboN = 183Normo-cystinmieMulti-vitaminesN= 176Normo-cystinmie

PlaceboN = 165TVP/EP/ EP + TVP (%)67/24/869/22/955/34/1161/31/8Homocystinmiemol/l(moyenne)

IC 95%15

14,3 - 1615,9

14,9 - 179

8,7 9,39

8,7 9,3Evaluation 3 moisHomocystinmiemol/l(moyenne)IC 958,5

8,1 8,915,6

4,5 16,86,5

6,2 6,79,7

9,4 10,1

Exclusion systmatique de lhomocystinmie en labsence de point dappel clinique des bilans de thromboses ?Homme 26 ans sans antcdents thrombotiquesThrombophlbite crbrale (sinus latral)Pas danomalie oculaire, osseuse, neuro-psychiatriqueBiologieFacteur V Leiden htrozygoteMutation de la MTHFR ltat htrozygoteHomocystinmie: 252 mol/lDficit en CystationineSynthase

Un train peut en cacher un autreHomocystinurie de rvlation tardiveHomme 50 ans : Surpoids; TabagismeTVS sur terrain variqueux; Pontage fmoro-poplitthrombosAnvrysmes multiples; Subluxation des critallinsMarqueurs de la thrombophilie (-)Homocystnurie: 190 mol/lDficit en CystationineSynthase

Sur du patient; 41 ansThrombose de la veine splniqueIschmie aige (membres infrieurs)Homocystinmie: 116 mol/Dficit en CystationineSynthase

Anticorps antiphospholipides et thromboseCritres diagnostics (Sydney 2007)Anticorps antiphospholipidesAnticorps anti 2 GP1ProthrombineInduction dune rsistance la protine C activeActivation des plaquettes et probablement des cellules endothliales

Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires

Domaine I: Liaison aux anticorps

2 GP1Syndrome des AntiphospholipidesLes critres de Sydney (2007)

Critres cliniquesThrombose artrielle, veineuse, capillaire quelque soit le sige valide par un examen de rfrenceManifestations ObsttricalesMort ftale partir de la 10ime semaine de gestation (ftus morphologiquement normal)Une ou plusieurs naissances prmatures (ftus normal) en rapport avec une clampsie ou une insuffisance placentaireAu moins 3 Avortements spontans avant la 10ime SA sans cause hormonale, anatomique, chromosomique paternelle et/ou maternelle

32Syndrome des Antiphospholipides: Les critres de Sydney (2007)

Critres biologiquesLupus anticoagulant* tabli avec une mthodologie recommande par lISTHAnticorps Anticadiolipines*: IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentileAnticorps anti2 GP1*: IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentile*confirmation 12 semaines dintervalle

DnominationMthodologieInterprtationValeur prdictive(Thrombose veineuse)AnticorpsantiprothrombinaseCoagulationSelon lISTHTest qualitatifTest positif: risque de thrombose x 6

AnticardiolipinesELISA(Standardisation)IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentileTest positif: risque de thrombose x 2Anticorps anti 2 GP1ELISA(Standardisation)

IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e percentile

Valeur prdictive mal dfinieSyndrome des Antiphospholipides: Interprtation des tests biologiquesSAPL: profils biologiquesDnominationProfil biologiqueCatgorie ITous les types danticorps prsentsCatgorie IIaLupus anticoagulant isolment prsentCatgorie IIbAnticorps anticardiolipinesisolment prsentCatgorie IIc

Anticorps anti 2 GP1 isolment prsentContribution dun facteur de risque biologique la maladie thromboembolique veineuseLa prsence dun FBR ne semble pas avoir dimpact aprs 60 ans (niveau 2)Recommandation n1En cas de premier pisode de TVP proximale et /ou EP survenant aprs 60 ans, il est recommand de ne pas effectuer de recherche de FBR (grade B)La prsence dun FBR (voir plusieurs), en dehors du SAPL nest pas une explication suffisante par elle mme pour le dveloppement dune METV (niveau 2)La prsence dun FRB est probablement la condition ncessaire mais pas suffisante pour le dclenchement dune thrombose (hormis SAPL)Recommandation n3En cas de premier pisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans

En cas de METV non provoque, il est recommand deffectuer une recherche de FBR (grade C)En cas de METV survenu dans des circonstances dclenchantes majeures et en labsence de famille informative, la recherche de FBR ne doit pas tre systmatique (grade C)Recommandation n 2: METV et facteur dclenchantLa dtermination du caractre provoqu dune METV est un critre majeur dapprciation du risque de rcidive indpendamment de la la connaissance dventuels FBR (grade A)En dehors de ces situations, le caractre idiopathique de la thrombose est retenuFacteur Biologique thrombogne et Rcidive thrombotique

Le risque de rcidive confr par les facteurs

biologiques de risque est modr compar au caractre

idiopathique de la maladie thromboembolique veineuseRisque de rcidive absent(Niveau 1)Risque de rcidive augment(Niveau 2)

Facteur V Leiden HtrozygoteMutation G 20210 A htrozygote de la prothrombine

CertainSyndrome des antiphospholipides

Probable Mutations homozygotes du facteur V Leiden et du G20210A du gne de la prothrombineAnomalies combinesDoubles htrozygotes (mutation facteurs II et V)Dficit en inhibiteurFacteur Biologique thrombogne et Rcidive thrombotiqueRecommandation n4Quel bilan raliser ?

Antithrombine, Protine C, Protine S, Facteur V Leiden, Mutation du gne de la prothrombineMarqueurs du syndrome des anti-phospholipidesHomocystinmieMETV chez lenfant, ladulte jeuneFacteur VIIIMarqueur de thrombose incertain

La prsence dun facteur de risque de thrombose peut renforcer la dcision dun traitement de longue dure ds le premier pisodeRecommandation n 5En dehors des concentrations des Protines C et S, lexploration sera envisage mme pendant le traitement AVK, si les rsultats de celle-ci sont susceptibles dinfluencer la dure du traitement (accord professionnel) Grossesse Oui (mais donnes contradictoires)

Contraception oraleChirurgieThrapeutique hormonale substitutive

Non(Niveau 2)Impact de la connaissance dun facteur biologique de risque chez un patient ayant dj prsent une maladie thromboembolique veineuse sur la conduite en cas dexposition future une circonstance risque thromboembolique ?(4 situations ont t values)Prvention de la thrombose veineuse en milieu mdical (Etude MEDENOX 1999)Patients concerns:Insuffisance cardiaques stade III et IV (NYHA)Insuffisance respiratoire svrePatients prsentant un tat infectieux ou rhumatologique aigu qui ont un autre facteur de risque parmi les suivants:Age > 75ObsitAntcdent personnel de maladie thromboemboliqueHormonothrapieCancer volutifInsuffisance respiratoire ou cardiaque chroniqueProtocole:Enoxaparine: 0,4 ml s/c par jour (clearance de la cratininmie> 30 ml/mn)Calciparine 0,2 ml s/c x 2/jour jour (clearance de la cratininmie< 30 ml/mn)Dure de la thromboprophylaxie:Evaluer le risque thromboembolique J 10 Risque majeur: poursuivre lanticoagulation- Risque moyen, mineur: arrt de lanticoagulation; poursuivre la contention veineuse lastique

Recommandations n7 & 8Thromboses veineuses superficielles et distales

Aucune donne nest disponible ce jour permettant dadapter une ventuelle thrapeutique des thromboses veineuses superficielles la connaissance dun facteur de risque biologique. La recherche dun FBR nest pas recommande chez les patients prsentant une TVS (grade C)

En labsence de donne claire sur la ncessit de traitement anticoagulant dans cette localisation, la recherche dun FBR nest pas recommande chez les patients prsentant un premier pisode de TVP distale (grade C)Exception:Patients lupiques, thromboses rcidivantes ( 2) avec 1er pisode survenu avant 60 ans

Enqutes familialesDpistages chez les sujets asymptomatiques apparents des sujets ayant des antcdents de METV

- Evaluation du risque chez un sujet apparent direct dun porteur dune anomalie biologique- Femme en ge de procrer asymptomatique - Impact sur la contraception orale oestro-progestative et de la grossesse- Chirurgie risque lev

Enqute familialeDpistage de facteurs de risque biologique chez les sujets asymptomatiquesProposition: prendre en considration les sujets apparents: au moins deux cas familiaux de sujets ayant des antcdents de maladie thromboembolique veineusede premier degr (enfant, parents, fratrie)Ceci confre aux apparents asymptomatiques un risque major de thrombose en dehors de toute mise en vidence de facteur biologique de risque

(Niveau 2)

Liste des Anomalies biologiques prconises explorer chez les apparents (Grade C)

Dficit en antithrombine (grade B) (Discutable pour la mutation de type IIb HBS)Dficits en protine C; SMutation ltat homozygote du facteur V Leiden et gne de la prothrombineMutation ltat homozygote du facteur V Leiden et gne de la prothrombine, Double HtrozygoteEnqute familialeEnqute familiale et contraception oraleType de dficitRemarquesDficit en antithrombine (grade B)

Contre indication lusage doestro-progestatif en cas de confirmation du dficit en antithrombine

Dficit en protine C; S (grade C)

Discutable pour la protine SMutation homozygote du facteur Leiden / gne de la prothrombine ou mutation htrozygote composite (grade C)

Recommandation discutable en cas dexposition pralable prolonge aux oestro-progestatifs car la plupart des METV surviennent dans les 6 12 mois aprs lintroduction de la contraceptionRecommandation n12:explorations pralables la prescription dune contraception orale oestro-progestive

Etude familiale en prvision de grossessePatiente asymptomatique avec antcdents familiaux de METV en ge de procrer

Dficit en antithrombine Dficit en protine C; SMutation homozygote du facteur Leiden / gne de la prothrombine ou mutation htrozygote composite (Grade B)Mutation htrozygote du facteur Leiden / gne de la prothrombine: discutable

Enqute familiale et prescription de thrapeutique hormonale substitutivePatiente asymptomatique avec antcdents familiaux de METVInvestigation non recommandeAccord professionnelEtude familiale avant chirurgie risque thrombotique levPas donnes fiables pour prconiser un dpistage des sujets asymptomatiquesEnqutes familiales (apparent direct porteur dun facteur de risque biologique)Recommandation n10Recommandation n11Statut biologique du cas index inconnu: lexploration des sujets asymptomatiques de premier degr nest pas recommandExcept si le cas index est dcd ou perdu de vue (accord professionnel)En cas dtude familiale il est propos de rechercher chez les apparents le facteur de risque biologique (FRB) prsent chez le cas indexAbsence du FRB chez les sujets apparents: arrt des explorations Absence du FRB chez les sujets apparents: bilan completSynthseLa dtermination du caractre provoqu est un critre majeur dans lapprciation du risque de rcidive en dehors de toute connaissance dventuels facteurs biologiques de risque(grade A)SynthseQuel bilan prescrire:AntithrombineProtine CProtine SFibrinogneFacteur VIIIMarqueurs du syndrome des antiphospholipidesMutation des gnes des facteurs II et VHomocystinmieSujet jeune +/- symptomatologie neurologique oculaire

Thrombophilie constitutionnelle:FrquenceThrombophilie constitutionnelle:Gravit

Echelle de Richter de la thrombophilieRisque faible modr:Mutation du facteur V Leiden et du gne de la prothrombine ltat htrozygoteMajoration du taux du facteur VIIIRisque intermdiaire:Dficit en Protine C et SRisque important svre:Dficit htrozygote en antithrombineAnomalies compositesFacteur V Leiden homozygoteLtal:Dficit homozygote en antithrombine, protines C et SRisque de rcidive thrombotique: influence des thrombophiliesNon dmontr: Facteur V Leiden Htrozygote; Mutation du gne de la Prothrombine ltat htrozygote

Certain: syndrome des antiphospholipides

Vraisemblable: dficit en antithrombine*

Possible: Dficit en Protine C; S; : Facteur V Leiden; Mutation du gne de la Prothrombine ltat homozygote*

* Anomalies rares; faible niveau de preuves des tudes

Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineusesHmopathies et mutations de Jak2Syndrome myloprolifratif latent et mutation de Jak 2Polyglobulie de Vasquez95%Thrombocytmie essentielle50 70%Mylofibrose primitive50%Leucmie mylomonocytaire chroniqueAnmie rfractaire sidroblastique avec thrombocytoseThrombose veineuse en territoire splanchnique; TVP/EP; NFS normale Similitudes frquentes avec une thrombocytmie essentielle dont la thrombocytose est masque par lhyperslpnisme (li lhypertension portale) AuteurProportion de patients avec Ddimres positifs (%)Taux annuel de rcidive thrombotique; patients avecDdimres positifs%; IC 95%Taux annuel de rcidive thrombotique; pateints avecDdimres ngatifs%; IC 95%

Palaretti 2002Eichinger 2003Palaretti 2006Shrisvastava 2006Verhorsvek 2008Baglin 2008Poli 2008Moyenne

49,365,736,733,355644049,27,3 (4,3 10,3)4,5 (3,4 10,3)10,9 (5,9- 15,9)11,3 (0,0 24,1)14,4 (7,7 21,1)8,8 (5,2 12,2)10,8 (5,6 15,9)8,9 (5,8 11,9)2,8 (1,0 4,5)3 (1,5 4,4)4,4 (2,6 6,1)3,7 (0,0 8,7)3,8 (0,1 7,6)4,8 (1,5 8,1)3,8 (1,4 6,1)3,5 (2,7 4,3)

Risque de rcidive thromboembolique annuel la suite dun vnement idiopathique selon le dosage des DDimresIBS 2010AuteurSeuil Ddimres(ng/ml)DlaiSensibilit( %)IC 95%Spcificit( %)IC 95%

VPP %IC 95%VPN %IC 95%Palaretti2002

Palaretti2003

Eichinger2003

Palaretti2006

500

500

250

250J0 3 mois

1 mois

3 semaines

1 mois82 (48 89)

62 (48 75)

80 (70 87)

42(29 58)40 (31 49)

66 (61 70)

36 (32 41)

78(73 81)10 (5 19)

16(12 22)

16 (13 20)

15(10 22)96 (87 100)

94(91- 96)

92 (88 95)

94(91 96)Patients avec Ddimres levs: le risque de rcidive thrombotique annuel semble major mais de faon insuffisante pour prconiser un traitement au long cours- Patients avec Ddimres ngatifs: le risque de rcidive thrombotique annuel est proche du taux des complications hmorragiques (SIB 2010) Remerciements au laboratoire LEO Pharma pour leur soutienMerci de votre attention

BibliographieSyndrome des Antiphospholipides. Classification actuelles et indications thrapeutiques. Mdecine Thrapeutiques. Vol 13; n2; mars-avril 2007Les dficits congnitaux en protine S: difficults diagnostics; Revue de Mdecine Interne 57 (2009) 483-487Faut-il se proccuper de lhomocystinmie des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique. La revue de mdecine Interne 28 (2007) 517 519Homocystine et et maladie thromboembolique: la fin dune belle histoire ?. STV 2010; 22; n3: 144 9Homocysteinelowering by B vitamins and the secondaryprevention of deepveinthrombosis and pulmonaryembolism: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial; BLOOD, Vol 109; n1Dure du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse: utilit du dosage des D-dimres; Immuno-analyse et biologie spcialise (2010) 25, 147-1Les mutations de JAK2 dans les syndromes myloprolifratifs en 20Hmatologie. Vol. 14, n 5, septembre-octobre 2008 : 368-377

BibliographieLes facteurs de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse; Recommandations professionnelles; STV; 2009; 21; n spcial; 5-11Occlusions veineuses rtiniennes; La revue de Mdecine Interne 31; 434-439; 201Consquences thrapeutiques de la mise en vidence dune thrombophilie. La Revue de Mdecine Interne; vol 29; n6; 486-490; 2008Evaluation de la thrombophylaxie dans un service de Mdecine Interne; revue de mdecine interne 31 (2010) 406-410Le rcepteur endothlial la protine C (EPCR) : un rcepteur l'interface entre coagulation et systme inflammatoire; Hmatologie. Vol 7, Numro 6, 418-28, 2001Increasinglevels of free thyroxine as a risk factor for a rstvenousthrombosis: a case-controlstudy; BLOOD, 2010 VOL 115, n22