FARMACOGENÓMICA Medicamentos a la medida

Alex Armando Sáez Vega MScDoctor en Ciencias Químicas

Investigación y Desarrollo de Procesos

en la Industria Farmacéutica

Contenido

• Perspectivas & Consideraciones éticas

• Introducción

• Farmacogenómica

Watson and Crick, May 1953Watson and Crick, May 1953Olby, The Path to the Double Helix, 1974Olby, The Path to the Double Helix, 1974

Introducción

GenDNA PROTEINA

RNA

Transcripción Traducción

MetabolitosProcesos

• El Genoma humano es el DNA 23 pares de cromosomas - 44 autosomas más dos cromosomas sexuales. (Núcleo) - Mitocondria: 16,600 p.b. cromosoma circular- Mitocondria: 16,600 p.b. cromosoma circular

• Alrededor del 2% DNA humano codifica para genes funcionales.

Genomica: Disciplinas DerivadasGenomica: Disciplinas Derivadas

• TranscriptomicaTranscriptomica

– Transcripción es una copia RNA de un gen Transcripción es una copia RNA de un gen

– Transcriptoma son todas RNA copias de genes en Transcriptoma son todas RNA copias de genes en una celula, tejido o individuouna celula, tejido o individuo

• ProteomicaProteomica

– Proteoma son todas las proteinas en una celula, Proteoma son todas las proteinas en una celula, tejido o individuotejido o individuo

• TranscriptomicaTranscriptomica

– Transcripción es una copia RNA de un gen Transcripción es una copia RNA de un gen

– Transcriptoma son todas RNA copias de genes en Transcriptoma son todas RNA copias de genes en una celula, tejido o individuouna celula, tejido o individuo

• ProteomicaProteomica

– Proteoma son todas las proteinas en una celula, Proteoma son todas las proteinas en una celula, tejido o individuotejido o individuo

• MetabolomicaMetabolomica

– Metaboloma son todas las pequeñas moleculas Metaboloma son todas las pequeñas moleculas componentes de una celula, tejido o individuo producidas componentes de una celula, tejido o individuo producidas por las proteinas del proteomapor las proteinas del proteoma

• MetabolomicaMetabolomica

– Metaboloma son todas las pequeñas moleculas Metaboloma son todas las pequeñas moleculas componentes de una celula, tejido o individuo producidas componentes de una celula, tejido o individuo producidas por las proteinas del proteomapor las proteinas del proteoma

FarmacogenómicaFarmacogenómica

Pharmacological Research 49. 2004Pharmacological Research 49. 2004

““Estudio de la variabilidad de la Estudio de la variabilidad de la expresión de Genes individuales expresión de Genes individuales

involucrados en la susceptibilidad a involucrados en la susceptibilidad a una enfermedad así como a una droga una enfermedad así como a una droga

a nivel celular, de tejido, individual o a nivel celular, de tejido, individual o de población”de población”

(European Agency Evaluation of Medicinal Products. EMEA)

De 500 a 18.000 Blancos molecularesDe 500 a 18.000 Blancos moleculares

““Compañía sin PG no estará en 20 años” Compañía sin PG no estará en 20 años” (Venter)(Venter)

Pharmacological Research 49. 2004Pharmacological Research 49. 2004

DDT. Vol. 4. No. 3. Marzo. 1999.DDT. Vol. 4. No. 3. Marzo. 1999.Current Opinion in Biotechnology. 9. 1998 Current Opinion in Biotechnology. 9. 1998

Ejemplo:

Fibrosis QuísticaFibrosis Quística (Monogénica)(Monogénica)

• 700 Mutaciones Cromosoma 7 (CFTR)

• Proteína 1500 a.a.• Cl- Membrana apical – Células Epiteliales

• Degradación (Prot. Normal-mal transp.)

• No Funcional• Azoospermia

• Droga Chaperona

• Flujo de Cloruro

• Genética específica

Posibles Soluciones

What patients want:

The right drug, at the right The right drug, at the right time, in the right dose…!time, in the right dose…!

TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.6. 2002TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.6. 2002International Journal of cardiology. 76. 2000International Journal of cardiology. 76. 2000

Gen

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Gene Function System Chromosomal

Location

OPRM1 Receptor Opioidergic 6q24-q25

PDYN Ligand Opioidergic 20pter-p12.2

DRD4 Receptor Dopaminergic 11p15.5

SLC6A3 (DAT1) Transporter Dopaminergic 5p15.3

DBH Metabolism Dopaminergic 9q34

TPH1 Metabolism Serotonergic 11p15.3-p14

HTR1B Receptor Serotonergic 6q13

SLC6A4 (5-HTT) Transporter Serotonergic 17q11.1-q12

GABRA1 Receptor GABA-ergic 5q34-q35

GABRA6 Receptor GABA-ergic 5q31.1-q35

GABRB1 Receptor GABA-ergic 4p13-p12

NPY Ligand Neuromodulatory 7p15.1

FAAH Metabolism Cannabinoidergic 1p33b

MAOA Metabolism Catecholaminergic, serotonergic Xp11.23

COMT Metabolism Catecholaminergic 22q11.2

ADH1B Metabolism Alcohol metabolism 4q22

ADH1C Metabolism Alcohol metabolism 4q22

ALDH2 Metabolism Alcohol metabolism 12q24.2

CYP2D6 Metabolism Drug metabolism (e.g., opioids) 22q13.1

CYP2A6 Metabolism Drug metabolism (e.g. nicotine) 19q13.2

International workshop. Barcelona. 2005

~10% de la población Caucásica es homocigotica para alelos del gen CYP2D6 de la Citocromo P450 que no metaboliza Debrisoquina (HTA). hipotension vascular.

NEJM. 2004; 351NEJM. 2004; 351

Tres o más copias de CYP2D6 funcionales causan mayor adicción a opioides.

CYP 2D6 Tiene baja actividad entre 7-10% de Caucásicos, resultando en alta concentración en plasma.

• 10% Afroamericanos tienen polimorfismo en los alelos de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa – Anemia hemolitica (Primaquina).

• Homocigoticos para alelos con ausencia del intron 16 del gen de enzima convertidora de angiotensina (ACE) no mostraron beneficios al usar enalapril.

• Hay muchos alelos polimorficos del gen de la N-acetiltransferasa (NAT2) con reducida (o acelerada) capacidad de inactivar Isoniazida.

– Algunos individuos desarrollan neuropatía periferal en reacción a esta droga.

– Algunos alelos de NAT2 también se asocian con susceptibilidad a varias formas de cancer

• Alelos polimorficos del gen de la Tiopurina metiltransferasa (TPMT). Eficiencia terapéutica de Tiopurinas (Quimioterapia).

Pharmacological Research 49. 2004Pharmacological Research 49. 2004

• EU/año- 5 millones de reacciones adversas

• >2 millones serias

• > 100.000 fatales

Cancer Detection and Prevention 26 (2002)

Hsp90Fase I

480848480848-Inhibidor de Enzima asociada a Fosfolipasa A2 (Aterosclerosis) Fase II.

462795462795-Inhibidor de Catepsina K (Osteoporosis).Fase I

GlaxoSmithKline

DNA chip microarrays

¿Cómo se determinan Polimorfismos?

MatchMatch

No Match

Group AGroup A

Group BGroup B

Group CGroup C

Known Agents

ToxicantSignature

PeroxisomePeroxisomeProliferatorsProliferators

Polycyclic AromaticPolycyclic AromaticHydrocarbonsHydrocarbonsOxidant StressorsOxidant Stressors

SuspectedToxicant

RawData

No Match

Molecular Pharmacology, 60, 2001.Molecular Pharmacology, 60, 2001.

“If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art.”

Sir William Osler, 1892Sir William Osler, 1892

“…nobody can know medicine who is ignorant what a man is.” Hipocrates (V BC)Hipocrates (V BC)

OECDworkshop. Italia(Roma).Oct. 2005OECDworkshop. Italia(Roma).Oct. 2005

Bloqueador de canales de calcio (nivel de la Cadena ligera de miosina)

Pasos en el uso de la farmacogenómicaPasos en el uso de la farmacogenómica

Perspectivas

• Identificación de poblaciones susceptibles

– Enfermedades; respuesta a drogas

• Desarrollo de Biomarcadores

– Enfermedades y seguridad de drogas; toxicidad/efecto

• información sobre el modo de acción

– Perfil de expresión genético perfil/fingerprinting

• Menor tiempo en pruebas clínicas

• Prevención

• Cambios curriculares

• No hay una legislación de regulación y uso de PG.

• La Legislación de la PG puede usarse mal politicamente.

Consideraciones Éticas

• Selección de Género (India y China)

• Abuso del conocimiento PG

• Enfermedades Huérfanas

¿Es la genómica un método de selección?

Famosos que nacieron con enfermedades hereditarias

Abraham Lincoln

Beethoven

(Acromegalia)

(Hemocromatosis Hereditaria)

Stephen Hawking (ALS)

Bibliografia

Pharmacological Research 49 (2004) 375–379Cancer Detection and Prevention 26 (2002) 405–410International Journal of Antimiorobial Agents 26S (2005)Molecular Diagnosis Vol. 4 No. 4 (1999)Cancer Letters xx (2005) 1Pathologie Biologie 52 (2004) 332–337TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.6. 2002DDT Vol. 8, No. 7 April 2003Drug Resistance Updates 7 (2004) 325–331TRENDS in Biotechnology Vol.20 No.1 January 2002Toxicology and Applied Pharmacology 207 (2005) Pharmacology & Therapeutics 109 (2006) 92 – 106Current Anaesthesia & Critical Care (2004) 15, 37–45Archives of Medical Research 37 (2006) 181–183

¡¡NEGROS!!¡¡NEGROS!!

¿Preguntas?

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