F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II ?· 2014-05-26 · Inotropi positivi a struttura…

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F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci cardiotonici

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Farmaci cardiotonici

Il cuore una pompapulsatile composta da dueATRI e due VENTRICOLI

Il cuore, contraendosi ritmicamente,pompa e mantiene in circolo unaquantit di sangue tale da soddisfare leesigenze dell'organismo.

Nel cuore speciali meccanismiassicurano la ritmicit cardiaca e latrasmissione del potenziale d'azioneall'intera muscolatura cardiaca perpermetterne la contrazione.

Nel cuore sono presenti

tre tipi di muscolatura:

- atriale

- ventricolare

- specializzata (per l'eccitazione)

Il cuore riccamenteinnervato da fibrenervose SIMPATICHE e

PARASIMPATICHE.

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Farmaci cardiotoniciPolarit di membrana nei miocardiociti

Fase 0: Depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+

Fase 1: Parziale ripolarizzazioneper chiusura dei canali veloci del Na+ ed ingresso di ioni Cl-.

Fase 2: Ripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di K+ e un lento influsso di ioni Na+ e Ca++.

Fase 3: Fase finale di ripolarizzazioneper chiusura dei canali lenti di Na+ e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso).

Fase 4: Ripristino del Na+ all'esterno e del K+ all'interno per intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti).

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Farmaci cardiotonici

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Farmaci cardiotonici

1) agiscono direttamente sulle attivit del miocardio-farmaci del sistema nervoso autonomo;-farmaci antiaritmici;-inotropi positivi (es. glucosidi digitatici);

2) agiscono indirettamente sulle attivit del miocardio-nitrati (farmaci antianginosi);-diuretici e ACE-inibitori (utilizzati nellinsufficienza cardiaca).

3) Calcio-antagonisti-agiscono sia direttamente che indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale.

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Farmaci cardiotonici

PATOLOGIECARDIACHE

Insufficienza cardiaca

Cardiopatiaischemica

Disturbi delritmo

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Farmaci cardiotoniciInsufficienza cardiaca

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi

Sensibilizzatoridelle miofibrille

al Ca++

Inibitori dellaPDE 3

Glicosidi cardioattivi

Agonisti adrenergici e dopaminergici

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica

Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie

vegetali, le pi importanti delle quali sono:

SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata);

LILIACEE (Urginea Scilla);

RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis);

APOCINACEE (Strophantus Komb, Strophantus gratus, Thevetia

peruviana).

Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano selettivit per il

miocardio rispetto ad altre cellule muscolari (es. cellule muscolari lisce).

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo dazione

l'effetto diretto inotropo positivo della digitale dovuto ad una inibizione della ATPasi Na+-K+

dipendente di membrana: a tale evento consegue un aumento della concentrazione di calciointracellulare ed una facilitazione della corrente, dovuta ai canali lenti del calcio, durante la fase diplateau.

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: porzioni agliconiche

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: principali zuccheri

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: Meccanismo dazione

Linterazione con il recettoresembra riguardare solamentela prima unit zuccherina,quella cio legata alla genina.

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: SAR

L'azione farmacologica legata alla componente

steroidea in quanto le genine libere provocano i

medesimi effetti.

Di particolare rilievo sono:

1. la giunzione cis degli anelli A-B e C-D;

2. la giunzione trans degli anelli B-C;

3. la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14.

Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se importanti, non sono indispensabili per l'attivit in quanto possono essere sostituiti da gruppi con caratteristiche stereoelettroniche simili.

La parte zuccherina ha grande influenza sulle propriet farmacocinetiche (assorbimento, legame alle proteine plasmatiche, distribuzione, metabolismo).

L'anello lattonico pu essere

sostituito con una catena

lineare del tipo:

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica: ADME

La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed lentamenteescreta per cui determina fenomeni di accumulo e quindi di tossicit.

La Digossina considerata il glicoside di elezione. Ha una persistenzanell'organismo inferiore a quella della digitossina per la maggiore idrofilia.

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Farmaci cardiotoniciInotropi positivi a struttura glicosidica

Semisintesi della Meproscillarina

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Farmaci cardiotoniciCatecolaminergici

Dopamina ,Dobutamina,Etilefrina,Isoprenalina, Norepinefrina, Epinefrina,Dopexamina

Meccanismo dazione:

Aumentano il Ca2+citosolico

Aumento della forza di contrazione

Per si osserva una rapida insorgenza di tolleranza al trattamentoper desensibilizzazione recettoriale

Utilizzati per la terapia di supporto a breve termine in casi di insufficenza cardiocircolatoria.Le amine simpaticomimetiche hanno una bassa biodisponibilit per via orale e tipicamente sono somministrate per infusione endovenosa continua

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Farmaci cardiotoniciSensibilizzanti delle proteine contrattili leganti il Ca2+

Questi farmaci interagiscono direttamente con la troponina C. I loro effetti sono proporzionali alle concentrazioni di Ca2+interno. Sono indicati nello scompenso cardiaco congestizio refrattario ad altri farmaci. Sono idonei alla somministrazione per os a lungo termine.

Levosimendan

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

Possono dipendere da iperattivit del sistema simpatico

ARITMIE CARDIACHE

Suddivise in aritmie benigne e maligne

Sincopi e fibrillazioni. Si associanoterapia farmacologica e chirurgia

Congenite, prodotte da farmaci ocausate da squilibri elettrolitici

Disturbi del ritmo e della frequenza cardiaca

Causate da una anormale automaticite propagazione dellimpulso

Se asintomatiche, non sono trattate terapeuticamente

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

Il ritmo cardiaco regolato principalmente dal flusso ionico (Na+, K+, Ca++, Cl-)attraverso la membrana cellulare. Un disturbo del ritmo da imputareprevalentemente ad un cambiamento del rapporto tra le concentrazioni di taliioni, dovuto a cambiamenti della permeabilit ad essi da parte della membranacellulare.

I farmaci antiaritmici sono in grado di modificare in mododiretto o indiretto le macromolecole che controllano i flussiionici attraverso la membrana.I farmaci antiaritmici, caratterizzati da strutture chimichediverse e difficilmente correlabili, hanno meccanismi dazionenon univoci.

Lazione pulsante del cuore dovuta a tre eventi elettrici:- la generazione di un segnale elettrico;- la conduzione del segnale generato;- lo spegnimento del segnale.

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

Linnervazione vagale libera ACh verso i recettorimuscarinici, la cui attivazione ritarda la soglia di scarica il cuore rallenta.

Linnervazione simpatica libera NA verso i recettori 1 nel tessuto pace maker e nel miocardio. La NADetermina un pi veloce raggiungimento della soglia e la frequenza cardiaca aumenta (cronotropismopositivo).

Regolazione

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici

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Farmaci cardiotoniciAntiaritmici: SAR dei bloccanti dei canali Na+

Classi IA, IB, IC

Nonostante la diversit strutturale che caratterizza le sostanze che bloccano i canali del sodio, possono essere individuate tre principali porzioni farmacoforiche:

Il meccanismo dazione simile a quello proposto per gli ane