F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II · 2014-05-26 · Inotropi positivi a struttura glicosidica ... Canali voltaggio dipendenti ... I Calcio Antagonisti che interferiscono

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F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotonici



Il cuore è una pompapulsatile composta da dueATRI e due VENTRICOLI

Il cuore, contraendosi ritmicamente,pompa e mantiene in circolo unaquantità di sangue tale da soddisfare leesigenze dell'organismo.

Nel cuore speciali meccanismiassicurano la ritmicità cardiaca e latrasmissione del potenziale d'azioneall'intera muscolatura cardiaca perpermetterne la contrazione.

Nel cuore sono presenti

tre tipi di muscolatura:

- atriale

- ventricolare

- specializzata (per l'eccitazione)

Il cuore è riccamenteinnervato da fibre

nervose SIMPATICHE e

PARASIMPATICHE.

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Farmaci cardiotoniciPolarità di membrana nei miocardiociti

Fase 0: Depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+

Fase 1: Parziale ripolarizzazioneper chiusura dei canali veloci del Na+ ed ingresso di ioni Cl-.

Fase 2: Ripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di K+ e un lento influsso di ioni Na+ e Ca++.

Fase 3: Fase finale di ripolarizzazioneper chiusura dei canali lenti di Na+ e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso).

Fase 4: Ripristino del Na+ all'esterno e del K+ all'interno per intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti).

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1) agiscono direttamente sulle attività del miocardio-farmaci del sistema nervoso autonomo;-farmaci antiaritmici;-inotropi positivi (es. glucosidi digitatici);

2) agiscono indirettamente sulle attività del miocardio-nitrati (farmaci antianginosi);-diuretici e ACE-inibitori (utilizzati nell’insufficienza cardiaca).

3) Calcio-antagonisti-agiscono sia direttamente che indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale.



PATOLOGIECARDIACHE

Insufficienza cardiaca

Cardiopatiaischemica

Disturbi delritmo

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Farmaci cardiotoniciInsufficienza cardiaca


Farmaci cardiotoniciInotropi positivi

Sensibilizzatoridelle miofibrille

al Ca++

Inibitori dellaPDE 3

Glicosidi cardioattivi

Agonisti adrenergici e dopaminergici

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica

• Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie

• vegetali, le più importanti delle quali sono:

� SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata);

� LILIACEE (Urginea Scilla);

� RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis);

� APOCINACEE (Strophantus Kombè, Strophantus gratus, Thevetia

peruviana).

• Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano selettività per il

miocardio rispetto ad altre cellule muscolari (es. cellule muscolari lisce).


Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo d’azione

l'effetto diretto inotropo positivo della digitale è dovuto ad una inibizione della ATPasi Na+-K+

dipendente di membrana: a tale evento consegue un aumento della concentrazione di calciointracellulare ed una facilitazione della corrente, dovuta ai canali lenti del calcio, durante la fase diplateau.

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: porzioni agliconiche

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: principali zuccheri


Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo d’azione

L’interazione con il recettoresembra riguardare solamentela “prima” unità zuccherina,quella cioè legata alla genina.

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: SAR

• L'azione farmacologica è legata alla componente

steroidea in quanto le genine libere provocano i

medesimi effetti.

• Di particolare rilievo sono:

1. la giunzione cis degli anelli A-B e C-D;

2. la giunzione trans degli anelli B-C;

3. la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14.

• Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se importanti, non sono indispensabili per l'attività in quanto possono essere sostituiti da gruppi con caratteristiche stereoelettroniche simili.

• La parte zuccherina ha grande influenza sulle proprietà farmacocinetiche (assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, distribuzione, metabolismo).

• L'anello lattonico può essere

sostituito con una catena

lineare del tipo:


Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: ADME

• La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed è lentamenteescreta per cui determina fenomeni di accumulo e quindi di tossicità.

• La Digossina è considerata il glicoside di elezione. Ha una persistenzanell'organismo inferiore a quella della digitossina per la maggiore idrofilia.

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Semisintesi della Meproscillarina


Farmaci cardiotoniciCatecolaminergici

Dopamina ,Dobutamina,Etilefrina,Isoprenalina, Norepinefrina, Epinefrina,Dopexamina

Meccanismo d’azione:

Aumentano il Ca2+citosolico

Aumento della forza di contrazione

Però si osserva una rapida insorgenza di tolleranza al trattamentoper desensibilizzazione recettoriale

Utilizzati per la terapia di supporto a breve termine in casi di insufficenza cardiocircolatoria.Le amine simpaticomimetiche hanno una bassa biodisponibilità per via orale e tipicamente sono somministrate per infusione endovenosa continua

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Farmaci cardiotoniciSensibilizzanti delle proteine contrattili leganti il Ca2+

Questi farmaci interagiscono direttamente con la troponina C. I loro effetti sono proporzionali alle concentrazioni di Ca2+interno. Sono indicati nello scompenso cardiaco congestizio refrattario ad altri farmaci. Sono idonei alla somministrazione per os a lungo termine.

Levosimendan


Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

Possono dipendere da iperattività del sistema simpatico

ARITMIE CARDIACHE

Suddivise in aritmie benigne e maligne

Sincopi e fibrillazioni. Si associanoterapia farmacologica e chirurgia

Congenite, prodotte da farmaci ocausate da squilibri elettrolitici

Disturbi del ritmo e della frequenza cardiaca

Causate da una anormale automaticitàe propagazione dell’impulso

Se asintomatiche, non sono trattate terapeuticamente

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� Il ritmo cardiaco è regolato principalmente dal flusso ionico (Na+, K+, Ca++, Cl-)attraverso la membrana cellulare. Un disturbo del ritmo è da imputareprevalentemente ad un cambiamento del rapporto tra le concentrazioni di taliioni, dovuto a cambiamenti della permeabilità ad essi da parte della membranacellulare.

I farmaci antiaritmici sono in grado di modificare in mododiretto o indiretto le macromolecole che controllano i flussiionici attraverso la membrana.I farmaci antiaritmici, caratterizzati da strutture chimichediverse e difficilmente correlabili, hanno meccanismi d’azionenon univoci.

L’azione pulsante del cuore è dovuta a tre eventi elettrici:- la generazione di un segnale elettrico;- la conduzione del segnale generato;- lo spegnimento del segnale.



L’innervazione vagale libera ACh verso i recettorimuscarinici, la cui attivazione ritarda la soglia di scarica il cuore rallenta.

L’innervazione simpatica libera NA verso i recettori β1 nel tessuto pace maker e nel miocardio. La NADetermina un più veloce raggiungimento della soglia e la frequenza cardiaca aumenta (cronotropismopositivo).

Regolazione

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: SAR dei bloccanti dei canali Na+

Classi IA, IB, IC

Nonostante la diversità strutturale che caratterizza le sostanze che bloccano i canali del sodio, possono essere individuate tre principali porzioni farmacoforiche:

Il meccanismo d’azione è simile a quello proposto per gli anestetici locali.

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IA



Sintesi della Procainamide

procainamide

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Sintesi della Disopiramide

disopiramide

H2O2


Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IB

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IB

Sintesi della Mexiletina

mexiletina


Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IC

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe II (β-bloccanti)


Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe III (bloccanti canale K+)

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: Classe IV (Calcio antagonisti)


Calcio antagonisti

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Calcio antagonisti

• Interferiscono con il passaggio dall'esterno verso l'interno degli ioni calcio attraverso i canali lenti delle membrane delle cellule attive.

• Influiscono sulle cellule miocardiche, sulle cellule specializzate del sistema di conduzione del cuore e sulle cellule della muscolatura liscia vascolare. In tal modo può essere ridotta la contrattilità miocardica, possono essere depresse la formazione e la propagazione dell'impulso elettrico all'interno del cuore, può essere diminuito il tono vascolare coronarico o sistemico.

IMPIEGHITERAPEUTICI

Antianginosi Antiipertensivi

Antiaritmici


Calcio antagonistiFlussi ionici cellulari

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Calcio antagonistiCanali voltaggio dipendenti (VOC)

Funzionalmente e strutturalmente simili a quelli al Na+

Ne esistono 2 classi, in base al potenziale di attivazione:

• Canali a bassa soglia (canali T): si attivano in seguito a piccole depolarizzazioni e si inattivano molto rapidamente ⇒ importanti nel controllo dell’eccitabilità.

• Canali ad alta soglia: si attivano in seguito a forti depolarizzazioni e rimangono aperti più a lungo ⇒ responsabili dei grandi aumenti di Ca++ intracellulare necessari per l’azione di secondo messaggero del Ca++. Ne esistono diversi sottotipi (L, N, P/Q, R), che differiscono per la sensibilità farmacologica.

I diversi tipi di canale differiscono per la composizione in subunità.

I calcio antagonisti ‘bloccano’ i canali ad alta soglia di tipo L e sono utilizzati come antiipertensivi, antiaritmici, nell’angina (i canali di tipo L sono presenti soprattutto nel sistema cardiovascolare).

Questi farmaci si legano preferenzialmente ai canali nello stato ‘inattivato’ e ‘stabilizzano’ i canali in questo stato.

L’effetto è una diminuzione delle correnti di calcio transmembrana in risposta ad uno stimolo depolarizzante.


Calcio antagonistiIl processo della contrazione

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Calcio antagonistiClassificazione

I Calcio Antagonisti che interferiscono in modo specifico con i canali del Calciovengono suddivisi in tre classi:

Diidropiridine (nifedipina, amlodipina, felodipina):sono più attive a livello della muscolatura lisciaVascolare

Benzotiazepine (diltiazem): hanno selettivitàintermedia, cardiaca e vascolare

Fenilalchilamine (verapamil, gallopamil): sono piùattive a livello cardiaco


Calcio antagonistiSiti di legame sui VOC-L

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Calcio antagonistiSiti di legame sui VOC-L


Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP)

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Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP): SAR


Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP): Ruolo del centro chirale

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Calcio antagonisti1,4 diidropiridine (DHP): Sintesi della Nifedipina


Calcio antagonistiLe benzotiazepine

E' stato preparato inizialmente(prima degli anni '80) nell'ambitodi studi miranti a derivatipotenzialmente attivi a livello delSNC. Il racemato cis è un calcio-bloccante decisamente più attivodel racemato trans. Dei dueenantiomeri dello stereoisomerocis, l'antipodo (+)-(S,S) è il piùattivo.

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Calcio antagonistiLe benzotiazepine: SAR del Diltiazem


Calcio antagonistiLe benzotiazepine: Sintesi del Diltiazem

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Calcio antagonistiLe fenilalchilammine


Calcio antagonistiLe fenilalchilammine

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Calcio antagonistiLe fenilalchilammine: Sintesi del Verapamil

N

O

O

N

O

O


Calcio antagonistiLe fenilalchilammine: Analoghi per complicazione molecolare

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Calcio antagonistiLe difenilalchilammine

Derivati difenilpropilamminiciN-sostituiti, inibiscono il reuptake delle catecolammine, hanno effetto antiaritmico utili nelle cardiopatie ischemiche.

Derivato simbiotico, nel quale il nucleo piperazinico connette la funzione diaril butilamminica con lo scheletro molecolare della lidocaina.Coronarodilatatore utile nell’angina.


Calcio antagonistiLe difenilalchilammine: Sintesi della Prenilamina e della Fendilina

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Calcio antagonistiLe difenilalchilammine: Sintesi della Lidoflazina


Farmaci antianginosi

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Antianginosi

ANGINA PECTORIS

Angina stabile

Angina instabile

Angina variante

sforzo /stress emotivoPlacche aterosclerotiche e trombi a livello coronarico

spasmi delle coronarieLa frequenza dell'insorgenza ed intensità del dolore sono

prevedibili ed è una condizione cronica.

Frequenza e l'intensità del dolore è sempre più crescente, inoltre in questa forma non è

prevedibilecomparsa di angina a riposo e non

durante sforzi fisici impegnativi


Antianginosi

Fine terapeutico

PERFUSIONE DELLA ZONA ISCHEMICA

MIGLIORAMENTO DELLA FORNITURADI OSSIGENO

CONSUMO DI OSSIGENO

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Antianginosi


AntianginosiAnaloghi strutturali della Khelina

La Khellina è un prodotto naturale che si ricava dai semi e dai frutti della Amni Visnaga.

E' un coronarodilatatore, ma è anche un broncodilatante ed uno spasmolitico.

Viene somministrata per os, i.m. e per via rettale.Gli effetti collaterali che può generare sono nausea, vomito e reazioni allergiche.

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AntianginosiAnaloghi strutturali semplificati della Khelina

Sono coronarodilatatori con attività antianginosa e spasmolitica, usati nella terapia dell'infarto e in genere nelle cardiopatie ischemiche.

Il metilcromone è uno spasmolitico utile negli stati anginosi e nelle coliche biliari, intestinali e renali.



Sintesi del Metilcromone

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Sintesi del Carbocromene

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