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FACULDADE DE EDUCAÇÃO E MEIO AMBIENTE
JOSIENE EVANGELISTA SILVA
A RELAÇÃO ENTRE O USO DE
ANTICONCEPCIONAIS ORAIS E A OCORRÊNCIA DE
TROMBOSE.
ARIQUEMES- RO
2017
Josiene Evangelista Silva
A RELAÇÃO ENTRE O USO DE ANTICONCEPCIONAIS
ORAIS E A OCORRÊNCIA DE TROMBOSE.
Monografia apresentada ao curso de
Graduação em Farmácia da Faculdade de
Educação e Meio Ambiente – FAEMA,
como requisito parcial a obtenção do título
de bacharel em farmácia.
Profª. Orientadora: Esp. Jucélia da Silva
Nunes.
Ariquemes-RO
2017
Josiene Evangelista Silva
A RELAÇÃO ENTRE O USO DE ANTICONCEPCIONAIS
ORAIS E A OCORRÊNCIA DE TROMBOSE.
COMISSÃO EXAMINADORA
__________________________________________
Profª. Orientadora Esp. Jucélia da Silva Nunes
Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA
__________________________________________
Prof. Ms. André Tomaz Terra Júnior
Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA
__________________________________________
Profª. Esp. Fernanda Torres
Faculdade de Educação e Meio Ambiente - FAEMA
Ariquemes, ____ de __________2017
Monografia apresentada ao curso de
graduação em Farmácia, da Faculdade
de Educação e Meio Ambiente como
requisito parcial à obtenção do título de
Bacharel.
A Deus, por conceder-me forças e não me deixar fraquejar.
A minha família por estar ao meu lado possibilitando a realização desse sonho.
AGRADECIMENTOS
A Profª. Orientadora, Jucélia da Silva Nunes pela paciência, orientações e
principalmente correções em todas as etapas do trabalho.
A minha família, por todo amor, confiança e acima de tudo pelas palavras
motivadoras nas horas difíceis.
A minha amiga Kamila dos Santos Santana, pela força, incentivo e motivação, além
da amizade que facilitou a longa jornada na concretização desse sonho.
Aos professores André Tomaz, Fernanda Torres, Leonardo Evangelista e Vera
Lucia, pelos ensinamentos, dedicação e carinho, que foram de grande importância
para nossa formação profissional os quais levaremos para o resto das nossas vidas.
A todos que, de algum modo, colaboraram para a realização e finalização deste
trabalho.
RESUMO
A trombose é uma doença que pode ter várias causas, ela consiste na alteração dos componentes de coagulação do organismo, levando a formação de um trombo no interior de veias, vasos ou artérias. Os anticoncepcionais orais possuem em sua composição dois hormônios sintéticos, o estrogênio e o progestágeno e estão relacionados ao desenvolvimento da doença. Vários estudos relatam que o uso de contraceptivos orais por mulheres que possuem pré-disposição genética ou associados a outros fatores como o tabagismo, alcoolismo, obesidade, doenças cardiovasculares, entre outros, aumentam o risco de complicações trombóticas. Essa relação pode ser explicada devido aos estrógenos e progestágenos diminuírem a capacidade de coagulação sanguinea e aumentarem a capacidade pró- coagulante da cascata de coagulação, interferindo assim na hemostasia, por esse motivo é aconselhável que as usuárias desses medicamentos tenham acompanhamento de um médico especialista. O objetivo deste trabalho foi trazer uma revisão bibliográfica atualizada e criteriosa sobre a relação entre o uso de anticoncepcionais orais e a ocorrência de trombose.
Palavras-chave: Anticoncepcionais orais; trombose; hemostasia.
ABSTRACT
Thrombosis is a disease that can have several causes, it consists of the alteration of the coagulation components of the organism, leading to the formation of a thrombus inside veins, vessels or arteries. Oral contraceptives have in their composition two synthetic hormones, estrogen and progestogen and are related to the development of the disease. Several studies report that the use of oral contraceptives by women who have genetic predisposition or associated with other factors such as smoking, alcoholism, obesity, cardiovascular diseases, among others, increase the risk of thrombotic complications. This relationship can be explained because estrogens and progestogens the ability to coagulate blood and increase the procoagulant capacity of the coagulation cascade, thus interfering with hemostasis, it is therefore advisable for users of these medicines to be followed up by a medical specialist. The objective of this study was to present an updated and careful bibliographical review on the relationship between oral contraceptive use and the occurrence of thrombosis.
Keywords: Oral contraceptives; thrombosis; Hemostasis.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AO Anticoncepcionais Orais
AOC Anticoncepcionais Orais Combinados
AOI Anticoncepcionais Orais Isolados
CC Cascata de Coagulação
EE Etinilestradiol
EP Embolia Pulmonar
ET Eventos Trombóticos
TA Trombose Arterial
TV Trombose Venosa
TVP Trombose Venosa Profunda
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 10
2 OBJETIVOS ............................................................................................................... 12
2.1. OBJETIVOGERAL ................................................................................................. 12
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................................. 12
3 METODOLOGIA ........................................................................................................ 13
4 REVISÃO DE LITERATURA ..................................................................................... 14
4.1. SISTEMA HEMOSTÁTICO .................................................................................... 14
4.2. ANTICONCEPCIONAIS ORAIS ............................................................................. 16
4.3. TROMBOSE ........................................................................................................... 18
4.4. TROMBOSE E OS ANTICOCEPCIONAIS ORAIS ................................................. 22
CONSIDERAÇÕES FINAIS .......................................................................................... 29
REFERÊNCIAS ............................................................................................................. 30
INTRODUÇÃO
A trombose é uma patologia que pode ocorrer por diversos motivos, ela
consiste na alteração dos componentes de coagulação do organismo, acarretando na
formação de um trombo no interior de veias, vasos ou artérias, podendo causar uma
obstrução parcial e/ou total do local afetado. (MONTENEGRO; FRANCO, 1999;
PICCINATO, 2008a). Pode-se ocorrer a formação de trombos em qualquer lugar do
sistema cardiovascular, sua denominação varia de acordo com seu formato,
tamanho, local e as condições de sua formação. (KUMAR et al., 2005).
A hemostasia ou sistema hemostático, mantém por meio de mecanismos
regulatórios o sangue em seu estado fluido, no interior dos vasos sanguíneos, além
de garantir o suprimento sanguíneo em todas as partes do organismo, impedindo a
ocorrência de hemorragias e outras complicações. (CONTRAN; KUMAR; ROBBINS,
2005). No caso de rompimento de algum vaso sanguíneo, esses mecanismos
entram em ação, para manter a integridade do endotélio e conter o sangramento.
(VIEIRA; OLIVEIRA; SÁ, 2007).
Alterações nessa hemostasia, aumentam o risco de coagulação podendo
influenciar na manifestação de eventos trombóticos (ET). A trombose é uma doença
ligada ao descontrole da hemostasia, podendo ser explicada por três fatores, sendo
eles: alterações no fluxo sanguíneo, lesão endotelial e hipercoagulabilidade, que
associadas ou não a outros fatores podem levar ao surgimento do trombo, na
chamada Tríade de Virchow. (SPANHOL, 2008; CONTRAN; KUMAR;
ROBBINS,1992; MEISSNER et al.,2007).
A trombose pode ocorrer por diversos motivos, entretanto os fatores mais
conhecidos e comprovados estão ligados ao uso de AO, obesidade, gravidez,
predisposição genética, doenças cardíacas, tabagismo, alcoolismo, imobilização de
membros por longos períodos, idade avançada, varizes, pacientes que passaram por
processos cirúrgicos, doenças malignas, entre outros. (ORRA, 2008).
Os AO, são utilizados com a finalidade de prevenir a gravidez, visto que eles
possuem ação farmacológica de inibição da ovulação, a partir do bloqueio da função
hipofisária de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) por
um mecanismo de feedback negativo, reduzindo por esse motivo a chance da
ocorrência de ovulação e fecundação durante seu uso. Entretanto é importante
11
salientar que o uso desse método contraceptivo não apresenta 100% de eficácia,
existindo assim, sempre um risco, por menor que seja, da usuária engravidar mesmo
com sua utilização. (PAZ DITTERICH, 2009).
O risco de tromboembolismo venoso, acidente vascular encefálico e infarto do
miocárdio passou a ser bem maior depois que os anticoncepcionais orais
combinados (AOC) foram descobertos e introduzidos na indústria farmacêutica.
(BARRIT; JORDAN, 1961).
Para diminuição e ajuste desses efeitos adversos, foram desenvolvidas novas
fórmulas para esses medicamentos, com a redução das concentrações de
estrogênios e formulação de novos tipos progestagênios, dividindo-se
respectivamente em 1º, 2º, 3º e 4º gerações. (TANIS; ROSENDAAL, 2003).
Os AO, apresentam uma relação com o desenvolvimento da trombose, o que
pode estar relacionado a concentração isolada de estrógeno consumido pela
paciente, ou ainda a combinação de estrógenos e progestágenos. (KATZUNG, 2010;
REZENDE; SOARES, 2010a). Os efeitos pós - trombóticos em alguns casos podem
ser fatais, embora poucos casos sejam notificados, a trombose possui relação com
uma grande quantidade de óbitos. (VEIGA et al., 2013).
O risco da ocorrência de ET é maior quando a mulher faz uso de algum AO e
possui algum outro fator de risco como: tabagismo, obesidade, alcoolismo, fatores
bioquímicos para o surgimento de trombose, idade superior a 35 anos, diabetes
mellitus, predisposição genética ou qualquer outro fator que possua contraindicação
para a utilização dessa classe de medicamentos. (BRASIL, 2015).
Ainda que seja necessário a realização de muitas pesquisas, para elucidar-se
completamente a relação do uso de anticoncepcionais com a ocorrência de ET,
muitas fontes litararias demonstram que a utilização desses medicamentos aumenta
muito esse risco. Portanto essa pesquisa tem por finalidade, informar usuárias
desses medicamentos e esclarecer algumas duvidas em torno da sua utilização.
12
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVOS GERAL
Demonstrar a relação existente entre o uso de anticoncepcionais orais e a
ocorrência de eventos trombóticos.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
➢ Avaliar o funcionamento do sistema hemostático e eventuais alterações de
coagulação.
➢ Destacar os principais efeitos dos contraceptivos orais sobre a cascata de
coagulação.
➢ Ressaltar a necessidade da realização de exames para a seleção do melhor
contraceptivo oral, para cada caso.
➢ Demostrar a importância da avaliação do risco benefício no momento da
escolha do medicamento.
13
3 METODOLOGIA
A metodologia adotada para a confecção dessa pesquisa foi a revisão
bibliográfica, com o objetivo de fazer uma descrição criteriosa dos dados coletados.
Foram utilizados para a pesquisa livros e manuais da área da hematologia e
farmacologia, bem como artigos científicos encontrados nas bases de dados
eletrônicos: Scientific Electronic Library Online (SCIELO), PUBMED, Literatura
Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Portal de Teses da
USP e Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), todos publicados entre os anos de 2000 a
2016, em português e inglês, a não ser em algumas exceções de publicações
literárias relevantes para a construção do presente estudo desenvolvidos entre 1961
a 1999.
Os fatores de inclusão foram: Atender as exigências de tempo fixados de
(1961 a 2016) e abordar algum dos descritores citados. No que diz respeito aos
fatores de exclusão: Não foram utilizados artigos que não se encontrassem
disponíveis ou completos.
Foram utilizados os seguintes descritores “trombose”, “anticoncepcionais
orais”, “anticoncepcionais e trombose”, “trombose e hormônios femininos” e “risco de
trombose”. Para que os artigos fossem utilizados na elaboração desta pesquisa, os
mesmos deveriam atender à exigência de tratar de assuntos que apresentassem a
relação entre o uso de anticoncepcionais orais e a ocorrência de trombose, bem
como, as funções farmacológicas dos anticoncepcionais orais.
14
4 REVISÃO DE LITERATURA
4.1 SISTEMA HEMOSTÁTICO
A hemostasia é responsável pelo controle da perda de sangue e por mantê-lo
fluido apesar das lesões que o vaso possa vir a sofrer. O processo hemostático
resulta de diversas interações fisiológicas e atua diretamente na prevenção de
hemorragias espontâneas ou decorrentes de sangramentos traumáticos. (VIVAS,
2004).
A hemostasia divide-se em: Hemostasia primária, que participa da formação
do coágulo sanguíneo, hemostasia secundária ou também chamada de coagulação,
que faz a reparação da parede vascular lesada e participa da quebra e retirada do
coágulo sanguíneo e hemostasia terciária ou fibrinólise, responsável pela
recuperação do fluxo sanguíneo na retirado do trombo. (LIJNEN; COLLEM, 1997;
BARBOSA et al., 2009).
Existem anticoagulantes naturais que são inibidores protéicos mediados por
meio do endotélio que fazem parte do sistema hemostático. Esses anticoalantes
naturais bloqueiam e regulam a cascata de coagulação (CC), decorrente da
clivagem proteolítica dos fatores da coagulação, representados pelas proteínas C, S
e antitrombina III. (BARBOSA et al., 2009).
Diante de uma lesão vascular, o sistema hemostático encarrega-se de
resolver a situação. A vasoconstrição diminui o fluxo sanguíneo, em seguida as
substancias retidas nos grânulos (substancias intraplaquetárias), estimularão o
processo de agregação plaquetária, fazendo com que as plaquetas liguem-se as fibras
de colágeno e formem um tampão hemostático. (RODRIGUES et al., 2012).
Essa ação é controlada pelo AMP cíclico (Adenosina Monofosfato Cíclico) que
encontra-se armazenado nas plaquetas. (MESQUITA, 2014). Todo processo ocorre
na chamada “cascata de coagulação”, por meio da ativação de várias proenzimas
plasmáticas (fatores de coagulação), estimulando a formação de trombina que
transforma o fribrinogênio solúvel em fibrina insolúvel, que funciona como sitio ativo
de ligação para a formação do coágulo hemostático definitivo, que precisa manter-se
limitado ao local da lesão conservando o processo hemostático, minimizando a
hemorragia em lesões de maior porte e impedindo a propagação da coagulação e
consequentemente uma trombose. (KUMAR et al.,2005).
15
A CC divide-se em via extrínseca e via intrínseca. A via extrínseca é ativada
quando há um rompimento da parede vascular, ação que induzirá a agregação
plaquetária, continuando a ser ativada pelo fator tecidual que aciona o fator VII. Já a
via intrínseca é acionada pelo fator XII. (FARIAS et al., 2006). A CC, torna-se uma
única via, chamada de via comum, onde o fator X torna-se fator Xa, aliás este fator é
fundamental para a formação do coágulo, que será produzido mediante a
transformação da protrombina em trombina. Depois dessa conversão o coagulo será
formado e a lesão controlada, a circulação sanguínea será normalizada, após o
fibrinogênio ser convertido em fibrina, com o auxílio da trombina, pois a fibrina tem a
função de degradar o coágulo produzido e devolver o fluxo sanguíneo normal.
(REZENDE; SOARES, 2010).
A Figura 1- exemplifica o funcionamento da cascata de coagulação em seu
estado normal, bem como, suas divisões.
Figura 1- Esquema da cascata da coagulação, proposta na década de 1960, com a divisão do
sistema de coagulação em duas vias. CAPM: cininogenio de alto peso molecular: PK: pré-calicreína
Fonte: Adaptado de FRANCO, (2001).
16
4.2 ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
A descoberta da contracepção hormonal, trouxe consigo a libertação da
mulher, pois proporcionou o controle nas taxas de natalidade, facilitando sua entrada
no mercado de trabalho, além de propiciar o planejamento familiar, a partir da
adequação as condições econômicas do casal. O uso dos métodos contraceptivos,
também influenciou na liberdade sexual e ainda auxiliou na diminuição do número de
gravidez precoce ou indesejadas, provando assim sua real importância.
(WANNMACHER, 2003).
Os AO são amplamente utilizados em todo mundo. No decorrer dos últimos
anos, seu uso teve notável crescimento no Brasil, obtendo 80,6% de adeptas em 2006
com idades entre 15 e 44 anos, segundo dados da Pesquisa Nacional de Demografia
e Saúde (PNDS). (LUBIANCA; WANNMACHER, 2012). Os AO, são hormônios
sintéticos provenientes do estrogênio e da progesterona, são similares aos que são
produzidos pelos ovários e podem ser usados em combinação ou isoladamente.
Eles são absorvidos pelo intestino e sua ação farmacológica é bloquear a ovulação
de forma reversível. (SPANHOL; PANIS, 2013; VITOR, 2013).
Os anticoncepcionais orais combinados (AOC) (estrógenos + progestógenos)
apresentam eficácia de aproximadamente 99,9%, já as minipílulas (progestógenos
isolados) apresentam aproximadamente apenas 99% eficácia. Os AOC dividem-se
em: monofásicas, bifásicas e trifásicas. (WANNMACHER, 2003). Os monofásicos
apresentam as mesmas concentrações de estrógeno e progestógeno em todas as
“pílulas” presentes na cartela. As formulações bi e trifásicas possuem duas ou três
variações nas concentrações dos comprimidos presentes na cartela, ou seja, seus
comprimidos apresentam os mesmos hormônios, mas em proporções diferentes.
(BRASIL, 2001).
Os AO atuam inibindo a ovulação mediante o bloqueio seletivo da hipófise e do
hipotálamo via retroalimentação negativa, não havendo assim liberação de LH, FSH
e gonadotrofina, o que fará com que o muco cervical fique espesso e aumente a
dificuldade da passagem dos espermatozoides, além de provocar alterações no
endométrio, na secreção e na motilidade das tubas uterinas, dificultando dessa
forma a gravidez. (SANTOS, et al., 2012).
Os AO apresentam benefícios primários que estão relacionados, ao seu uso
terapêutico como: alta eficiência se usado corretamente, não interfere na atividade
17
sexual, regula o ciclo menstrual, atua no controle da intensidade da dismenorreia, no
tratamento do hirsutismo, síndrome do ovário policístico e síndrome pré-menstrual,
diminui o sangramento menstrual e por consequência previne casos de anemia e
ainda é eficaz na prevenção de cistos foliculares, tumores benignos de mama e ovário,
câncer colorretal e de endométrio. (SOUSA; TORRES; DIAS, 2012). E efeitos
secundários que estão mais relacionados a estética, tais como: Controle da acne,
melhoram a aparência da pele, atuam positivamente na densidade óssea, além de
possibilitar períodos sem menstruar quando administrado de forma contínua.
(VITOR, 2013).
Na contramão de tantos benefícios e de seu alto índice de consumo, os AO
apresentam alguns efeitos adversos preocupantes, principalmente em relação ao
aumentado do risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e ET.
Nosso organismo possui receptores de progesteroma e estrógenos e em todas as
camadas constituintes dos vasos sanguíneos, por isso o uso de pílulas
anticoncepcionais podem levar ao desenvolvimento dos eventos trombóticos.
(PORTELA; VIEIRA; FRANCELINO, 2015).
Em um ciclo normal, quando ocorre fecundação resultando na gestação, o corpo da mulher é capaz de impedir naturalmente uma nova ovulação, por meio da presença de níveis altos de HCG que estimulam a liberação de progesterona e estrógeno pelo corpo lúteo que consequentemente, inibem a produção de LH e FSH. A principal atividade dos anticoncepcionais orais é manter os níveis hormonais constantes de progesterona e estrógeno, semelhante ao estado de gravidez. Os contraceptivos hormonais são utilizados comumente durante 21 dias consecutivos durante o ciclo menstrual, o qual, normalmente dura 28 dias. O primeiro comprimido da primeira cartela é ingerido no 5º dia do ciclo e um novo comprimido é administrado a cada 24h até o 25º dia do ciclo, e então segue um placebo em um período de 7 dias, ou seja, nenhum comprimido contendo hormônio é ingerido. Posteriormente 40-72h após a administração do último comprimido de uma cartela, ocorre à menstruação. Os anticoncepcionais orais devem ser usados diariamente para que haja eficiência. (GUIMARÃES, 2016, pag.14).
Quando uma mulher decide iniciar o consumo de AO, o primeiro passo é
procurar um médico para realização de uma pesquisa minuciosa do histórico familiar
e pessoal da paciente, na intenção de diagnosticar possíveis casos de trombofilias
ou predisposições genéticas. Bem como, exames físicos de pressão arterial,
mamografia, fígado, órgão pélvicos e colpocitologia oncótica (Papanicolau), caso a
paciente seja sexualmente ativa. (BRASIL, 2016). O médico ainda pode pedir
exames laboratoriais como: hemograma completo, coagulograma, testes de proteína
18
C ativada, anticorpos antifosfolipídios, anticoagulante lúpico, anticardiolipina IgG e
IgM, dosagem sanguínea do dímero D, testes de deficiência da proteína C e da
proteína S e da antitrombina. (MACHADO, 2014; PORTO; MARQUES; YOSHIDA,
2015).
A Tabela 1- demonstra as estipulações da Organização Mundial de Saúde
(OMS), para a utilização dos anticoncepcionais denominada: Critério de elegibilidade
médica para os contraceptivos.
Categoria
Classificação
Julgamento Clínico
1 Condição para a qual não há restrição ao
uso do método contraceptivo.
Utilize o método em
quaisquer circunstâncias.
2
Condição quando as vantagens em utilizar-
se o método geralmente superam aos
riscos, teóricos.
Utilizar de modo geral o
método.
3
Condição na qual os riscos, comprovados
ou teóricos, geralmente superam as
vantagens do uso do método
Não é recomendado uso do
método, a menos que,
métodos mais adequados
não estejam disponíveis ou,
não sejam aceitáveis.
4
Condição que representa um risco de saúde
inaceitável caso o método anticoncepcional
seja utilizado
Não utilizar o método.
Fonte: BRITO; NOBRE; VIEIRA, (2010)
Conforme determinação da Organização Mundial da Saúde mulheres que já
tiveram ou possuem predisposição para ET, devem ser alertadas quanto ao risco da
utilização de AO, classificando-se como categoria de risco 4. No entanto deve-se
sempre levar em consideração se os benefícios trazidos pelos AO, são maiores que
os riscos oferecidos as pacientes. (WHO, 2004).
4.3 TROMBOSE.
A trombose é uma doença grave, que apresenta elevado índice de mortalidade,
ela é causada pelo desenvolvimento de constituintes sanguíneos de massa atípica,
19
os chamados “trombos” no interior dos vasos e envolve diversos fatores fisiológicos
na corrente sanguínea podendo desenvolver-se em veias ou artérias, denominando-
se trombose venosa (TV) ou trombose arterial (TA), respectivamente, ambas de
grande interesse médico. (MOREIRA et al., 2009).
A palavra trombose deriva da palavra grega trhómbos, que significa coágulo
sanguíneo construído dentro de um vaso ou artéria. Os acontecimentos trombóticos
na maioria das vezes resultam de alterações hemostáticas. Esses episódios
acontecem quando o sistema circulatório, não está trabalhando de forma equilibrada.
(DUQUE; MELLO, 2003; PICCINATO, 2008).
A Figura 2- demonstra três tipos de trombos, presentes na trombose venosa.
Figura 2- imagem ilustrativa dos diferentes tipos de coagulos sanguíneos presentes na trombose.
Fonte: HATEM, (2015).
Alterações na hemostasia sanguínea são associadas aos acontecimentos
trombóticos, que atingem pessoas de todas as idades e sexos. As manifestações
trombóticas podem ocorrer em qualquer parte do nosso corpo, entretanto, 90% dos
casos acontecem nos membros inferiores. (ROLLO et al., 2005; MONTEIRO, 2008;
PICCINATO, 2008).
A hemostasia pode sofrer alterações por diversos fatores, elevando o risco do
acontecimento de trombose, pode-se citar, como exemplo os fatores adquiridos
como: idade (40 anos acima), varizes, obesidade, tabagismo, pós parto, uso de AO,
gravidez, câncer, insuficiência cardíaca, doenças agudas, bronquite, enfisema
pulmonar, fraturas ósseas, AVC, cirurgias e reposição hormonal, podendo ainda
citar, fatores predisponentes ou hereditários, como: distúrbios plaquetários e/ou da
20
coagulação. (BRASILEIRO et al., 2003; PASCHÔA et al., 2005 SIMÃO, 2008; KALIL
et al., 2008; MARTRÍNEZ, 2009; BRITO et al., 2010).
O que difere a TV da TA é o local de formação do coágulo. A TV é a
obstrução de uma veia e a TA é a obstrução de uma artéria. O tipo mais comum da
doença é trombose venosa profunda (TVP), que ocorre nas veias profundas
presentes nos músculos das pernas e pelve. (PARODI; PEREIRA; RIBEIRO, 2015).
Tromboembolismo venoso é o termo empregado para designar tanto a
trombose em veias profundas como o embolismo pulmonar, esse tipo de trombo é
formado por células vermelhas e fibrina. O coágulo obstrutivo observado na TV é
resultado de um desequilíbrio entre os fatores anticoagulantes, pró - coagulantes e
fibrinolíticos. (STOCCO, 2011).
A embolia pulmonar (EP), dá-se mediante o desprendimento e deslocamento
de um trombo originário do sistema venoso profundo, provocando o entupimento da
artéria pulmonar ou de seus ramos. É uma doença com alta mortalidade quando não
tratada e representa um grande desafio à medicina moderna, pois as situações que
predispõem ao tromboembolismo crescem em ritmo acelerado. (CARAMELI et al.,
2004).
A TVP é uma entidade muito comum e grave, que pode causar à EP Apesar
da EP e a TVP serem enfermidades antigas, elas ainda são vistas como um grande
problema de saúde pública, pois mesmo com a diminuição do número de casos nas
últimas décadas, elas ainda são as principais causadoras de morte evitáveis em
ambientes ambulatoriais. (ENGELHORN, et al., 2002).
O diagnóstico da trombose ocorre mediante a observação de manifestações
clinicas e exames confirmatórios laboratoriais e de imagem, que possibilitam a
visualização da velocidade da circulação sanguínea. Nas manifestações clinicas são
avaliadas a coloração do local, aumento do calibre venoso, aumento da temperatura,
dor a palpação muscular e a dor espontânea. A ultrassonografia é um método não
invasivo, usado na identificação de alterações no fluxo sanguíneo, possuindo alta
especificidade e apresentando confiabilidade em seus resultados. (MESQUITA,
2014).
O Doppler é um exame que utiliza-se do ultrassom para avaliar em tempo real
a velocidade de circulação sanguínea, quando ele é incorporado ao exame de
ultrassonografia, o mesmo libera resultados bastante confiáveis, sobre a suspeita de
possíveis casos de EP. O Eco dopple colorido é o método mais utilizado no
21
diagnóstico da TVP, o exame consiste na avaliação da fisiologia, anatomia e as
particularidades do fluxo sanguineo, associando imagem e a análise de compressão
do vaso. (PORTO; MARQUES; YOSHIDA, 2015).
A flebografia é um processo invasivo que abrange todo sistema venoso e
consiste na aplicação de contraste iodado na veia, monitorando-se como acontece o
preenchimento vascular, caso alguma região fique sem preencher, constata-se a
presença do trombo. A flebografia é excelente na detecção da TVP, porém
atualmente pelo seu alto custo e efeitos adversos trazidos pelo contraste, ele só é
utilizado quando outros métodos não obtem êxito na detecção doença. (PENHA et
al., 2009).
O diagnóstico da TVP e da EP ainda pode ser realizado por meio da
tomografia computadorizada ou da sensibilidade da angiotomografia que são
parecidos ao eco doplle colorido, porém esses métodos não apresentam evidencias
suficientes para ser recomendado no diagnóstico de EP e TVP em fase, sendo
indicados apenas para pacientes com casos suspeitos e que não passam utilizar o
Doplle. A ressonância magnética é similar ao eco doplle colorido e por esse motivo
também é empregada na detecção da TVP quando o doplle libera resultados não
conclusivos. (PORTO; MARQUES; YOSHIDA, 2015).
Também existe o diagnóstico laboratorial que é realizado por meio de exames
como: hemograma completo e velocidade de sedimentação; avaliação do esfregaço
do sangue periférico; pesquisa dos níveis de PT e APTT; pesquisa por Anticorpos
anticardiolipina e anti-β2-GPI; TT (e tempo de reptilase); Doseamento do
Fibrinogénio; Teste de resistência à proteína C activada e análise de DNA para o
factor V de Leiden; AT (doseamento imunológico e funcional); PC e PS: doseamento
imunológico e funcional; Análise do gene da Protrombina para a variante G20210A;
Determinação da homocisteína plasmática. (MACHADO, 2014).
O tratamento dos ET deve ser realizado corretamente, pois tanto a TV quanto
TA são doenças graves e cada vez mais comuns. Pacientes em âmbitos
hospitalares são tratados com heparina intramuscular e endovenosa de baixo peso
molecular na maioria das vezes, por apresentarem tempo de meia vida maior, não
apresentarem exigência de controle severos de coagulograma, melhores efeitos e
boa biodisponidilidade em dosagens menores em comparação a heparina não
fracionada. Na fase aguda da doença, prescreve-se anticoagulantes orais, como a
Rivaroxabana e Varfarina, para prevenir o surgimento de novos trombos e eliminar
22
os existentes. Também existe o tratamento não medicamentoso por meio de
compressão venosa, que ameniza os sintomas causados pelo edema e ajuda na
recuperação do sistema circulatório. (PENHA et al.,2009; BARROS; PEREIRA;
PINTO, 2012).
4.4 TROMBOSE E OS ANTICONCEPCIONAIS ORAIS.
Estudos relatam um aumento da incidência dos ET entre 4 a 8 vezes em
usuárias de AO. A predisposição para esse estado pode ser hereditária ou adquirida,
no caso da adquirida o uso de AO é uma das causas. (SPANHOL, 2008). Os AO
começaram a ser comercializado em 1959 e tornaram-se motivo de preocupação
quanto a complicações relacionadas a ocorrência ET, AVC e infarto do miocárdio, já
que, logo após sua introdução no mercado apareceu o primeiro caso de trombose
relacionado ao uso desse medicamento. O caso foi relatado 1961 em uma
enfermeira que fazia tratamento de endometriose, a paciente teve tromboembolismo
pulmonar após a administração de 100µg de mestranol. (LOBO; ROMÃO, 2011;
ALVARES; FILHO; PÁDUA, 2003).
O risco de desenvolver-se TV aumenta de 2 a 6 vezes em usuárias de AO,
este fato está diretamente associado a quantidade de estrógenos e progestágenos
presente nas pílulas contraceptivas. Porém deve-se deixar claro que a via de
administração desses medicamentos não possui nenhuma relação com o
desenvolvimento de trombose, pois já foi comprovado cientificamente que o principal
responsável por distúrbios da coagulação é o etinilestradiol (EE) que faz parte da
composição desses medicamentos. (VIEIRA; OLIVEIRA; SA, 2007).
Estudos demonstraram a relação entre o risco de desenvolvimento de ET e a
dosagem de estrogênio presente nos contraceptivos, despertando a teoria de que o
aparecimento de trombose esteja relacionado com a utilização prolongada de AO e
as altas dosagens de estrógenos presentes nesses medicamentos. Justamente por
esse motivo, começaram a ser formulados novos anticoncepcionais com
concentrações menores de estrogênio, na tentativa de diminuir as ocorrências de
trombose. (KEMMEREN; ALGRA; GROBBEE, 2001; JICK et al., 2000).
Contudo o tipo de progestogênio que acompanha o estrogênio na formulação
do medicamento, também foi indicado como fator de risco para o desencadeamento
de ET, com o objetivo de diminuir essa complicação, foram formulados novos
23
progestagênios, chamados de terceira geração com menos efeitos adversos, quando
comparados aos de segunda geração, inclusive metabólicos e hemodinâmicos,
porém não houve uma diminuição substancial nos casos de trombose.
(ROSENDAAL; HELMERHORST; VANDENBROUCKE, 2002).
A Tabela 2 - traz algumas informações das 4 gerações de anticoncepcionais
abordadas nesse estudo.
Gerações Composição Risco de trombose Efeitos colaterais
1° Geração
Etinilestradiol +
Mestranol em geral
contendo de 50 mg de
estrógenos acima.
Alto risco. Inchaçodos seios
náuseas, dores de
cabeça, distúrbios
vasculares.
2° Geração
Levonorgestrel,
Mestranol,
Norgestimato,
Noretindrona, com 30 a
50mg estrógenos ou
ainda 0,035 mg
Etinilestradiol + 2 mg
Acetato de Ciproterona.
Risco diminuído
para o
desenvolvimento de
trombose.
Mastalgia (dor nos
seios), acne e
náuseas.
3° Geração
Desogestrel, gestodeno
e 15, 20 ou 30
microgramas de
estrógenos.
Maior risco de
trombose.
Apresentam os
mesmos efeitos das
gerações anteriores,
porém, em menor
intensidade.
4° Geração
0.020 mg de
etinilestradiol + 3 mg
drospirenonas.
Risco aumentado
para o
desenvolvimento de
trombose.
Semelhantes aos
das gerações
anteriores, mas em
menor intensidade.
Fonte: Adaptada de MATTOS (2012)
Não sabe-se ao certo o exato mecanismo pelo qual os estrógenos atuam para
realizar a ativação da coagulação, porém acredita-se que o uso de AOC leve ao
24
desenvolvimento de trombose pela capacidade que os estrogênios presentes em
sua composição, possuem em ligar-se as células endoteliais, por meio de receptores
específicos, influenciando assim nas diversas funções reguladoras dos constituintes
da parede vascular além de provocar alterações na hemostasia, com maior
produção de trombina e fibrina, aumentando assim os fatores de coagulação e
diminuindo a produção dos anticoagulantes naturais. (SANTOS, 2003).
Estudos demostram que os distúrbios na coagulação sanguínea ocasionadas
pelo estrogênio ocorrem em consequência da sintese das proteínas hepáticas
causadas pelo hormônio. O EE é o estrogênio mais usado nos AO e produzem leves
efeitos pró-coagulantes que podem ser observados em testes de avaliação da
hemostasia, que revelam a elevação da trombina e a resistência adquirida a proteína
C, por esse motivo houve a diminuição das concentrações de EE (150mcg para 15-
20) nos AO na tentativa de acabar com essa complicação, comprovando que
concentrações de EE acima de 50mcg elevam em duas vezes a possibilidade de
ocorrência de ET. (ROSENDAAL; HELMERHORST; VANDENBROUCKE, 2002;
VAN et al., 2001; ROSENDAAL et al., 2003).
O EE desempenha a função de ativação da hemostasia, elevando entre 30 e
50% atividade dos fatores de coagulação (fibrinogênios, II, VII, VIII, IX, X e XI). Na
maioria das vezes a atividade de vários componentes da coagulação apresentam
elevação assim que se inicia o consumo de AOC, podendo permanecer elevados de
8 até 12 semanas após a interrupção de sua utilização. (WINKLER, 1998; VAN et al.,
2001).
Estudos comprovaram que os AO contendo em suas formulações
desogestrel, gestodeno (progestagênios de terceira geração), aumentam em duas
vezes o risco para o desenvolvimento de trombose em relação ao levonorgestrel que
é de (segunda geração), demonstrando que não só a concentração de estrogênio
está associada ao risco de ET, como também o tipo de progestagênio associado, o
que salienta a necessidade de mais estudos sobre a ação dos progestagênios sobre
a hemostasia e qual sua influência sobre o desenvolvimeto da trombose.
(KEMMEREN; ALGRA; GROBBEE, 2001).
Os progestagênios compõem um grupo de esteroides, que apresentam a
facilidade de ligar-se aos receptores de progesterona, porém possuem ação
sistêmicas diferentes que são reguladas não só por apresentarem afinidade por
receptores de progesterona, mas também por possuirem aptidão de ligar-se aos
25
receptores de outros esteroides. Esse aspecto dos progestagênios podem implicar
em riscos distintos para ET, que dependerá do tipo de progestagênio que
acompanha estrogênio na composição do contraceptivo. (SCHINDLER et al., 2003).
Um grande estudo de caso-controle foi realizado na Universidade de Leiden, Holanda, pela Multiple Environmental and Genetics Assessment of Risk Factors for Venous Thrombosis (MEGA) o qual mostrou a relação entre os diferentes tipos de progestagênios e a dose de estrogênio presente nos COCs com o risco de evento trombótico. Esse estudo selecionou 1524 pacientes mulheres (casos) que sofreram evento trombótico, sendo que 1103 delas utilizavam anticoncepcional oral, e como controle foi incluindo 1760 mulheres saudáveis, e delas 658 usavam contraceptivo oral. Esse estudo mostrou que o uso de contraceptivos orais disponíveis aumentou cinco vezes o risco de trombose venosa em comparação com o não-uso desses medicamentos (odds ratio (OR) 5.0, 95% índice de confiança (IC): 4,2-5,8). O risco difere pelo tipo de progestogênio e a dose de estrogênio presente no COC, e também evidenciou-se que o risco de trombose venosa foi positivamente associado com a dose de estrogênio. Nesse estudo foi visto que há alto risco de trombose venosa durante os primeiros meses de uso de contraceptivo oral, independentemente do tipo de contraceptivos orais. (GUIMARÃES, 2016, pag. 18).
O levonorgestrel (progestagênio de segunda geração) apresenta risco
diminuído para o tromboembolismo em comparação aos outros progestagênios que
apresentam riscos parecidos ou superiores, possivelmente porque ele seja mais
androgênico em comparação aos demais, e por esse motivo apresentar menor
resistência a proteína C. Entretanto é necessário conhecer os riscos e benefícios
adicionais de cada progestagenio, ainda que alguns deles, apresentem maior
segurança em ao desenvolvimento de trombose. (ODLIND et al., 2002).
Os progestagênios de terceira geração desenvolvem acentuada resistência
adquirida a proteína C ativada, além de apresentar elevação das substancias
coagulantes e redução dos anticoagulantes naturais se comparado aos de segunda
geração, é justamente por essa razão que usuárias de AOC, compostos por
progestagênios de terceira geração, possuem maior predisposição para os casos de
trombose. A resistência adquiria a proteína C, age como um marcador que indica o
aumento do risco para o surgimento de ET. (CONARD, 1999, TANS et al., 2000;
TANS et al., 2003; ROSENDAAL, 2005; KEMMEREN et al., 2004).
Em mulheres que utilizam AO a globulina ligadora de hormônios sexuais
(SHBG) é importantíssima na medição dos riscos trombóticos. O SHBG é uma
proteína que tem origem no fígado e está diretamente envolvida no transporte de
estrogênio e testosterona. Estudos revelam que o uso de AOC possui uma relação
direta com a quantidade de SHBG e o surgimento de trombose, ou seja, quanto mais
26
elevado for a concentração de SHBG, maior o risco de trombose. (BARKFELDT;
VIRKKUNEN; DIEBEN, 2001; AGREN, et al., 2011).
Segundo estudos os AOC contendo drospirenona, desogestrel e acetato de
ciproterona, possuem maior quantidade de SHBG do que os que possuem
levonorgestrel em sua composição. Os hormônios sexuais naturais distinguem dos
sintéticos na atividade que exercem sobre as células endoteliais. A elevação do risco
do surgimento de ET em mulheres que utilizam AOC pode ser explicada pela
disfunção endotelial vascular. (PEEK; MARKHAM; FRASER, et al., 1995; SUDHUIR
et al., 1996).
Herkert et al. (2000) efetuaram uma investigação in vitro para definir se os hormônios sintéticos utilizados nos anticoncepcionais, como gestodeno, levonorgestrel, acetato de clormadinona, desogestrel e etinilestradiol afetariam o tônus de veias isoladas. E nesse estudo todos esses hormônios provocaram relaxamentos nas veias jugulares pré-constritas de coelhas, e os resultados foram dependentes das doses hormonais. Após, essa análise, os mesmos autores realizaram experimentos com levonorgestrel, mostrando que o mecanismo responsável pela vasodilatação não era dependente do endotélio, mas devia-se a ação direta no músculo liso do vaso sanguíneo. Esse relaxamento induzido pelo progestagênio pode ter importância fisiopatológica, pelo fato de ajudar nas alterações do tônus venoso para desencadeamento da trombose, portanto, se os progestagênios podem aumentar a vasodilatação causada pelo estrogênio etinilestradiol nos vasos, eles poderiam gerar acentuada redução da velocidade do fluxo sanguíneo, resultando em maior estase e maior contato das plaquetas com a parede vascular. (GUIMARÃES, 2016, pag. 20).
Devido o aumento no número de casos de trombose em decorrência do uso
de AOC contendo a mesma concentração de estrógenos e diferentes progestagênios,
chegou-se a conclusão de que o efeito hipercoagulante dos AOC, não possui
associação apenas a concentração estrogênica, mas pela “estrogenicidade total”
(efeito da associação de estrogênio e progestágenios no organismo) da formulação.
A estrogenicidade aumenta com a elevação na concentração estrogênica e abaixa
com a elevação da ação antiestrogênica do pregestagênio. (STOCCO, 2011).
O uso de anticoncepcionais orais isolados (AOI), contendo somente
progestagênios possuem pouco efeito sobre o sistema de coagulação, não
oferecendo grande risco para a ocorrência de trombose, no entanto alguns episódios
foram relatados por usuárias desse tipo de anticoncepcional. Estudos apontam
efeitos favoráveis sobre a hemostasia com a utilização desse método, com o
aumento nos níveis da proteína S e retração da resistência adiquirida a proteína C.
(BRITO; NOBRE; VIEIRA, 2010).
No primeiro ano de uso dos AOC é quando corre-se o maior risco de
27
desenvolver-se trombose, mais precisamente nos três primeiros meses, o que
demonstra que sua utilização não é acumulativa e não geram alterações que
ocasionem trombose após a descontinuidade de seu uso. Contudo é indispensável a
realização de exames específicos para averiguação do seu estado hemostático da
paciente e quanto a troca do medicamento, para evitar ocorrência da trombose.
(LOWE, 2004; KEMMEREN et al., 2004).
Em mulheres que possuem trombofilia, predisposição genética ou adquirida
para o desenvolvimento de trombose, a utilização de AOC independentemente da
sua via de administração é contraindicada, já a utilização de métodos não hormonais,
como DIU, diafragmas e os AOI, contendo apenas progestagênios estão liberados
conforme determinação da OMS. (BRITO; NOBRE; VIEIRA, 2010).
Em relação as mulheres que fumam, consomem bebidas alcoólicas,
apresentam obesidade, idade superior aos 40 anos, distúrbios metabólicos ou
possua em seu histórico famíliar casos de trombose é aconselhável o uso do AOI,
contudo a utilização de EE é liberado, desde que a mulher não seja fumante e
possua idade inferior a 35 anos. Neste último caso é indicado a utilização de AOC
contendo levonorgestrel na fórmula por ser mais seguro em relação aos ET quando
combinado com o EE. (MATTOS, 2012; PADOVAN; FREITAS, 2015).
A polêmica em relação ao uso dos AO e a elevação no número dos casos
trombose despertou um grande interesse da comunidade médica do mundo inteiro.
Os medicamentos que representam maior preocupação em relação ao seu uso é o
Yasmim (EE + Drospirenona) e o Diane 35 (EE + Acetato de Ciproterona). (BRASIL,
2013).
O Yasmin, apresenta atividade antimineralcorticóide que diminui a retenção
de líquidos e sódio, ameniza os efeitos da TPM e apresenta atividade
antiandrogênica. No entanto, mesmo com esses efeitos positivos, ele está passando
por avaliação de segurança, pois pesquisas demonstraram que a drospirenona eleva
o risco de tromboembolismo venoso. Estudos evidenciaram que mulheres que
utilizam o YAZ (mesmo princípio ativo do Yasmim) tem um risco de 75% a mais de
apresentar ET, em relação a mulheres que usam outros AO. (BRASIL, 2012;
PADOVAN; FREITAS, 2015).
A venda do Diane 35 e seus derivados foi suspensa na França no ano de
2013 após o relato da morte de 4 mulheres e a formação de coágulos com poder
mortal em outras 100 associado ao seu uso no decorrer de 27 anos. Estudos
28
confirmaram que sua utilização aumenta o risco de ET, principalmente EP e
trombose. Porém quando utilizado corretamente o Diane 35 é eficaz no tratamento
de alterações androgênicas, ovário policístico, acne e casos leves de hirsutismo,
justamente por esse motivo sua venda foi liberada em poucos dias. (ALETEIA, 2013;
ANSM, 2013).
O Diane 35 e o Yasmin, são amplamente utilizados por muitas mulheres
devido seus benefícios androgênicos, no entanto muitas vezes suas usuárias não se
inquadram no seu público alvo, devendo utilizar outros AO com combinações
diferentes, no intuito de reduzir o risco de efeitos colaterais entre eles os ET. (PAZ,
2013).
O consumo de AO deve ter acompanhamento médico, levando-se sempre em
consideração o risco benefício do medicamento, bem como, o fator genético da
paciente e a associação a outros fatores de risco. Na intenção de diminuir o risco de
ET e auxilio na escolha do melhor medicamento respeitando a individualidade de cada
paciente é necessário a realização de exames para o diagnóstico de trombofilías
hereditárias antes do começo da utilização do medicamento. (LOBO; ROMÃO,
2011).
29
CONSIDERAÇÕES FINAIS.
Os AOC influenciam na hemostasia podendo elevar os fatores de coagulação
e diminuir os anticoagulantes naturais e o principal causador dessas alterações são
os estrógenos presentes nesses medicamentos, por apresentar relação dose-
dependente para o desenvolvimento de ET. Entretanto o tipo de progestagênio
combinado com a mesma concentração de estrógeno podem provocar
hipercoagulabilidade, demonstrando que os desequilíbrios na hemostasia não
possuem relação apenas com as concentrações de estrógenos e sim com a
“estrogenicidade total” presente no medicamento, por esse motivo foram
desenvolvidos novos progestagênios com a intenção de minimizar as complicações
relacionadas ao uso do mesmo.
Vista como uma doença grave, a trombose possui diferentes denominações
dependendo do local afetado, posicionamento e formato do trombo. Essa enfermidade
pode ocorrer por vários fatores e o uso de AO é uma prática que aumenta
consideravelmente esse risco. A ocorrência de ET relacionados ao uso dessa classe
de medicamento poderia ser diminuída por meio do acompanhamento médico, bem
como, a realização de exames prévios que verificassem a predisposição genética
para a doença, o problema é que esse exame possui um alto custo e por esse
motivo raramente é realizado. Em Mulheres que possuem predisposição genética ou
trombofilia é aconselhável o uso de AOI, pois praticamente não influenciam no
sistema hemostático e por esse motivo diminuem o risco de ocorrência da doença.
O fato é que, embora ainda seja necessário a realização de muitas pesquisas
para entender o real papel dos AO tanto combinados quanto isolados sobre a
hemostasia é possível afirmar que esses medicamentos aumentam muito o risco de
ocorrência de ET, ainda mais se a usuária possuir predisposição genética ou
associar o uso desses medicamentos a fatores de risco como o tabagismo,
alcoolismo, obesidade, doenças cardiovasculares, entre outros, exatamente por esse
motivo que é de fundamental importância a conscientização quanto ao uso racional e
correto desses medicamentos, levando-se sempre em consideração o risco
benefício do mesmo, pois apesar de todos os riscos trombóticos trazidos pelos AO,
seus benefícios ainda os superam.
30
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