F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci antiipertensivi F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci antiipertensivi

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    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci antiipertensivi

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    Farmaci antiipertensivi

    La pressione ematica determinata da:

    volume plasmatico

    gittata cardiaca

    resistenze periferiche

    regolate dallequilibrio fra fattori contratturanti (endoteline, arginina-vasopressina,

    noradrenalina, angiotensina II, ecc.) e rilassanti (acetilcolina, bradichinina,

    monossido dazoto, prostaciclina, ecc.); lalterazione di questo equilibrio determina lo

    sviluppo di manifestazioni patologiche.

    I sistemi regolatori pi importanti sono:

    Sistema nervoso simpatico

    Sistema renina-angiotensina-aldosterone

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    Farmaci antiipertensivi

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    Farmaci antiipertensiviIpertensione primaria (essenziale)

    Eziologia non nota

    Costrizione delle arteriole

    Ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali

    Fattori ereditari poligenici ignoti

    Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesit e consumo di bevande

    alcoliche)

    Ipertensione secondaria

    Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale

    Endocrina: feocromocitoma, sindrome di Cushing, aldosteronismo primario, patologie della

    tiroide e della paratiroide

    Gravidanza: gestosi, eclampsia

    Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina

    Terapia dellipertensione

    Eliminazione fattori di rischio

    Terapia farmacologica

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    Farmaci antiipertensivi

    Antiipertensivi ad

    azione periferica

    Adrenergici ad

    azione centrale

    Vasodilatatori ad

    azione diretta

    ACE inibitori,

    antagonisti dellAT II,

    inibitori della renina

    Diuretici

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    Farmaci antiipertensivi

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    Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta

    Riducono le resistenze periferiche determinando la dilatazione delle arteriole o per azione diretta sulla muscolatura liscia dei vasi o per inibizione dei meccanismi fisiologici preposti alla vasocostrizione. Sono spesso usati in associazione con -bloccanti e diuretici tiazidici.

    effetto ipotensivo immediato, attribuito alla liberazione di NO, ma di breve durata.

    determina iperpolarizzazione della cellula per apertura dei canali per il K+Associato a un diuretico in quanto provoca ritenzione idrica (uso prolungato). "

    causa il rilassamento diretto della muscolatura liscia arteriolare con un meccanismo non noto. E' il capostipite delle idrazinoftalazine.

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    Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinoftalazinici

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    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati idrazinopiridazinici /

    diamminopirimidinici

    Lidracarbazina un attivatore dei canali del potassio ed usata nel trattamento dell'ipertensione grave refrattaria ad altri farmaci.

    Sono composti nel complesso pi potenti e meno tossici dell'Idralazina.

    Il minoxidil provoca aumento del ritmo cardiaco e ritenzione di liquidi, per cui viene somministrato in associazionecon un -bloccante e/o un diuretico. Il corrispondente N-O solfato ne costituisce un metabolita attivo.

    Tra gli effetti indesiderati spicca l'ipertricosi.

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    Farmaci antiipertensiviVasodilatatori ad azione diretta: derivati diamminopirimidinici

    Sintesi del Minoxidil

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    Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone

    Il rilascio di renina controllato:dai barocettori presenti nei

    vasi sanguigni;dai recettori dello ione

    sodio della macula densa: le cellule epiteliali nella parte corticale dellansa di Henle ;

    dal meccanismo difeedback dellAT;

    dal SNC (mediato dal rilascio delle catecolamine).

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    Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone

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    Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone

    Angiotensinogeno(2-globulina di 452 aa, la cui porzione N-terminale costituita da 14 aa)

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    Farmaci antiipertensiviModulatori del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone

    LAngiotensina II, ottenuta mediante un processo ACE-dipendente (oppure non

    ACE-dipendente), interagisce con recettori specifici (AT1 e AT2).

    I recettori AT1 mediano gli effetti vasocostrittori e il rilascio di

    aldosterone. Tali recettori sono GPCRs; il legame dellAngiotensina II a livello

    della muscolatura liscia vascolare d luogo a produzione di IP3 e DAG

    mediata da PLC (da cui leffetto vasocostrittore).

    In altri tessuti lattivazione di AT1 contraddistinta da differenti meccanismi di

    trasduzione, ad es. linibizione dellAC.

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    Farmaci antiipertensiviUlteriori coinvolgimenti dellEnzima di Conversione dellAngiotensina

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    La Bradichinina agisce

    localmente promuovendo

    laumento della

    permeabilit

    capillare, della

    vasodilatazione e della sintesi

    di prostaglandine.

    Farmaci antiipertensiviProdotti del metabolismo dellAngiotensinogeno

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    LAngiotensina III conserva parte dellattivit del precursore: ha propriet comparabili nello stimolare la secrezione di aldosterone, ma denota una riduzione (al 10-25%) delle propriet vasocostrittrici dellAngiotensinaII.

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    Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina

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    Sostanze, di natura peptidica o non peptidica La cui struttura simile a quella del substrato naturale e/o mima lo stato di transizione

    del legame peptidico (intermedio tetraedrico ad alta affinit di legame) generato nelprocesso di idrolisi enzimatica.

    Sono stati sviluppati a seguito della determinazione della struttura tridimensionale dellarenina (1992), un'aspartil-proteasi.

    Gli inibitori della renina presenti in concentrazioni adeguate nel plasma sono risultate ingrado di ridurre l'attivit della renina plasmatica e i livelli di AT II.

    Limite legato alle ridotte biodisponibilit orale ed emivita plasmatica, conseguenze dellastruttura peptidica posseduta dalla maggioranza dei derivati pi interessanti.

    Uno dei composti pi studiati il Remikiren (Ro42-5892). Recenti inibitori della renina caratterizzati da una struttura non peptidica.

    Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina

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    Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina

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    Farmaci antiipertensiviSAR inibitori della Renina

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    Isosteri di peptidi utilizzati come mimetici dello stato di transizione:R1 e R2 sono gruppi alchilici che corrispondono alle catene lateralidella Leucina e della Valina nella struttura del substrato.

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    Farmaci antiipertensiviInibitori della Renina peptidici e peptidomimetici: i kireni

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    Aliskiren (Tekturna)Approvato da FDA nel Marzo 2007

    Lunico inibitore della renina attualmente in fase clinica III lAliskiren (Novartis) che determina una riduzione della pressione simile a quella del Losartan, Valsartan e Irbesartan.

    Farmaci antiipertensiviDuplice effetto degli ACE inibitori

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    Farmaci antiipertensiviACE inibitori: il Captopril

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    Il veleno della vipera brasiliana Bothrops jararaca contiene un nonapeptide che potenzia gli effetti della bradichinina (Bradykinin Potentiating Factor), provocando la paralisi delle prede per rapida caduta della pressione sanguigna.

    All'inizio degli anni '70, Byers e Wolfenden dimostrarono che l'acido 2-benzilsuccinico era in grado di inibire la carbossipeptidasi A, della quale si sapeva che le richieste strutturali e il funzionamento erano simili a quelli dell'ACE. I ricercatori della Squibb elaborarono quindi un modello di potenziali inibitori dell'ACE caratterizzati dallo scheletro N-succinil prolinico.

    l'acido 2-benzilsuccinico

    Farmaci antiipertensivi

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    Farmaci antiipertensiviModello teorico del sito di legame e del meccanismo dazione dellACE

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    Modello proposto daCushman e Ondetti, 1979

    Farmaci antiipertensiviRequisiti strutturali e classificazione degli ACE inibitori

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    1. Opportuna configurazione assoluta.

    2. Gruppo carbossilico terminale.

    3. Gruppo ammidico.4. Gruppo in grado di chelare lo

    ione z