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Exposition pExposition p éérinatale et risque drinatale et risque d ’’asthme et dasthme et d ’’allergie allergie
Jocelyne JUSTJocelyne JUSTCentre de l'Asthme et des Allergies, Centre de l'Asthme et des Allergies, EA 4064 SantEA 4064 Sant éé Publique et Publique et Environnement Environnement Hôpital TROUSSEAU Hôpital TROUSSEAU Paris 12Paris 12
Introduction: Asthme allergies
300 millions asthmatiques
Dans les pays en voie de développement
Causes environnementales
Air pollution
C Ober, Trends in Genetics Mars 2011
33
Introduction Introduction
� Rôle des pics de pollution dans aggravation des symptômes respiratoires chroniques
� Rôle de la pollution de fond contesté dans la genèse de l’asthme
� Expérience des cohortes néonatales
– Rôle de la pollution dans la genèse de l’Asthme et des Allergies avec des expositions même faibles, mais chroniques
– Terrain prédisposé : périnatale, épigénétiques
PlanPlan
�� Pollution de fond genPollution de fond genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?
–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond
–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants
–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,
marqueur de lmarqueur de l’’atopieatopie et/ou de let/ou de l’’inflammation) inflammation)
–– Ampleur Ampleur de de la relationla relation
–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur
–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétiquetique
Mesure de la pollution de Mesure de la pollution de fond, gradient mesurfond, gradient mesur éé ??
R McConnell Environ Health Perspect 2006;114:766-72
Étude longitudinale : enfant d’âge scolaireCalifornie, 5341Enfants de 5 à 7 ans,
Population à risque :sans atopie familiale, fillerésidence à long terme
OR: 1,85, 2,46, 2,74 Asthme vie, prévalence de l’asthme, sifflementrécent
2
Nordling et al. Epidemiology. 19(3):401-408, May 2008.
Cohorte néonatale : BAMSE
NO2 du traficcalculépar un modèle de dispersionà partir de 487 adresses et moyenné annuel
Mesure de la pollution de fond, Mesure de la pollution de fond, comment la mesurer ? Gcomment la mesurer ? G ééocodageocodage
r = 0.74
Ryan PH Environ Health Perspect2007;115:278-8
Cohorte Néonatale Américaine : CCAAPSMarqueur de la combustion Marqueur de la combustion du diesel du diesel ——ÉÉlléément ment Carbone attribuable au Carbone attribuable au trafic (ECAT)trafic (ECAT)——àà partir de partir de monitoring ambiant de monitoring ambiant de particules de diamparticules de diamèètre tre aaéérodynamique < 2.5 rodynamique < 2.5 µµmm..
ModModèèle de rle de réégression gression multiple : multiple : •• localisation du domicile localisation du domicile des rue des rue àà fort trafic fort trafic ••passage de bus, tramways, passage de bus, tramways, trafic routier trafic routier ••éétage de ltage de l’’ habitation habitation
Mesure de la pollution de fond, commentMesure de la pollution de fond, commentla mesurer ? Modla mesurer ? Mod èèle dle d ’’exposition exposition
Non Exposé, > 400 autoroute > 100 m rue de vitesse > 50 km/hou arrêt de bus
Modérément Exposé, < 400 autoroute < 100 m rue vitesse > 50 km/h
Exposé100 arrêt de bus +/-< 100 autoroute +/-< 100 m rue vitesse > 50 km/h
PlanPlan
�� Pollution de fond genPollution de fond genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?
–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond
–– Fenêtre exposition aux polluantsFenêtre exposition aux polluants
–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,
marqueur de lmarqueur de l’’atopieatopie et/ou de let/ou de l’’inflammation) inflammation)
–– Ampleur Ampleur de de la relationla relation
–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur
–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétiquetique
Cohorte NCohorte N ééonatale onatale interventionnelleinterventionnelle : PIAMA: PIAMA4146 enfants 4146 enfants
Exposition Exposition calculcalcul éé(information (information ggééographique) ographique) : pour un : pour un changement de changement de concentration de concentration de ll ’’ interquartile interquartile
asthme (est ce que votre asthme (est ce que votre enfant a un asthme enfant a un asthme diagnostiqudiagnostiqu éé par un par un mméédecin, dans les 12 decin, dans les 12 derniderni èères mois). res mois).
Fenêtre exposition : Premièresannées de vie
Brauer M et al Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1092-8
PM2.5 élément NO2carbone
PM2.5 élément NO2carbone
PM2.5 élément NO2carbone
Cohortes néonatales AllemandesTRAPCA = GINI +LISA n = 2860
l’interquartile supérieure du dioxyde d’azote (mesures 2 semaines répétés 1 an et géocodage)
Morgenstern V et al. Occup Environ Med 2007;64:8-16
Fenêtre Fenêtre dd’’exposition : exposition : premipremi èères annres ann éées es de viede vie
première année de vie
deuxième année de vie
Fenêtre dFenêtre d ’’exposition exposition durant la grossessedurant la grossesse
Latzin P et al Eur Respir J 2008; 33: 594-603
cohorte néonataleSuisse n= 241 Mesures répétés pendant les 3semestres de la grossesse et géocodage
r= 0.98 [0.45-1.51]p<0.001
PlanPlan
�� Pollution de fond genPollution de fond genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?
–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond
–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants
–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,
atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)
–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation
–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur
–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétique tique
MorbiditMorbidit éé (Ph(Phéénotypes dnotypes d ’’Asthme)Asthme)
Nordling et al. Epidemiology. 19(3):401-408, May 2008.
Cohorte néonatale : BAMSE
NO2 calculé du traficmoyen annuel et par un modèle de dispersiondes adresses
Nordling et al. Epidemiology. 2008; 19: 401-8
MorbiditMorbidit éé ((AtopieAtopie ))
Cohorte néonatale suédoise : BAMSE
NO2 calculé du traficmoyen annuel et par un modèle de dispersiondes adresses
c
MorbiditMorbidit éé ((AtopieAtopie ))
Morgenstern V et al. AJRCCM 2008;177:1331-7
Cohortes néonatales : Allemandes GINI +LISA (TRAPCA)n = 2860
entre 50-250 m ; 50-1000m ; > 1000 m rue à fort trafic
MorbiditMorbidit éé (Bronchiolite)(Bronchiolite)
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
Inci
denc
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ions
des
voi
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rato
ires
bass
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iffla
ntes
3 6 9 12Age de l’enfant (en mois)
classe « faible » de formaldehyde (< 19,5µg/m3)
classe « élevée » de formaldehyde (≥ 19,5µg/m3)
Early formaldehyde exposure and the incidence of lower respiratory infections: findings from the PARIS cohortCéline RODA A, Isabelle KOUSIGNIAN A, Ioannis NICOLIS B, Jocelyne JUST and Isabelle MOMAS revision
PlanPlan
�� Pollution de fond et genPollution de fond et genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?
–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond
–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants
–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme, atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)
–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation Polluants de lPolluants de l’’air air intintéérieur rieur -- Asthme Asthme
–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétique tique
Analyse multivariée à 1 an
Infection des voies respiratoires bassesInfection avec sifflement
Ajustement sur la CSP
Exposition à une classe « élevée » de FA (oui vs non)
Exposition prénatale à la FTE (oui vs non)
Allaitement au sein (≥ 3 mois vs < 3 mois)
Exposition postnatale à la FTE (oui vs non)
Fratrie (≥ 2 vs < 2)
Garde en crèche (oui vs non)
Signe(s) d’humidité (1 vs aucun)
(≥ 2 vs aucun)
Animaux à poils (oui vs non)
Sexe (garçon vs fille)
Antécédents parentaux d’asthme (oui vs non)
FA : formaldéhydeFTE : Fumée de tabac environnementale
Ampleur du risque par rapport aux facteurs connus
Early formaldehyde exposure and the incidence of lower respiratory infections: findings from the PARIS cohortCéline RODA A, Isabelle KOUSIGNIAN A, Ioannis NICOLIS B, Jocelyne JUST and Isabelle MOMAS soumis
PlanPlan
�� Pollution de fond et genPollution de fond et genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?
–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond
–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants
–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,
atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)
–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation
–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur
–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétique tique
Henderson J et al Eur Respir J 2008; 31: 547-554
Polluants de lPolluants de l ’’air intair int éérieur : COV rieur : COV durant la grossessedurant la grossesse
: ALSPAC > 10000, anténatal anglais
Score composite d’exposition aux COV et phénotypes d’asthme, relation S avec FEV1 et FEV25-75 à 8 ans
Polluants de lPolluants de l ’’air extair ext éérieur et intrieur et int éérieur rieur action synergique: PAH et Tabac action synergique: PAH et Tabac durant la grossessedurant la grossesse
Polycyclic aromatic hydrocarbons, environmental tobacco smoke, and respiratorysymptoms in an inner-city birth cohort. Miller RL Chest. 2004 Oct;126(4):1071-8.
303 femmes enceintes Exposition individuelle pendant 48 heures durant le dernier trimestre grossesse
PlanPlan
�� Pollution de fond et genPollution de fond et genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?
–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond
–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants
–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,
atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)
–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation
–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur
–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétiquetique
Variables de modulation de la relation Variables de modulation de la relation pollution Asthme : pollution Asthme : GGéénnéétique de susceptibilittique de susceptibilit éé aux polluantsaux polluants
C Ober, Trends in Genetics Mars 2011
Variables de modulation de la relation Variables de modulation de la relation pollution Asthme : pollution Asthme : GGéénnéétique de susceptibilittique de susceptibilit éé aux aux polluantspolluants
Melen E et al Environ Health Perspect 2008; 116: 1077-84
Cohorte néonatale : BAMSE
NO2 calculé la première année, symptômes à l’âge de 4 ans
Variables de modulation de la relation Variables de modulation de la relation pollution Asthme : pollution Asthme : GGéénnéétique de susceptibilittique de susceptibilit éé aux polluantsaux polluants
Smith, EGEA collaborative group, Eur Resp J 2010
499 enfants suivis 12 ans 17q21 polymorphismes est associé•À l’asthme à début précoce (< 4 ans)•Infections respiratoires et tabagisme passif •Asthme en rémission en âge adulte
Environnement et asthme: mécanismes épigénétiques
Shuk JACI 2010
Epigénétique et asthme et atopie
•Déméthylation ADN •Acéthylaction Histones•Déploiement de la chromatine •Transcription
Orchestre la programmation dans la vie précoce de la réponse cellulaire T
Fonction de facteurs environnementaux(tabac, oxydants, particule diesel, PAH,alimentation, microbes)
Environnement et asthme: mécanismes épigénétiques
Ahn EK, Toxicol Lett. 2008 F
A voir
Dégradation de histone désacéthylaseHDAC1
(Acétylation Histone Et transcription)
Augmentation de l’expression de COX2 ( cyclooxygénase) par particule diesel sur des cellules de lignée bronchique épithéliale humaine
Dégradation de histone HDAC1mécanisme Protéosomique (MG132 =inhibiteur protéosome) et non lysosomique(Chloroquine= inhibiteur lysosomique)
Environnement et asthme: mécanismes épigénétiques
Perera PloS 2009
56NN (cohorte 700 NY)Sang du cordon Méthylation différentiel ADN
ACL3
OR :13,8 p<0,007 PAH> 241 ng/ m2
OR 3,9 p<0,005 asthme diagnostiqué avant 5 ans
ACL3 et PAH
ConclusionsConclusions
�� A condition dA condition d’’une mesure correcte de la pollution une mesure correcte de la pollution
de fond, notamment aux fenêtre dde fond, notamment aux fenêtre d’’exposition exposition
prpréécoce coce
�� La La «« pollutionpollution »» automobile et intautomobile et intéérieur est rieur est
responsable de cas incident dresponsable de cas incident d’’ asthme et asthme et
dd’’atopieatopie, avec un effet dose, avec un effet dose--rrééponse ponse
�� Ampleur de lAmpleur de l’’effet proche de celui du terrain effet proche de celui du terrain
dd’’atopieatopie et est amplifiet est amplifiéée par e par «« le terrain le terrain
ggéénnéétiquetique »»