스타틴 사용이 암발생 위험에 미치는 영향

2014년 5월 30일

건강보험심사평가원 김동숙

박사논문 발표

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Introduction 1

Methods 2

Results 3

Discussion 4

Lipid modifying drugs Drug class Agents Lipid/Lipopr

otein effects Side Effects

HMG CoA reductase inhibitors (statins)

Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simavastatin

LDL decrease HDL increase TG decrease

Myopathy Increased liver enzyme

Bile acid sequestrants

Cholestyramine, Cholestipol, Cholesevelam

LDL decrease HDL increase TG no change

GI distress Constipation Decreased absorption

Nicotinic acid Nicotinic acid LDL decrease HDL increase TG decrease

Flushing Hyperglycemia Hyperuricemia Upper GI distress

Fibric acid Gemfibrozil, Fenofibrate, Clofibrate, Bezafibrate

LDL decrease HDL increase TG decrease

Dyspepsia Gallstones Myopathy

Cholesterol absorption inhibitor

Ezetimibe

Omega-3 fatty acids Omega-3 TG decrease Fish smell, Skin eruption 3

Background(1)

Statin은 콜레스테롤 생합성의 mevalonate pathway의 rate-limiting enzyme인 HMG-CoA reductase를 저해해 혈중 콜레스테롤 농도를 낮춤.

4 Source: Sleijfer et al(2005)

Background(2)

Statin은 처음에는 심혈관 질환 예방제제로 승인되었으나, 여러 다른 다면발현성 효과(pleiotropic effects)가 밝혀짐.

다면발현성 효과 • 혈관내피세포의 기능을 개선시키고, 죽상경화 진행과

정에 관여하는 세포 증식을 억제하며, 염증반응 조절, 면역조절 및 항혈전작용 있음.

• 치매, 다발성경화증, 류마티스성 관절염, 골절, 암 등에 효과가 있다고 알려짐(Bonovos et al., 2008; Osmak, 2012; Robinson et al., 2013).

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Background(3)

다면발현성 효과기전

6 Source: Merx et al(2008)

Background(4)

Statin의 암예방 잠재가능성을 주장하는 근거가 늘어나고 있음.

일부 무작위통제실험(Randomized Controlled Trial, RCT)에서는 암발생과의 관련성이 없는 것으로 평가하고 있으나, 일부 관찰 연구에서는 특정 위치의 암발생을 감소시키는 효과가 있다고 제시함.

7 Source: Sleijfer 등(2005)

Background(4)

인간 암세포와 동물실험에서 스타틴은 암세포 사이클 진행을 저지, 세포자멸 유도, 혈관형성 억제, 종양성장 및 전이(metastasis) 등의 예방적 특성

8 Source: Hindler et al(2006)

Already known – SR result

스타틴과 암발생간의 연관성을 파악하려는 연구는 지속되어 왔음. • 그러나, 대규모 임상시험은 없고, 암의 잠재기간이 10

년 이상인 데 반해 임상시험 기간이 짧고, 임상시험의 포함기준 때문에 대상자 집단이 스타틴 복용 인구 집단을 대표하지 못한다는 문제가 있음(Boudreau 등, 2010).

RCT에 대한 6개의 메타분석연구, RCT과 관찰 연구에 대한 2개의 메타분석 결과 상관관계는 없었으나, 메타분석들 중 유의한 상관관계를 보고한 것은 위암,간암에 대한 예방효과와 림프종 및 흑색종, 비흑색종 피부암 위험 증가와의 관계뿐임.

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국내 기사

10

국내 기사

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저자(년도) 포함기준 결과지표 주요 결과 Alsheikh-Ali AA et al

(2008) RCT 15개 Incident Cancers per 1,000

Person-Years LDL-C 치료와 암발생간에는 연관성이 없음 (IRR: 2.2, 95% CI: 0.7-3.6)

Bjerre LM et al (2001) RCT 5개 fatal or nonfatal cancer

관련성 없음. all nonfatal cancer(RD: 0.0, 95% CI: -0.8-0.8), all fatal cancer(RD: -0.1, 95% CI: -0.7-0.4)

Bonovas S et al (2006) RCT 35개

incidence of cancer, cancer mortality 근거없음(RR: 0.99, 95% CI: 0.94-1.04)

Bonovas S et al (2005)

RCT 7개, 관찰연구 9개

breast cancer risk 유방암 관련성 없음(RR: 0.99, 95% CI: 0.94-1.04), 호흡기계 암 위험(RR:0.95, 95% CI: 0.83-1.09)

Bonovas S et al (2007)

RCT 6개, 관찰연구 12개

colorectal cancer risk 직결장암 RCT 관련성 근거 없음(RR: 0.95, 95% CI: 0.80-1.13), 코호트에서도 근거없음(RR:0.96, 95% CI: 0.84-1.11), 환자-대조군 연구(RR:0.91, 95% CI: 0.87-0.96)

Bonovas S et al (2008)

RCT 6개, 관찰연구 13개

prostate cancer risk

RCT 관련성 근거 없음(RR: 1.06, 95% CI: 0.65-1.24), 관찰연구 근거없음(RR:0.89, 95% CI: 0.65-1.24), 전립선암 진행에 대해서도 장기 statin 사용이 영향을 주지 못함(RR: 0.93, 95% CI: 0.77-1.13)

Boudreau. DM et al (2010) SR incident cancer rsik

암예방에 대해서 강력하고 일관된 연관성은 희박하고, 진전이나 이차예방에 대한 효과 자료는 부족함. 전립선암 진행위험 감소

Browning DL et al (2006)

RCT 26개, 관찰연구 12개

incident cancer rsik

근거없음(RR: 1.00, 95% CI: 0.95-1.05; I2=0%), 유방암 1.01(0.79-1.30), 전립선암 1.02(0.89-1.15), 폐암 0.96(0.84-1.09), 비뇨기계 요로 0.95(0.83-1.09), 흑색종 0.86(0.62-1.20), 위암 1.00 (0.35-2.85)

Dale KM et al (2006) RCT 27개

cancer incidence or cancer death

암발생(OR: 1.02, 95% CI 0.97-1.07), 암사망(OR: 1.01, 95% CI 0.93-1.09)을 감소시키지 못함

Kuoppala J et al (2008)

RCT 17개, 코호트 10개, 환자대조군

15개

incidence of cancer(overall, lung, breast, prostate, stomach, liver, lymphoma, melanoma, n

onmelanoma skin)

근거없음. 암발생(RR 0.96, 0.72-1.2), 폐암(RR 0.92, 0.83-3.0), 유방암(RR 1.04, 0.72-19), 전립선암(RR 0.96, 0.33-1.7), 위암(RR 0.59, 0.40-0.88), 간암(RR 0.62, 0.3-1.2), 림프종(RR 0.74, 0.28-2.2), 흑색종(RR 1.5, 1.3-1.7), 피부암(RR 1.6, 1.2-2.2)

Statin-overall cancer meta(RCT)

메타분석 결과 스타틴 치료와 전반적인 암 위험 사이에 상관관계는 없음.

13 Source: Bonovas et al(2006)

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Statin-overall cancer meta(RCT)

18 Source: Dale et al(2006)

19 Source: Kuoppala et al(2008)

20 Source: Kuoppala et al(2008)

Statin 시장규모

21

Cancer incidence in Korea

22

2010년 암발생자는 202,053명. 조발생률은 2004년 10만명당 275.4명에서 2010년 405.1명

What this study adds

새로운 연구 • 이스라엘에서 statin 사용이 전립선 암(Poynter. NEJM,

2012), 대만에서 B형간염환자의 간세포암(Tsan. JCO, 2012)을 낮추었다는 연구가 있음.

• 스타틴 사용이 암 관련 사망을 낮추었다는 연구가 있음(Nielsen. NEJM, 2012)

국내에서 스타틴 사용과 암 연관성에 대한 연구는 살펴본 바 없음.

국내 실정에서도 statin 사용과 암 위험을 낮추었는지 연관성을 파악한 연구가 필요함.

23

Objectives

본 연구는 건강보험청구자료를 이용하여 45~70세 인구에서 스타틴 사용과 암 위험의 연관성을 파악하고자 함. • 첫째, 기존에 스타틴 사용과 암발생 위험의 연관성을

파악한 연구를 체계적으로 검토 • 둘째, 국내 건강보험청구자료를 이용하여 스타틴 사용

환자와 미사용자간 암발생 위험을 추적관찰 • 셋째, 매칭한 후 스타틴사용과 미사용의 암발생 위험

을 살펴보았음.

24

25

Introduction 1

Methods 2

Results 3

Discussion 4

Study design

2005년 45~70세 스타틴 신사용과 일반 인구집단의 환자에 대한 후향적 코호트 연구

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First 12 months event excluded

G1. Statin new user ≥ 6 months

G0. General population Statin new users excluded First 12 months event excluded

Study period

Jan, 2005 June, 2013

Duration

History 1year

Jan, 2004

Index period

Data source

분석자료 • 건강보험청구자료의 의료기관 및 약국 심사완결자료

연구기간

• 2004년~2013년 6월, 9.5년 • 2004년 1년은 이전 병력

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Population – Statin user

스타틴 사용군에 대한 정의 • 2005년에 스타틴을 새롭게 사용한 45~70세 환자

포함기준

• 2005년 1월~12월 스타틴을 6개월이상 새롭게 사용한 45~70세 환자

제외기준 • 기준 시점 이전 1년간 스타틴을 사용한 환자 제외 • 기준 시점 이전 1년간 암 진단으로 의료기관을 방문한

환자 제외 • 기준 시점 이후 1년 추적관찰기간 동안 암 혹은 사망

발생 환자 제외

28

Population – Statin non-user

스타틴 미사용군 정의 • 2005년에 스타틴을 새롭게 사용한 45~70세 환자의 분포

를 살펴본 후 2004년 건강보험에 가입된 가입자 중 성, 연령을 고려하여 1:4로 매칭

포함기준 • 2004년 건강보험에 가입된 45~70세 환자

제외기준 • 기준 시점 이후 추적기간 동안 스타틴을 1회 이상 사용한

환자 제외 • 기준 시점 이전 1년간 암 진단으로 의료기관을 방문한 환

자 제외 • 기준 시점 이후 1년 추적관찰기간 동안 암 혹은 사망 발

생 환자 제외 29

Cohort process

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45-70 years patients with at least on prescription of statin between January 1 and

December 31, 2005.

Patients excluded statin use as <1year before index date. (assumed to be prevalent users)

Patients excluded as history of cancer before index date.

(N=481,613)

Final population

(N=1,008,126)

Controls were identified from NHIS 2004 enrollment population.

Patients excluded as history of cancer before index date.

Control patients excluded as started statin during follow-up period.

Statin use ≥6month

(N=206,032)

Patients excluded as follow-up ended during

initial 12 months lag period

(N=802,546)

Patients excluded as follow-up ended during

initial 12 months lag period

(N=205,580)

Controls were matched by age, gender (1:4)

(N=819,091)

Exposure to statin(1)

ATC 3-level ATC 4-level Name

Lipid Modifying Agents

C10A Lipid Modifying Agents, Plain

C10AA HMG CoA reductase inhibitors

C10AB Fibrate

C10AC Bile acid sequestrants

C10AD Nicotinic acid and derivatives

C10AX Other lipid modifying agnets

C01B Lipid Modifying Agents, Combination

C10BA HMG CoA reductase inhibitors in combination with other lipid modifying agents

C10BA HMG CoA reductase inhibitors, other combinations

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Exposure to statin(2)

스타틴 : ATC 분류 C10AA, C10BA(Combination)를 대상으로 함. • atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin,

pravastatin, rosuvastatin, simvastatin 7개 성분

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ATC 3-level ATC 4-level Name C10A Lipid Modifying Agents, Plain

C10AA HMG CoA reductase inhibitors

C10AB Fibrate

C10AC Bile acid sequestrants

C10AD Nicotinic acid and derivatives

C10AX Other lipid modifying agents

C01B Lipid Modifying Agents, Combination

C10BA HMG CoA reductase inhibitors in combination with other lipid modifying agents

C10BA HMG CoA reductase inhibitors, other combinations

Exposure to statin(3)

• 스타틴 사용 변수 정의 • 스타틴 성분, 투여기간, 일일상용량(Defined Daily

Dose, DDD) 누적 사용량으로 구분

• 노출 구분 • 투약기간의 종료시점과 처방중단의 정의가 연구결과에

미칠 수 있는 비뚤림 가능성을 고려하고자, 1) 기준시점으로부터 2년간의 누적 투약기간, 2) 기준시점으로부터 사건 발생일까지의 누적 투약기간으로 구분

• 사용량 • 900 cDDD 미만, 900-1,499 cDDDs, 1,500 cDDDs 이상

으로 구분

33

Exposure to statin(4)

• 투여기간 • 900일, 900~1,499일, 1,500일이상으로 구분

• 강도 • 누적사용량과 투약일수는 시간이 개념이 포함되어 있

어, 결과변수 발생이 빠를수록 짧게 측정되는 효과를 제거하기 위해 누적사용량을 투약일수로 나눈 강도(potency)를 생성하여, 0.5 미만, 0.5~1 미만, 1 이상으로 구분

• 스타틴 종류 • 소수성(hydrophobic)여부 : 소수성에서 암발생 위험 낮음 • Pravastatin 친수성(hydrophilic)이 강함

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Outcome

사건 정의 • 사망 • 암진단명으로 입원 • 추적 완료 (2013년 6월) • 스타틴 사용 중단 (180일 이상 간극 발생)

T0에서 시작해, 추적기간 내 사건이 가장 먼저 발생한 시점까지 변수생성

추적기간 구분 • 스타틴 사용중단을 중도절단 처리할 경우, 사건발생수

는 달라지지 않아도 위험도에서 차이를 보일 수 있음.

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Outcome measure

결과지표 • 주상병 혹은 부1상병에 암 관련 상병이 기재된 입원 발

생

결과변수의 특이도 고려 • 주상병 혹은 부1상병 암 관련 상병이 기재되거나 본인

일부부담금 산정특례의 암환자 대상 특정기호로 입원한 환자

• 주상병 혹은 부상병에 암 관련 상병이 기재되어 2회 이상 의료기관한 방문한 환자

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Cancer diagnosis code

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Caner type Definition

All-site cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C00~C97

Breast cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C50

Lung cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C33,C34

Colorectal cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C18-C20

Prostate cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C61

Urinary & reproductive organ cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C53-C56, C57, C62, C63, C66, C67

Melanoma Primary disease or secondary disease ICD-10, C43

Stomach cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C16

Esophageal cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C15

Renal cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C64, C65

Hepato cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C22, C23, C24

Hepatocell_cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C220

Cholangio_cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C221

Pancreatic_cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C25

Thyroid cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C73

NonHodgkin lymphoma Primary disease or secondary disease ICD-10, C82-C85 Hodgkin lymphoma Primary disease or secondary disease ICD-10, C81

Other cancer Primary disease or secondary disease ICD-10, C17, C26, C00-C14, C30-C32, C74, C75, C44, C40, C41, C70-C72, C47, C49, C692, C96, C90, C91-C95

Alleviation of patient copayment V193(cancer registered), V027(not registered), V194(homecare)

Conceptual framework

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Predisposing factor • Demographic factor (gender, age, disability) • Patient clinical factor (comorbidity, medical cost, visit number to physicians)

Modifying factor • Patients’ attitude • Treatment related factor (easiness, adverse drug reaction) • Provide related factor (type of medical facility, specialty)

Enabling factor • Individual factor (income, education, employment) • Environmental factor

Total cholesterol control

Life style modification • BMI, smoking, alcohol intake

Health outcome • Cancer • Cardiovascular outcome • Mortality

Other medication • Carcino preventive drugs

Statin use • Medication adherence

Confounder(1)

기존 연구에서 암발생에 영향을 미치는 요인 • 폐암의 경우 흡연, 유방암의 경우 호르몬 대체요법, 경

구제, 직결장암의 경우 당뇨, 비스테로이드성 진통소염제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), 음주, 간세포암의 경우 B형 간염 여부, 알콜성 간질환, 간경화, 당뇨, aspirin, angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitors의 사용을 보정

• 흡연, 가족력, 식이습관 등의 건강행태 및 임상적 수치 또한 주요 설명 요인으로 고려 : 미포함

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Confounder(2)

인구학적 변수 • index date 당시 연령, 성, 건강보험 종류 • 방문한 의료기관의 종류, 의료기관 소재지역, 진료과목

질병특성 • charlson comorbidity index (기준시점) • 심방세동, 울혈성 심부전, 관상동맥 질환, 기타 심혈관

계 질환, 말초혈관 질환, 신부전, 당뇨, 고혈압, 심혈관계 전체, 류마티스 관절염, 루푸스, 천식, 갑상선 저하증, 간질환, 골관절염, 류마티스 관절염

기타 • 의료기관 방문횟수, 의료기관 방문당시 의료비, 병용한

약제인 ACE inhibitors, aspirin 사용 40

Confounders(3) Categories Confounders Comorbidities Ischemic heart disease I21, I22, I23, I24, I25

Diabetes mellitus E10, E11, E12, E13, E14 Hypertension I10, I11, I12, I!3, I14, I15 Peptic ulcer K25, K26, K27, K28 Renal failure N00, N17, N18, N19, N25, Z49, Z94 Hepatitis B B16, Z205, Z225 Hepatitis other B17 Cholecystitis K80, K81, K82, K83 Hernia K40, K41 Pancreatitis K85 Hepatic failure B18','K70','K71','K72','K76','K77 Hepatic cirrhosis K74 Alcoholism F10 Chronic Obstructive Pulmonary Disease J44 Asthma J45 Chalrson comorbidity index 0, 1, 2, ≥3

Other medication Aspirin, cDDD 0-29 cDDDs, 30-179 cDDDs, ≥180 cDDDs ACE inhibitor, cDDD 0-179 cDDDs, ≥180 cDDDs

Prescribing characteristics of statin Statin type atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin

Cumulative defined daily dose(cDDD) classification, from index date to event date 0, <900 cDDDs, 900~1,094 cDDDs, ≥1,095 cDDDs

Cumulative defined daily dose(cDDD), index period 1 years 0, <180 cDDDs, 180~364 cDDDs, ≥365 cDDDs

Duration 0, <900 days, 900~1,494 days, ≥1,500 days Potency (cumulative defined daily dose/duration) 0, <0.5, 0.5-0.99, ≥1 41

Confounders(4) Categories Confounders Patient demographic risk factor (Non-modifiable risk factor)

Gender Female Male

Age (years) 30-54 55-64 65-75

Health Insurance Type Medical aid & Veteran Health Insurance

Medical facility risk factor Type of Medical Facility Tertiary Hospital General Hospital Hospital Clinic Health Center

Specialty General Practice Internal Medicine Related General Practitioner Others

location of medical facility City or rural Metro-city

Medical cost during initial 1 years Number of visit to physicians during initial 1 years Number of hospitalization during initial 1 years

42

Statistical analysis

스타틴 사용군 미사용군 • Chi-square, t-test

암 발생률 및 신뢰구간 • 스타틴 사용유무, 성분, 투여기간, 사용량별 암 발생률 • 암 발생 사건수와 관찰기간의 총 합을 인-년(person-

year) 단위로 산출. 각 성분별, 하위 집단별 암 평균발생률(incidence rate, IR)과 95% 신뢰구간을 산출.

• 평균 조발생률(Crude incidence rate, IR)= [암 발생건수(cases)/관찰기간의 총합(person-years)] × 10,000

• 평균 조발생률의 95% 신뢰구간 = cIR ± 1.96 × √cIR/n

스타틴 사용과 암 발생위험 • 콕스 비례위험회귀모형

43

Sensitivity analysis

층화분석 • 연령, 성, 질병군별로 층화분석 • 용량반응 관계를 확인하기 위해 누적사용량, 투여기간,

강도에 따라 층화분석

SAS 9.1를 사용하여 분석, 통계적 유의성은 유의수준 5% 하에서 판단

44

45

Introduction 1

Methods 2

Results 3

Discussion 4

Cohort characteristics Variables Non-user Statin user Total Chi-squre p-

value Total 802,546 205,580 1,008,126

Gender Female 335,194 (41.8) 85,218 (41.5) 420,412 (41.7) 0.01 Male 467,352 (58.2) 120,362 (58.5) 587,714 (58.3)

Age Mean ± Std 58.8 ± 7.0 58.1 ± 7.0 58.6 ± 7.0 <.0001 <55 years 254,482 (31.7) 69,248 (33.7) 323,730 (32.1) <.0001 55-64 years 344,789 (43.0) 90,322 (43.9) 435,111 (43.2) ≥65 years 203,275 (25.3) 46,010 (22.4) 249,285 (24.7) Ischemic heart disease 10,404 (1.3) 23,968 (11.7) 34,372 (3.4) <.0001 Diabetes mellitus 77,212 (9.6) 81,667 (39.7) 158,879 (15.8) <.0001 Hypertension 197,376 (24.6) 153,212 (74.5) 350,588 (34.8) <.0001 Peptic ulcer 126,078 (15.7) 41,450 (20.2) 167,528 (16.6) <.0001 Renal failure 4,564 (0.6) 5,321 (2.6) 9,885 (1.0) <.0001 Hepatitis B 1,480 (0.2) 625 (0.3) 2,105 (0.2) <.0001 Hepatitis other 1,019 (0.1) 347 (0.2) 1,366 (0.1) <.0001 Cholecystitis 6,887 (0.9) 2,510 (1.2) 9,397 (0.9) <.0001 Hernia 1,226 (0.2) 294 (0.1) 1,520 (0.2) <.0001 Pancreatitis 1,320 (0.2) 492 (0.2) 1,812 (0.2) <.0001 Hepatic failure 54,009 (6.7) 26,466 (12.9) 927,651 (92.0) <.0001 Hepatic cirrhosis 5,952 (0.7) 859 (0.4) 6,811 (0.7) <.0001 Alcoholism 3,312 (0.4) 650 (0.3) 3,962 (0.4) <.0001 COPD 15,642 (1.9) 4,600 (2.2) 20,242 (2.0) <.0001 Asthma 57,997 (7.2) 19,431 (9.5) 77,428 (7.7) <.0001

Charlson comorbidity index 0 495,574 (61.8) 48,999 (23.8) 544,573 (54.0) <.0001 1 11,540 (1.4) 4,599 (2.2) 16,139 (1.6) 2 153,538 (19.1) 51,353 (25.0) 204,891 (20.3) ≥3 141,894 (17.7) 100,629 (48.9) 242,523 (24.1)

No. of visits to physicians Mean ± Std 39.1 ± 56.8 73.0 ± 70.6 46.0 ± 61.4 <.0001 No. of hospitalization Mean ± Std 0.4 ± 1.7 0.8 ± 2.1 0.5 ± 1.8 <.0001

Aspirin Mean ± Std 1.5 ± 20.8 6.5 ± 48.1 2.5 ± 28.6 <.0001 <30 cDDDs 795,987 (99.2) 199,269 (96.9) 995,256 (98.7) <.0001 30~179 cDDDs 3,948 (0.5) 3,700 (1.8) 7,648 (0.8) ≥180 cDDDs 2,611 (0.3) 2,611 (1.3) 5,222 (0.5)

ACE inhibitors Mean ± Std 1.2 ± 22.7 3.4 ± 45.8 1.6 ± 28.9 <.0001 <180 cDDDs 800,638 (99.8) 204,416 (99.4) 1,005,054 (99.7) <.0001

≥180 cDDDs 1,908 (0.2) 1,164 (0.6) 3,072 (0.3)

46

Statin cDDD from index date to event

47

3년

Days of supply

48

-

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

No.of patients(initial 1year) No.of patients(2nd year)

-

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

No.of patients(initial 1year) No.of patients(2nd year)

Pattern of statin use Variable No. of patients Statin use, cDDD (from index date to event date) classification Non-user 802,546 (79.6)

<365 cDDDs 19,991 (2.0) 365-729 cDDDs 34,490 (3.4) 730-1,094 cDDDs 36,530 (3.6) 1,095-1,459 cDDDs 39,591 (3.9) 1,460-1,824 cDDDs 31,208 (3.1) 1,825-2,189 cDDDs 18,204 (1.8) 2,190-2,554 cDDDs 9,997 (1.0) 2,555-2,919 cDDDs 7,541 (0.7) 2,920-3,284 cDDDs 3,989 (0.4) ≥3,285 cDDDs 4,039 (0.4)

Statin use, cDDDs (index date-event date) classifi2ation3 Non-user 802,546 (79.6) 1-899 cDDDs 71,236 (7.1) 900-1,499 cDDDs 63,790 (6.3) ≥1,500 cDDDs 70,554 (7.0)

Statin use, cDDD (index period 1year) Non-user 802,546 (79.6) 1-179 cDDDs 73,245 (7.3) 180-364 cDDDs 110,597 (11.0) ≥365 cDDDs 21,738 (2.2)

Statin duration classification, days Non-user 802,546 (79.6) <900 days 39,589 (3.9) 900-1,499 days 35,344 (3.5) ≥1,500 days 130,647 (13.0)

Statin potency (cDDDs/duration) Non-user 802,546 (79.6) 0<potency<0.5 23,411 (2.3) 0.5≤potency<1 157,624 (15.6) 1≤potency 24,545 (2.4)

Statin active ingredient name Atorvastain 76,772 (37.3) Fluvastatin 6,017 (2.9) Lovastatin 5,576 (2.7) Pitvastatin 9,778 (4.8) Pravastatin 9,983 (4.9) Rosuvastatin 26,092 (12.7) Simvastatin 71,362 (34.7)

49

Statin use and variation Variables No. of patients Mean Std

Statin use, days (each follow-up year) Index period(1year) 205,580 323.8 ± 79.6 1year after index date 179,131 275.7 ± 111.7 2year after index date 162,345 279.2 ± 112.8 3year after index date 155,854 287.8 ± 110.0 4year after index date 153,925 296.0 ± 108.3 5year after index date 151,460 301.8 ± 109.7 6year after index date 147,965 302.1 ± 103.9 7year after index date 140,991 267.3 ± 103.5 8year after index date(6months) 48,379 104.7 ± 51.2

Statin use, cDDDs (each follow-up year) Index period(1year) 205,580 224.6 ± 103.9 1year after index date 179,131 193.5 ± 113.8 2year after index date 162,345 199.2 ± 119.9 3year after index date 155,854 204.4 ± 121.3 4year after index date 153,925 210.1 ± 125.8 5year after index date 151,460 214.9 ± 131.8 6year after index date 147,965 214.7 ± 129.6 7year after index date 140,991 190.0 ± 122.8 8year after index date(6months) 48,379 74.8 ± 57.0

Statin use, cDDDs by active ingredient name (index period 1year)

Atorvastain 76,772 121.4 ± 96.4 Fluvastatin 6,017 163.2 ± 129.7 Lovastatin 5,576 108.0 ± 82.1 Pitvastatin 9,778 134.2 ± 104.8 Pravastatin 9,983 156.7 ± 136.4 Rosuvastatin 26,092 126.6 ± 111.1 Simvastatin 71,362 121.8 ± 100.9 50

Distribution of statin cDDD by each year

51

Follow-up years

처방중단 미고려, 고려한 경우

52

Variable No. of patients

Follow-up periods Follow-up periods2

mean std No. of Person-Years mean std No. of Perso

n-Years Statin use Non-user 802,546 7.6 1.2 6,126,153 7.6 1.2 6,126,153

Statin user 205,580 7.6 1.3 1,553,299 6.0 2.1 1,240,134 cDDDs from index to event

Non-user 802,546 7.6 1.2 6,126,153 7.6 1.2 6,126,153 1-899 cDDDs 71,236 7.1 1.8 506,918 5.6 2.3 397,203 900-1,499 cDDDs 63,790 7.7 0.9 489,899 6.0 2.0 382,081 ≥1,500 cDDDs 70,554 7.9 0.6 556,482 6.5 1.9 460,851

cDDDs in 1year Non-user 802,546 7.6 1.2 6,126,153 7.6 1.2 6,126,153 1-179 cDDDs 73,245 7.7 1.1 562,256 6.0 2.1 441,328 180-364 cDDDs 110,597 7.5 1.3 830,062 6.0 2.1 665,445 ≥365 cDDDs 21,738 7.4 1.4 160,982 6.1 2.1 133,362

Duration of statin Non-user 802,546 7.6 1.2 6,126,153 7.6 1.2 6,126,153 1-899 days 39,589 6.9 2.0 273,293 5.6 2.4 222,851 900-1,499 days 35,344 7.3 1.5 256,991 5.3 2.1 188,065 ≥1,500 days 130,647 7.8 0.7 1,023,016 6.3 1.9 829,218

Statin potency (cDDDs/duration)

Non-user 802,546 7.6 1.2 6,126,153 7.6 1.2 6,126,153 0<<0.5 23,411 7.6 1.2 178,537 6.1 2.1 142,265 0.5≤potency<1 157,624 7.6 1.2 1,193,978 6.0 2.1 944,972 1≤potency 24,545 7.4 1.5 180,785 6.2 2.1 152,898

Crude incidence

모든 암: 미사용군 8.72/1000 person-year, 사용 7.55

간암: 미사용군 1.17/1000 person-year, 사용 0.60

간세포암: 미사용 0.67/1000 person-year, 사용 0.22

53

Outcome Statin use No. of Patients

cIR per 1,000 person year (95% CI) cHR (95% CI)

All-site cancer Non-user 53,429 8.72 (8.70- 8.75) 0.93 (0.91- 0.95) Statin user 9,362 7.55 (7.49- 7.60)

Breast cancer Non-user 2,841 0.46 (0.44- 0.49) 1.08 (0.98- 1.18) Statin user 571 0.46 (0.40- 0.52)

Lung cancer Non-user 6,139 1.00 (0.98- 1.03) 0.93 (0.87- 0.99) Statin user 1,073 0.87 (0.81- 0.92)

Colorectal cancer Non-user 7,779 1.27 (1.24- 1.29) 0.93 (0.88- 0.99) Statin user 1,356 1.09 (1.04- 1.15)

Prostate cancer Non-user 1,833 0.30 (0.27- 0.32) 1.60 (1.45- 1.76) Statin user 517 0.42 (0.36- 0.47)

Urinary & reproductive organ cancer

Non-user 3,353 0.55 (0.52- 0.57) 0.94 (0.86- 1.03) Statin user 598 0.48 (0.43- 0.54)

Melanoma Non-user 132 0.02 (0.00- 0.05) 1.31 (0.89- 1.94) Statin user 32 0.03 (-0.03- 0.08)

Stomach cancer Non-user 9,125 1.49 (1.46- 1.51) 0.80 (0.76- 0.85) Statin user 1,368 1.10 (1.05- 1.16)

Esophageal cancer Non-user 758 0.12 (0.10- 0.15) 0.63 (0.51- 0.79) Statin user 89 0.07 (0.02- 0.13)

Renal cancer Non-user 900 0.15 (0.12- 0.17) 1.40 (1.21- 1.62) Statin user 234 0.19 (0.13- 0.24)

Liver cancer Non-user 7,179 1.17 (1.15- 1.20) 0.55 (0.51- 0.59) Statin user 746 0.60 (0.55- 0.66)

Other cancer Non-user 6,031 0.98 (0.96- 1.01) 0.98 (0.92- 1.05) Statin user 1,183 0.95 (0.90- 1.01)

Hepatocellular cancer Non-user 4,120 0.67 (0.65- 0.70) 0.36 (0.32- 0.40) Statin user 275 0.22 (0.17- 0.28)

Cholangio cancer Non-user 993 0.16 (0.14- 0.19) 0.81 (0.68- 0.96) Statin user 148 0.12 (0.06- 0.17)

Pancreatic cancer Non-user 1,595 0.26 (0.24- 0.29) 0.98 (0.87- 1.11) Statin user 295 0.24 (0.18- 0.29)

Thyroid cancer Non-user 4,939 0.81 (0.78- 0.83) 1.28 (1.20- 1.36) Statin user 1,164 0.94 (0.88- 0.99)

Nonhodgkin lymphoma Non-user 38 0.01 (-0.02- 0.03) 0.29 (0.07- 1.20) Statin user 2 0.00 (-0.05- 0.06)

Hodgkin lymphoma Non-user 853 0.14 (0.11- 0.16) 0.96 (0.80- 1.14) Statin user 154 0.12 (0.07- 0.18)

Crude incidence graph

All-caner

54

Hepatocelluar cancer – statin use

스타틴 사용군에서 간세포암 발생위험 낮음

55

Statin non-user

Statin user

Hepatocelluar cancer – statin dose

용량이 증가할수록 암발생 위험이 낮아짐.

56

Statin non-user

<900 cDDDs

900-1499 cDDDs

≥ 1500 cDDDs

Follow-up periods Follow-up periods2* HR (95% CI) HR (95% CI)

All-site cancer 0.71 (0.69 - 0.72) 0.71 (0.69 - 0.72) Breast cancer 0.89 (0.81 - 0.97) 0.88 (0.80 - 0.98) Lung cancer 0.80 (0.75 - 0.85) 0.78 (0.73 - 0.84) Colorectal cancer 0.74 (0.70 - 0.78) 0.73 (0.69 - 0.78) Prostate cancer 1.09 (0.98 - 1.21) 1.17 (1.04 - 1.31) Urinary & reproductive organ cancer 0.75 (0.69 - 0.82) 0.76 (0.69 - 0.84) Melanoma 0.99 (0.66 - 1.49) 1.06 (0.68 - 1.66) Stomach cancer 0.71 (0.67 - 0.75) 0.70 (0.66 - 0.75) Esophageal cancer 0.60 (0.48 - 0.74) 0.55 (0.43 - 0.71) Renal cancer 0.84 (0.72 - 0.97) 0.84 (0.71 - 0.99) Liver cancer 0.36 (0.34 - 0.39) 0.36 (0.33 - 0.39) Other cancer 0.66 (0.62 - 0.70) 0.66 (0.61 - 0.70) Hepatocellular cancer 0.20 (0.18 - 0.23) 0.21 (0.18 - 0.24) Cholangio cancer 0.69 (0.58 - 0.82) 0.65 (0.53 - 0.79) Pancreatic cancer 0.75 (0.66 - 0.85) 0.72 (0.62 - 0.83) Thyroid cancer 0.89 (0.83 - 0.95) 0.91 (0.85 - 0.98) NonHodgkin lymphoma 0.10 (0.02 - 0.47) 0.14 (0.03 - 0.65) Hodgkin lymphoma 0.78 (0.65 - 0.93) 0.80 (0.66 - 0.97)

57

Relative risk (aHR)

Subgroup analysis (aHR) Main model All-site cancer Liver cancer Hepatocellular cancer

Statin user 0.71 (0.69 - 0.72) 0.36 (0.33 - 0.39) 0.21 (0.18 - 0.24)

Male 0.63 (0.62 - 0.64) 0.45 (0.43 - 0.48) 0.36 (0.34 - 0.38)

55-64 years 1.69 (1.65 - 1.72) 1.79 (1.68 - 1.90) 1.53 (1.42 - 1.65)

≥65 years 2.38 (2.33 - 2.44) 2.64 (2.48 - 2.82) 1.83 (1.68 - 2.00)

Ischemic heart disease 1.00 (0.96 - 1.05) 0.91 (0.79 - 1.04) 0.84 (0.69 - 1.04)

Hypertension 1.13 (1.11 - 1.15) 1.05 (1.00 - 1.10) 1.07 (1.00 - 1.14)

Diabetes mellitus 1.12 (1.10 - 1.15) 1.49 (1.41 - 1.58) 1.63 (1.51 - 1.76)

Hepatitis B 1.18 (1.01 - 1.37) 2.71 (2.15 - 3.43) 3.21 (2.46 - 4.18)

Hepatic failure 1.30 (1.27 - 1.34) 4.01 (3.79 - 4.24) 6.52 (6.07 - 7.00)

COPD 1.13 (1.08 - 1.18) 0.98 (0.86 - 1.12) 0.78 (0.64 - 0.95)

Renal failure 1.01 (0.93 - 1.09) 0.98 (0.78 - 1.23) 1.15 (0.87 - 1.53)

Charlson comorbidity index 1.15 (1.14 - 1.16) 1.21 (1.19 - 1.24) 1.23 (1.20 - 1.27)

No. of visit to physicians 1.00 (1.00 - 1.00) 1.00 (1.00 - 1.00) 1.00 (1.00 - 1.00)

No. of hospitalization 1.04 (1.04 - 1.05) 1.05 (1.04 - 1.06) 1.06 (1.05 - 1.07)

Aspirin use(30-179 cDDDs) 1.96 (1.84 - 2.09) 1.69 (1.39 - 2.06) 1.63 (1.24 - 2.15)

Aspirin use(180 cDDDs) 1.11 (1.01 - 1.22) 1.09 (0.83 - 1.43) 1.18 (0.83 - 1.68)

ACEI(180 cDDDs) 1.00 (0.89 - 1.12) 1.22 (0.89 - 1.68) 1.52 (1.02 - 2.25) 58

Dose-response

간암, 간세포암에서만 통계적으로 유의

59

Statin use, cDDDs (index –event) Follow-up periods Follow-up periods2* All-site cancer Non-user Ref Ref

1-899 cDDDs 1.34 (1.31 - 1.38) 1.47 (1.43 - 1.51) 900-1,499 cDDDs 0.56 (0.54 - 0.59) 0.52 (0.50 - 0.55) ≥1,500 cDDDs 0.25 (0.24 - 0.26) 0.22 (0.21 - 0.23)

Liver cancer Non-user Ref Ref 1-899 cDDDs 0.71 (0.65 - 0.77) 0.76 (0.70 - 0.84) 900-1,499 cDDDs 0.25 (0.22 - 0.29) 0.23 (0.19 - 0.27) ≥1,500 cDDDs 0.13 (0.11 - 0.15) 0.11 (0.09 - 0.13)

Hepatocellular cancer Non-user Ref Ref 1-899 cDDDs 0.41 (0.36 - 0.46) 0.46 (0.40 - 0.53) 900-1,499 cDDDs 0.12 (0.10 - 0.16) 0.11 (0.08 - 0.15) ≥1,500 cDDDs 0.07 (0.06 - 0.10) 0.06 (0.05 - 0.09)

첫해 누적사용량

용량-반응 보이지 않음.

60

Statin use (1st year) Follow-up periods Follow-up periods2*

All-site cancer Non-user Ref Ref

1-179 cDDDs 0.66 (0.63 - 0.68) 0.64 (0.61 - 0.66)

180-364 cDDDs 0.74 (0.72 - 0.76) 0.75 (0.73 - 0.77)

≥365 cDDDs 0.72 (0.68 - 0.76) 0.72 (0.68 - 0.77)

Liver cancer Non-user Ref Ref

1-179 cDDDs 0.31 (0.28 - 0.35) 0.30 (0.26 - 0.34)

180-364 cDDDs 0.39 (0.35 - 0.42) 0.39 (0.36 - 0.44)

≥365 cDDDs 0.41 (0.34 - 0.49) 0.38 (0.31 - 0.48)

Hepatocellular cancer Non-user Ref Ref

1-179 cDDDs 0.18 (0.15 - 0.22) 0.18 (0.14 - 0.22)

180-364 cDDDs 0.21 (0.18 - 0.24) 0.22 (0.19 - 0.26)

≥365 cDDDs 0.29 (0.22 - 0.38) 0.27 (0.20 - 0.38)

61

Introduction 1

Methods 2

Results 3

Discussion 4

주요 결과

본 연구는 스타틴 2005년 신사용자와 일반 인구집단에서의 암발생을 비교하였음.

스타틴과 암 연관성 • 식도암에서 0.55 (95% CI 0.41-0.73) • 간세포암 0.31(95% CI, 0.27-0.36) • 담관암종 0.65 (95% CI 0.52-0.81) • 암발생 위험이 낮은 것으로 나타났음.

그러나 스타틴 사용의 용량-반응 관계를 확인할 수 없었음.

62

기존 연구결과와의 비교(1)

전임상 연구결과는 스타틴과 다른 화학요법 등의 복합 치료가 특정 암에서는 전도유망한 치료전략이 될 수 있을 것으로 예상되었으나, 임상시험 결과와 역학연구에서는 그렇지 못했음.

암의 잠재기간(latency period)이 10년 이상인 데 반해 임상시험 기간이 짧고, 임상시험의 대상자 선정 기준(eligibility criteria) 때문에 대상자 집단이 스타틴 복용 인구 집단을 대표하지 못한다는 문제가 있음.

스타틴과 유방암, 직결장암, 전립선 암, 여성 생식기 암에 대한 연구가 많이 이뤄졌으나, 명확한 관련성을 제시하지 못했음. • 일부 환자-대조군 연구에서 직결장암에서 효과가 있다

고 보고하였음(pravastatin, simvastatin)

63

기존 연구결과와의 비교(2)

국내에서 높은 간세포암과 담관암종에 대해서 스타틴과의 연관성을 밝힌 연구는 거의 이뤄진 바 없음. • 간세포암에 대해서는 Tsan et al(2012), El-Serag et

al(2009)의 연구결과 간세포암을 낮추는 것으로 보고하였음.

• Tsan et al(2012), EL-Serag et al(2009)와 일관되게 간세포암 발생을 낮추는 것으로 나타났음.

스타틴이 암관련 사망을 낮추는 것으로 보고(Nielson

et al., 2012)

64

Strengths(1)

의의 • 일반 인구집단에 기반한 코호트로 설계하였으므로, 대

표성이 높다고 할 수 있음. • 용량-반응 관계를 확인하고자, 일일상용량(DDD)을 기

준으로 누적 사용량을 산출하였음. • 임상시험은 스타틴 심혈관계 효능이 입증되면 중단, 전

암상태의 병변이 발생되면 수술하므로 연구진행 불가

보정방법 • 스타틴 사용자가 갖는 선택 비뚤림의 가능성을 제거하

기 위해, 가입자 중 성, 연령으로 무작위 추출하였음. • 기저질환의 잠재적 영향 배제(이전 1년, 1년이내 사건

발생 제외)

65

Strengths(2)

보정방법 • 조작적 정의가 달라짐으로서 연구결과에 미치는 비뚤

림 가능성을 고려하여, 노출과 결과변수 정의방식을 모두 포함한 결과를 제시, 층화분석 실시

분류의 타당성 확보방안 • 스타틴 미사용군인 일반 인구집단에서 추적기간동안

새롭게 사용한 환자는 제외 • 스타틴이 어느 시간 이상 노출되어야 암예방 효과가 있

는지에 대해서 연구된 바가 없으므로, 통상 정의하는 6개월 이상 복용으로 조작적 정의

• 스타틴 사용군에서 투약 중단이 종료시점에서 6개월 이상의 간극이 있을 경우에 중단처리(censored data)한 추적기간을 산출하여 민감도 분석을 수행

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Strengths(3)

노출 유형 • 대부분 1년 이상, 5년이상으로 구분하나, 미사용군과

DDD를 이용해 3개의 군(900미만, 900-1,500미만, 1,500이상)으로 구분

결과변수의 타당성 • 입원(주상병 혹은 부상병에 암 관련 상병이 기재된 입

원, 암등록 산정특례코드 등록) vs 암 관련 상병이 주상병 혹은 부1상병에 기재되거나 산정특례로 2일 이상 방문한 경우

• 국내에서 암진단의 정확도는 95%이지만, 본 연구에서는 암으로 인한 입원을 암발생으로 정의하는 보수적 방식을 채택

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Weakness

Unmeasured confounder • 암의 원인은 흡연, 만성감염, 응식, 직업, 유전, 생식요인

, 음주, 환경요인, 방사선임. • 기존 임상시험에서는 흡연, 가족력, 십이습관 등의 건강

행태 및 임상적 수치를 설명요인으로 고려하나 건강보험청구자료에는 없음. 약물 노출에 대한 정보를 비뚤림없이 수집가능하나, 중요한 위험요인을 보정하지 못함.

Unmeasurable confounder • 스타틴을 사용하는 환자의 경우 콜레스테롤이 높고, 지

속적으로 의료기관을 방문하는 특성 등이 있으나, 이를 측정할 방법이 없음.

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기타

Propensity score 분포에 차이를 보이고 있음. 1:4 매칭이 이뤄졌으므로, 별도로 PS 보정이 불필요

하여 보정하지 않았음.

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0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Statin use Non-user

Need of further study(1)

위해가 큰 집단에 대한 근거산출 필요 • 스타틴이 항암효과가 있다고 결론을 짓기 위해서는 기

본 전제조건이 항암효과를 발휘하는 최소 유효용량, 시작 시점, 최적의 치료기간, 항암효과의 유익성(benefit)이 위해(harm or risk) 위험을 상회하는 대상이 어느 집단인지에 대한 근거가 산출되어야 함.

노출기간에 대한 규명 필요 • 스타틴이 어느 시간 이상 노출되어야 암예방 효과가 있

는지에 대해서 연구될 필요가 있겠음.

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Need of further study(2)

최적 연령 추정 • 암 대부분이 60세 이후 • 분자생물학적으로 전사 후 변형된 특정 단백질이 전암

상태의 병변(premalignant lesion)으로 진전되기까지 잠재기간이 약 10년으로 추정되는 만큼, 특정 단백질이 변형될 때 필요한 기질(substrate)인 isoprenoids의 합성을 저해하고 세포사멸 등에 작용하는 스타틴의 항암 효과가 나타나기까지 시기를 고려했을 때, 40~50세의 연령이 최적일 것으로 판단

• 스타틴은 고지혈증 약제이고, 일부 암을 예방하기 위해 다수를 치료하는 것은 비효과적인 예방법. 따라서 암 위험이 큰 개인을 대상으로 조치를 취하는 것이 더 나은 접근법이라 할 수 있겠음.

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감사합니다