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Capitulo 2:

Conceptos bsicos de la sealizacin molecular del desarrollo

Desarrollo embrionario Proceso cigoto Organismo funcional y completo

Actividades celulares mecanismos morfogenticos: -proliferacin-migracin-diferenciacin-apoptosis

IntroduccinModulado a travs de la comunicacin celular y su entorno.La comunicacin celular-Factor de crecimiento-morfgenos-componentes de la matriz extracelular.molculasInicia con ligandos extracelulares (protenas secretadas solubles) Reconocidas por receptores transmembrana de clulas diana.Inician la transduccin de la seal mediante diferentes protenas citoplasmticas.Casi siempre a travs de cascadas de fosforilacin.participa un escaso numero de familias ligando y receptores.

A pesar de la complejidad de las redes moleculares que promueven la embriognesisWingless (Wnt)Hedgehog (SHH)El factor de crecimiento transformante beta (TGF)Protena morfogentica del hueso (BMP)Receptor notchLos que tiene actividad tirosina-cinasaRegulan la homeostasis de tejidos en la etapa postnatalVa cannicaVas alternasProcesos convergentes Procesos Divergentes WNT / FRIZZLEDGen descubierto en la mosca Drosophila como mutante causante de ausencia de alas

Modifica una lipoglicoproteina (wingless)(WNT)

Protena homloga en los vertebrados que regula:

la polaridad celular, los movimientos morfogenticos el desarrollo axialHomeostasis en los tejidos adultos Si se interrumpe o modifica:-defectos del desarrollo-enfermedades graves (cncer)

La transduccin de la seal generada por la WNT en las clulas diana depende de la presencia de receptores frizzled y correceptores LRP.

Con base en la transduccin citoplasmtico de la seal:Va CannicaEs un mecanismo protector de b-cateninaDetermina que el complejo de ubuquitinizacion y degradacin de protenas citoplasmaticas.Tiene un papel significativo en la:-diferenciacin del tejido endometrial-promueve la especificacin temprana del linaje trofoblasto-activa el blastocisto-regula procesos de implantacin del embrin y desarrollo de la placenta.

No involucra a b-catenina regula la organizacin del citoesqueleto y la polaridad celular.

Mediante el silenciamiento del gen: = Son indispensables para el desarrollo del tubo neural y el control de interleucina 2 en la clulas T resp. radiacin (Uv) regula la dif de cel. Th2 apoptosis de timocitos respuesta celular a la insulina. Activa las clulas T

Va no cannicaDaam 1RhoDshjnk1 jnk2jnk1

Menos caracterizadaMas diversaPromueve la polaridad dorsoventral del embrin temprano y los mov. Convergentes de la gastrulacinSe ha involucrado en el desarrollo del cncer de prstata

La va dependiente de Ca

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Codifica:Protena SHH

Vas de sealizacinFuncin

Sindrome de cefalopolisindactalia

meduloblastomaFactores de crecimiento transformante beta y protenas morfognicas del huesoEl TGF y la BMP son ligandos que se unen a sus receptores iniciando una cascada de sealizacin molecular , la cual lleva a la activacin de genes especficos relacionados principalmente con el desarrollo de los sistemas cardiovascular, nervioso y musculoesqueletico.Junto con la activina son protenas evolutivamente muy conservadas que pertenecen a una super familia de ligandos.Son molculas con mltiples funciones mediante mecanismos autocrinos, endocrinos, paracrinosDesempean funciones importantes en diversos procesos durante Embriognesis y en el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos de la vida posnatal.Vas de sealizacinDos principales vas intracelulares , dependiendo de las protenas mediadoras SMAD involucradas

Al ncleo

receptores accesorios activados por componentes de la matriz extracelular con capacidad de modular la va de sealizacin TGB o BMP a travs de sus receptores.betaglicanos y la endoglina

La va de sealizacin dependiente de BMP puede ser regulada negativamente Antagonistas extracelularesAntagonistas citoplasmticosFUNCIONTGFBMP

Factores de crecimiento y receptorescon actividad Tirosina-CinasaEl proceso de sealizacin intracelular regula la apoptosis, la organizacin del citoesqueleto, la migracin celular, la proliferacin y la diferenciacin.Ligandos reconocidos por receptores tirosina-cinasa:Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).Factor de crecimiento epidermal (EGF).Factor de crecimiento vascular epitelial (VEGF)Factor de crecimiento fibroblstico (FGF).Va de sealizacinReconocimiento del ligando y receptor.Autofosfo-rilacin.Inicio de la funcin tirosina-cinasa.La seal es transferida al citoplasma por protenas adaptadoras como Grb y por factores de intercambio de nucletidos que activan protenas G pequeas.*agregar fig. 2-4*

Genes diana:

Factores de transcripcin.AP-1NF-KBMyc

Cinasas.Rsk

Protenas reguladoras desupervivencia celular.Bcl-2cPL2

Componenetes del citoesqueleto.Paxilina

ERK2: mesodermo y placentaERK5: angiognesis y desarrollo cardiovascularFuncinInfluye de manera significativa:Expresin de genesMetabolismoMigracin y proliferacin celularMorfologa de las clulasSupervivenciaApoptosisHomeostasis tisular

Receptor NOTCHLa activacin de la sealizacin celular a travs del NOTCH da como resultado la transcripcin de genes fundamentales para el desarrollo embrionario.Proceso de comunicacin yuxtacrino* que tiene como prerrequisito indispensable el contacto clula-clula.

Adems de controlar la funcin de las clulas progenitoras, permite el establecimiento de patrones de expresin gentica.

*Relativo a una relacin hormonal en la cual la clula excretora es adyacente a una clula efectora.Diferenciacin celularComplejo NOTCH/ligando promueve serie de cambios que van cortando fragmentos de NOTCH hasta convertirlo en un coactivador transcripcional.Vas de sealizacin

Antes de ser liberada, es modificada en el aparato de Golgi mediante glicosilacin y protelisis.La interaccin NOTCH/Delta o NOTCH/Jagged provoca la exposicin de una metaloproteasa extracelular, que es activada por la proteasa transmembrana ADAM/TACE.

El resultado es la liberacin del dominio extracelular de NOTCH.

El dominio intracelular sufre dos fragmentaciones adicionales mediante la presenilina.

Enzima convertidora del factor de necrosis tumoralSe forma un dominio intranuclear de NOTCH (NICD) que inmediatamente se transfiere a ese compartimiento. Junto con el factor de transcripcin CSL y coactivadores, desplazan al correpresor y forman un complejo activador de la transcripcin para promover genes diana como Hes-1 y Hes-5.

El dominio intracelular de los ligandos (LICD) es liberado de la membrana mediante un proceso similar y su funcin es antagonizar la va de sealizacin de NOTCH.

Funcin. (NOTCH)La va de sealizacin promovida por NOTCH resulta vital para la embriognesis.Regula la expresin del gen Nodal.Modula diversos eventos celulares.Se ha correlacionado en la organognesis y la renovacin de tejidos y rganos.Es considerado un oncogn. (Neu/ErbB2 y WNT)Inhibidor del cncer de piel.Sobreexpresin de NOTCH -> FIBROSIS Perspectivas. (Vas de sealizacin)Informacin parcial y confusa.Regulan embriognesis y homeostasis. (Etapa posnatal)Desregulacin -> Enfermedades crnico-degenerativas.Perspectiva actual: Encontrar genes candidatos que lleven a la prevencin.