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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE
MADRID
TRABAJO FIN DE GRADO
-CANNABINOIDES Y EPILEPSIA-
Autor: Laura Calderón Jódar
Tutor: Estefanía Hernández Benito
Convocatoria: Julio 2018
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ÍNDICE
RESUMEN…………………………………………………………………3
ABSTRACT………………………………………………………………..3
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES………………………………...4
OBJETIVOS………………………………………………………………..7
MATERIAL Y MÉTODOS………………………………………………..7
RESULTADOS Y DISCUSIÓN…………………………………………...7
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE……………………………….7
CANNABINOIDES TERAPÉUTICOS…………………………….9
CANNABINOIDES ACTIVOS EN EPILEPSIA………………….10
Mecanismo de acción………………………………………..10
Naturaleza de los compuestos……………………………….12
Asociación con antiepilépticos convencionales……………..14
Eficacia del CBD……………………………………………16
Seguridad del CBD………………………………………….18
CONCLUSIONES………………………………………………………..19
BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………….19
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RESUMEN La epilepsia refractaria, manifestada de forma habitual en el síndrome de Dravet y el
síndrome de Lennox-Gastaut, aparece como consecuencia del fracaso en el control de las
convulsiones a pesar de la utilización de fármacos antiepilépticos. Este hecho ha promovido
la búsqueda de nuevas alternativas para atenuar la frecuencia de crisis epilépticas, entre ellas
el tratamiento con cannabis. La planta del Cannabis contiene, entre otros fitocannabinoides,
tetrahidrocannabidiol (Δ9-THC) y cannabidiol (CBD).
El CBD además de ser una molécula no psicoactiva por no activar el receptor CB1 y presentar
efectos beneficiosos en la ansiedad, esquizofrenia y depresión, disminuye la frecuencia de
crisis epilépticas en estos pacientes. Posiblemente el sistema endocannabinoide participe en
el mecanismo de acción anticonvulsivo de esta sustancia prometedora.
Se han analizado estudios que han permitido dilucidar el “efecto séquito” de los extractos con
proporción CBD:THC variable, si bien el THC no presenta propiedades anticonvulsivas. A
pesar de las interacciones con clobazam y valproato, el CBD mejora los efectos adversos
asociados a los antiepilépticos convencionales y presenta un perfil de seguridad favorable,
siendo los efectos adversos más frecuentes: somnolencia, disminución del apetito y diarrea.
ABSTRACT Treatment-resistant epilepsy, typically developed in children with Dravet syndrome and
Lennox-Gastaut syndrome, appears as a result of a failure in seizure control despite the use
of antiepileptic drugs (AED). This, has encouraged the research of new alternatives in order
to reduce the seizure frequency, including cannabis-based therapies. The Cannabis plant
contains, among others phytocannabinoids, tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) and cannabidiol
(CBD).
Apart from being a nonphychoactive substance since it does not activate the CB1 receptor,
CBD has beneficial pharmacological effects on anxiety, schizophrenia and depression and it
has been proven that CBD decrease seizure burden in patients who are treated with it. The
endocannabinoid system is probably involved in the mechanism of action of this promising
molecule.
Different analysed trials have allowed to elucidate the “entourage effect” provided by CBD-
enriched cannabis which contains varying ratios of THC, even though THC has not
demonstrated anticonvulsant properties. In spite of the pharmacokinetic interactions between
CBD and clobazam or valproate, this cannabinoid improves the side effects of AEDs showing
a favourable safety profile and its most common side effects are somnolence, decreased
appetite and diarrhoea.
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INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
La planta del Cannabis (Cannabis sativa y Cannabis indica) especie herbácea, dioica y
anual, contiene más de 100 cannabinoides que pueden producir efectos en el organismo
a través de distintos mecanismos. Los efectos biológicos atribuidos al cannabis se deben,
principalmente, a los fitocannabinoides ∆-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol
(CBD), sintetizados y almacenados en los tricomas glandulares de la superficies aéreas
de la planta y siendo ambos los compuestos de mayor concentración en la misma [1].
Diversos estudios in vitro y modelos animales han demostrado que ambos compuestos
presentan propiedades anticonvulsivas [2]. No obstante, el CBD tendría un papel de
mayor interés en la reducción de la actividad epiléptica debido a los potenciales efectos
adversos del THC en niños y adolescentes, que incluyen deterioro cognitivo y trastornos
psiquiátricos a largo plazo como consecuencia de su naturaleza psicoactiva [3]. Además
de estos dos compuestos, estudios en modelos experimentales y humanos indican que la
marihuana presenta propiedades antiinflamatorias, neuroprotectoras, ansiolíticas y
antipsicóticas, lo que señala que otros cannabinoides contribuyen a las propiedades
medicinales de la planta [16].
La epilepsia refractaria o resistente al tratamiento se caracteriza por el fracaso de controlar
completa o parcialmente las crisis o convulsiones en respuesta a la utilización de fármacos
antiepilépticos. Una alta carga de convulsiones durante la temprana infancia produce
retrasos severos cognitivos, conductuales y motores y, como consecuencia, el paciente va
a ver comprometida su calidad de vida [4].
Ante la situación en la que el tratamiento farmacológico fracasa, existen otras alternativas
terapéuticas como la dieta cetogénica, la cirugía o la estimulación del nervio vago. Entre
estas alternativas se encuentra el tratamiento con extractos de cannabis.
Está generalmente aceptado que el desarrollo de la actividad epileptiforme implica una
disfunción en las interneuronas debido a su papel, cada vez es más evidente, en la
presencia de epilepsia. Se ha visto que la susceptibilidad de presentar convulsiones se
manifiesta en mayor medida en pacientes con el circuito inhibitorio disminuido. Distintos
estudios genéticos han señalado que las anomalías genéticas observadas en ratones
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transgénicos afectan al desarrollo de interneuronas dando lugar a la aparición de
convulsiones [21].
La mayoría de pacientes que sufren epilepsia refractaria padecen el síndrome de Lennox-
Gastaut o el síndrome de Dravet, siendo los dos síndromes epilépticos más estudiados en
relación a la eficacia y seguridad del CBD como tratamiento complementario.
El síndrome de Lennox-Gastaut se caracteriza por la aparición de múltiples tipos de
convulsiones, incluyendo las denominadas “convulsiones de caída” (“drop attacks”)
debidas a la pérdida del tono muscular; un patrón electroencefalográfico anormalmente
lento (“spike-and-wave”) y deterioro cognitivo en más del 75% de los pacientes. El
síndrome de Dravet es una forma severa de epilepsia asociada a mutaciones en los canales
de sodio que podrían tener efectos específicos en las interneuronas, reduciendo la
excitabilidad de las mismas [21].
Existen evidencias de fármacos antiepilépticos disponibles en el mercado que no han
mostrado resultados de mejoría en el tratamiento de la epilepsia refractaria [5], y sin
embargo, presentan efectos secundarios que condicionan la calidad de vida del paciente
incluso en mayor medida que las propias convulsiones. A pesar de que en la actualidad
existan más de 20 fármacos diferentes aprobados para tratar la epilepsia, el 30% de los
pacientes siguen teniendo convulsiones [9]. Debido a la necesidad de investigar terapias
más eficaces para tratar esta enfermedad se están llevado a cabo múltiples estudios para
evaluar la eficacia y seguridad del CBD como tratamiento complementario al
farmacológico.
La eficacia de la marihuana en el tratamiento de la epilepsia se comunicó originariamente
en el siglo XIX, aunque no fue hasta los años 70 cuando se llevaron a cabo los primeros
estudios con CBD en humanos [2]. Un estudió en 1977 demostró que el índice de
actividad antiepiléptica del CBD en roedores es similar al de la fenitoína y que la potencia
anticonvulsiva del mismo es superior al de la fenitoína y fenobarbital [6,15]. Uno de los
últimos estudios realizados hasta el momento ha concluido que el CBD tiene la capacidad
de reducir la frecuencia de las crisis epilépticas aportando efectos beneficiosos al paciente
y con mínimos efectos secundarios [1].
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En la actualidad existen fármacos autorizados y comercializados que contienen
cannabinoides como principio activo (ver Tabla 1).
Fármaco Autorización y
comercialización
Principios activos Forma
farmacéutica
y vía de adm.
Indicaciones
Sativex® Se autorizó en España el 16 de julio de 2010 por la
Agencia Española del
Medicamento. También
está autorizado por la EMA
(European Medicines
Agency).
Dronabinol, análogo sintético
del isómero (-)-
trans-delta9-THC, y
cannabidiol. Cada
pulverización (100
µL) contiene 2,7
mg de THC y 2,5
mg de CBD.
Solución para pulverización
bucal que se
administra por
vía mucosa-
oral.
Tratamiento en adultos de la espasticidad moderada o
grave debida a la esclerosis
múltiple y que no respondan
de forma adecuada a otros
medicamentos antiespásticos.
Especial precaución en
pacientes con antecedentes de
epilepsia o crisis recurrentes hasta que no se disponga de
más información [22].
Marinol® Fue autorizado en EEUU en
1985. Actualmente
comercializado en Canadá, Sudáfrica, Australia, Nueva
Zelanda y EEUU.
Dronabinol. Se presenta en
cápsulas de 2,5
mg, 5 mg y 10 mg.
Se administra
por vía oral.
Tratamiento de la anorexia
asociada a pérdida de peso en
pacientes adultos con SIDA, y para las náuseas y vómitos
debidas a la quimioterapia en
pacientes adultos que no
responden adecuadamente a
antieméticos convencionales
[23].
Cesamet ® La nabilona se aprobó en
1985 en EEUU como
antiemético siendo retirada del mercado a finales de la
misma década. En 2006 la
FDA autorizó de nuevo la
molécula y fue sacada al
mercado con el nombre de
Cesamet®. Más tarde se
empezó a comercializar en
Canadá, Australia, Reino Unido e Irlanda.
Nabinola, análogo
sintético que
interacciona con los mismos receptores
que el THC pero su
estructura
molecular ha
sufrido
modificaciones.
Contiene una
mezcla de racémicos de la
nabilona.
Se administra
por vía oral en
forma de cápsulas.
Tratamiento de náuseas y
vómitos en pacientes adultos
en tratamientos oncológicos y que no respondan a otros
antieméticos [24, 25].
Epidiolex® Se espera que la FDA lo
apruebe a mitad de este año
2018.
La entrada de este fármaco
supondría la entrada del
primer fármaco
cannabinoide en el mercado para tratar crisis
convulsivas asociadas a
epilepsias raras iniciadas en
la infancia y la apertura de
una nueva etapa
terapéutica.
CBD purificado. Formulación
farmacéutica
líquida.
Administración
por vía oral.
Tratamiento coadyuvante
para las crisis epilépticas
asociadas al síndrome de
Lennox-Gastaut y síndrome
de Dravet [26].
Tabla 1. Fármacos autorizados en el mercado que contienen como principio activo cannabinoides.
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OBJETIVOS
El objetivo general de este trabajo es llevar a cabo una revisión bibliográfica sobre
aspectos como la eficacia, seguridad y tolerabilidad del género Cannabis, ya sea extracto
natural o compuesto sintético, en el tratamiento de la epilepsia refractaria.
MATERIAL Y MÉTODOS
Este trabajo ha consistido en llevar a cabo una búsqueda exhaustiva en artículos de ámbito
científico publicados en los últimos años en revistas de prestigio internacional,
metaanálisis, revisiones etc. Para ello se han utilizado buscadores científicos tales como:
PubMed, Cochrane, Scielo, Google Scholar. Como palabras clave se han utilizado:
cannabinoides, cannabidiol, epilepsia, refractaria, cannabinoids, refractory epilepsy,
intractable epilepsy, treatment-resistant epilepsy. En primer lugar se llevó a cabo un
cribado de artículos a través de los abstract. Como criterio prioritario se escogieron los
últimos 5 años, para tratar de describir lo último publicado.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
El sistema endocannabinoide está implicado en el papel regulador de la duración y
frecuencia de las crisis epilépticas de los cannabinoides debido a su función en la
modulación de la excitabilidad neuronal. En los años 80 se demostró que el THC se unía
a dos receptores acoplados a la proteína G de membrana, lo que posteriormente se
denominó receptor cannabinoide de tipo I (CB1) y de tipo II (CB2).
Los receptores CB1 fueron encontrados principalmente en el cerebro y en distintos tejidos
periféricos, por el contrario, los receptores CB2 se localizan mayoritariamente en células
inmunitarias y hematopoyéticas pudiendo aumentar su expresión en otros tejidos.
Consecuentemente, fueron identificados en ensayos animales los endocannabinoides
(anandamida y 2-araquidonilglicerol), ligandos endógenos sintetizados y liberados a
demanda, en respuesta a la estimulación sináptica, para activar en sentido retrógrado los
receptores CB1 presinápticos e inhibir la liberación de neurotransmisores a la hendidura
sináptica (Figura 1).
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Se ha demostrado que en una neurona
“control” (modelo de paciente sin epilepsia)
el antagonismo del receptor CB1
presináptico no produce hiperexcitabilidad
neuronal ni se observa actividad
epileptiforme en el electroencefalograma
(Figura 2A).
No obstante, el antagonismo del mismo
receptor en neuronas epilépticas (modelo de
un paciente epiléptico) desencadena
descargas epileptiformes en el
electroencefalograma causando el
desarrollo de status epilepticus (estado de
emergencia neurológica) y disminuyendo la capacidad de las neuronas para interrumpir
la actividad epiléptica (Figura 2B).
Por otra parte, la activación del receptor CB1 presináptico produce la detención de la
actividad epileptiforme y se observan claras evidencias de los efectos anticonvulsivos del
agonista (ver Figura 2C) [7]. Esto sugiere que los componentes del sistema
endocannabinoide están estrechamente relacionados con el potencial mecanismo de
acción de los cannabinoides en la prevención del desarrollo de las crisis epilépticas y
status epilepticus en personas que sufren esta enfermedad.
Figura 2. Actividad eléctrica cerebral recogida en
distintos casos en los que se ha administrado el sustrato AM251 al 1 µM, antagonista del receptor CB1. (A) En neuronas control, no se observa hiperexcitabilidad neuronal al administrar AM251. (B) En neuronas epilépticas aparece actividad epileptiforme: continuas descargas epilépticas tras el antagonismo, pero al retirar el antagonista se recupera la actividad epiléptica fenotípica. (C) Al añadir un agonista del receptor CB1 (WIN 5 µM) se desplaza el antagonista y eliminan tanto las continuas descargas convulsivas como las convulsiones espontáneas típicas de una persona epiléptica. (Cannabinoid CB1 receptor antagonists cause
status epilepticus-like activity in the hippocampal neuronal culture model of acquired epilepsy).
Figura 1. Sistema endocannabinoide. Al unirse los endocannabinoides o cannabinoides sintéticos al receptor CB1 presináptico, se produce la inhibición de la liberación de neurotransmisores a la hendidura sináptica.
(https://www.fundacion-canna.es/sistema-endocannabinoide)
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Uno de los posibles mecanismos de acción del CBD a pesar de su baja afinidad por los
receptores CB1 y CB2, consiste en interferir en la actividad de la enzima ácido graso
amida hidrolasa, responsable de la degradación de la anandamida (ligando endógeno),
potenciando así la neurotransmisión de los endocannabinoides [11,17].
CANNABINOIDES TERAPÉUTICOS
Los fitocannabinoides y terpenoides son mayormente secretados en flores hembras sin
fertilizar antes de la senescencia. Gran parte de ellos son producidos en cantidades ínfimas
lo que dificulta la investigación de los mismos. Sin embargo, otros cannabinoides de fácil
obtención presentan claras evidencias sobre la acción terapéutica ejercida a través de
receptores acoplados a proteínas G de membrana plasmática [14,19]. En la Tabla 2 se
resumen los efectos terapéuticos de los principales cannabinoides de la planta y cómo
interaccionan con los receptores cannabinoides.
Tetrahidrocannabinol
(THC)
Cannabidiol (CBD) Cannabinol (CBN) Cannabicromeno
(CBC)
Fitocannabinoide más
abundante del cannabis.
Compuesto de alta
potencia psicoactiva.
Agonista parcial de los
receptores CB1 y CB2.
Es un antagonista de los
receptores CB1 y CB2,
presenta baja afinidad de unión
a los mismos. Al no unirse al
receptor CB1 carece de
propiedades psicoactivas.
A bajas concentraciones y en
presencia de THC, antagoniza
el receptor CB1.
Es de naturaleza
moderadamente
psicoactiva,
prácticamente inexiste
en la planta fresca.
Antagoniza los
receptores CB1 y CB2
(mayor afinidad por
CB2) [12,27].
Es un compuesto
no psicoactivo. Se
encuentra en
proporciones
superiores al CBD.
No existen
evidencias acerca
de sus propiedades
terapéuticas en
humanos.
Potencia antiinflamatoria
20 veces superior a la de la
aspirina y el doble de la
hidrocortisona.
Evita riesgos potenciales
de la inhibición de la
COX-1 y COX-2.
Actúa como relajante
muscular,
antiespasmódico,
broncodilatador y
antioxidante
proporcionando una acción
neuroprotectora [14].
Presenta un efecto modulador
en los efectos adversos
asociados al THC como
ansiedad, taquicardia, hambre
o sedación.
Agente neuroprotector
antioxidante potente, efectos
citotóxicos en el cáncer de
mama pero citoprotector en
células sanas.
Es útil en terapias de
trastornos de migración como
la endometriosis.
Agonista del receptor de la
serotonina a elevadas
concentraciones lo que explica
su acción ansiolítica. Más
tarde se sostuvo el posible
papel como antidepresivo [14].
Presenta efectos
terapéuticos relajantes
y sedativos lo que
mejora la calidad del
sueño.
Se ha visto que en
combinación con
terpenos podría
presentar propiedades
anticonvulsivas.
Otros estudios indican
que podría utilizarse
como estimulante del
apetito [13].
Se han demostrado
efectos analgésicos
y antiinflamatorios
en roedores, así
como su capacidad
para inhibir el
crecimiento
tumoral y estimular
el crecimiento óseo.
Todos estos efectos
mediados a través
de receptores no
cannabinoides [12].
Tabla 2. Principales fitocannabinoides y sus propiedades terapéuticas.
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Todo ello hacen del CBD un compuesto de gran interés en el ámbito terapéutico y las
futuras investigaciones. El hecho de no unirse a los receptores CB1 cerebrales
responsables de la psicoactividad y por tanto, carecer de propiedades psicoactivas que
generan trastornos cognitivos a largo plazo, garantizan una mayor seguridad en la
administración en niños y adolescentes.
CANNABINOIDES ACTIVOS EN EPILEPSIA
Los cannabinoides a los que se le han atribuido propiedades anticonvulsivas son el THC
y el CBD. Varios ensayos en modelos animales in vitro e in vivo han documentado efectos
anticonvulsivos por parte del CBD, siendo capaz de amortiguar la actividad epileptiforme
del hipocampo [21]. Asimismo, dos de cuatro ensayos antiguos en humanos señalaron los
beneficios moderados del CBD en el control de las convulsiones y mostraron buena
tolerabilidad por parte de los pacientes hacia el mismo. Por otro lado, el THC ha
demostrado presentar en diversas ocasiones efectos anticonvulsivos, sin embargo, otros
estudios no han podido documentar hallazgos similares, y excepcionalmente han sido
observados efectos proconvulsivos en personas que sufren epilepsia. En la actualidad no
existen suficientes estudios que garanticen la seguridad en cuanto al uso de THC en niños
[18]. Por todo ello, la mayoría de los estudios muestran que el CBD presenta un papel
superior en la reducción de la actividad epiléptica en comparación al THC, que debido a
su naturaleza psicoactiva tiene mayor riesgo de ocasionar daños cognitivos [2].
Mecanismo de acción
Desde la caracterización de la estructura de la molécula del THC en 1964 y durante los
siguientes 30 años, la mayoría de estudios químicos y farmacológicos se han centrado en
investigar este compuesto lipofílico debido a su actividad psicotrópica. Sin embargo, el
CBD fue aislado en 1940 dilucidando su estructura en 1963, y fue posteriormente cuando
se determinó que, al contrario que el THC, esta molécula no activa los receptores CB1 y
CB2, lo que podría explicar la falta de actividad psicotrópica.
El mecanismo de acción del CBD no se conoce en su totalidad, no obstante, algunos
estudios señalan que el CBD ejerce su acción antiepiléptica a través de la inhibición de la
neurotransmisión glutamatérgica excitatoria. Esta hipótesis sostiene la participación del
receptor NMDA, crucial en el proceso de aprendizaje y memoria, debido a que un
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cannabinoide sintético bloqueó este receptor en un modelo animal uniéndose en un lugar
distinto al de los antagonistas no competitivos de los receptores NMDA. El cannabinoide
sintético demostró efectividad en la reducción de convulsiones dependientes del receptor
NMDA en ratones [2,4].
En la Figura 3 podemos observar la relación entre el receptor NMDA con los
endocannabinoides y como la activación del receptor CB1 puede disminuir la liberación
de vesículas de glutamato.
Figura 3. (B) El calcio en la célula postsináptica estimula la síntesis de 2-araquidonilglicerol (endocannabinoide) que se une al receptor CB1 en la célula presináptica activándolo, lo que conduce al cierre de los canales de calcio de la misma célula y con ello impide la liberación del glutamato de sus vesículas. McPartland, J. (2008). (The
Endocannabinoid System: An Osteopathic Perspective).
Otros modelos de estudio sostienen la participación del CBD en el sistema
endocannabinoide reduciendo así la frecuencia de convulsiones. Esta hipótesis ha sido
demostrada mediante la síntesis del receptor cannabinoide, activado por agonistas como
el THC y cannabinoides endógenos, observando que el CBD es capaz de desplazar estos
agonistas y antagonizar su acción a inferiores concentraciones que otros antagonistas
[20].
La acción farmacológica ejercida por el THC difiere de la del CBD en el mecanismo de
acción mediante el cual ésta se lleva a cabo. El THC se encarga de activar el sistema
endocannabinoide a través de su unión a los receptores acoplados a proteínas G de
membrana. En el sistema nervioso el sistema endocannabinoide se encarga de controlar
la sinapsis que modula el apetito, la ansiedad, la capacidad de aprendizaje y memoria y
el crecimiento y desarrollo tisular, por lo que el agonismo de los receptores cannabinoides
regularía estas acciones.
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Se ha observado que el CBD puede potenciar algunos de los efectos beneficiosos del THC
si se administran conjuntamente, debido a que es capaz de reducir su psicoactividad y
aumentar su tolerabilidad. Posiblemente se produce como consecuencia del aumento de
la actividad de los receptores A1 de la adenosina a través de la inhibición del
transportador de nucleósidos (equilibrative nucleoside transporter) que produce el CBD.
Por todo ello, se ha llegado a la conclusión de que el CBD es capaz de contrarrestar las
consecuencias funcionales de la activación del receptor CB1 en el cerebro y por lo tanto,
las preparaciones de cannabis con una proporción elevada de CBD:THC presentan menos
probabilidades de originar manifestaciones psicóticas que las que contengan únicamente
THC [17].
Múltiples estudios señalan la capacidad del THC en la reducción de las convulsiones y
otros describen su acción potenciadora de las mismas, finalmente se ha demostrado en
ratones susceptibles de sufrir convulsiones que el THC aumenta la actividad
epileptiforme. La administración de THC origina toxicidad dosis-dependiente, además el
THC favorece la aparición de tolerancia de la acción anticonvulsiva. Todo ello sugiere
que la activación de los receptores CB1 a través de THC o agonistas sintéticos no produce
efectos beneficiosos en pacientes con epilepsia [17].
Naturaleza de los compuestos
Existen dos posibles alternativas a la hora de administrar CBD a los pacientes: mediante
un extracto natural de cannabis o a través de la utilización de CBD puro, un compuesto
sintético.
El uso del compuesto sintético está más ampliamente aceptado por pediatras debido a la
desconfianza existente en el uso del cannabis como una herramienta terapéutica, a pesar
de que cada vez esté más expandido. La preparación de CBD puro consiste en un polvo
cristalino (con una pureza en CBD superior a 98%) fabricado por empresas extractoras
de principios activos de plantas medicinales que sirven como materias primas para la
industria farmacéutica. A continuación, el polvo de CBD se disuelve en una solución
oleosa (aceite de sésamo) de tal manera que se conozca la dosis exacta del compuesto [1].
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El compuesto natural es un extracto de la planta del cannabis (“cannabidiol-enriched
cannabis”) cuya proporción de los distintos compuestos ha sido modificada con el
objetivo de que la sustancia en mayor concentración sea el CBD. No obstante, el extracto
contendrá concentraciones variables de THC, otros cannabinoides y posibles
contaminantes. Una de las limitaciones de los extractos naturales del cannabis son los
efectos adversos manifestados a largo plazo asociados a las propiedades psicoactivas del
THC. Sin embargo, un metanálisis mostró que no había graves efectos adversos al utilizar
Sativex®, autorizado por la EMA y que contiene CBD y THC en proporción 1:1 [10].
El uso del CBD puro es considerado más seguro ya que hay más información acerca de
las interacciones con otros medicamentos y sustancias y sus vías de metabolización que
los preparados con diferentes combinaciones de CBD, THC y otros fitocannabinoides [1].
Tanto el compuesto sintético como el extracto enriquecido en CBD van a ser
administrados al paciente por vía oral, sublingual o sonda gástrica.
En la Tabla 3 se comparan dos estudios realizados con una población similar cuyos
objetivos eran evaluar la eficacia del tratamiento coadyuvante con CBD para tratar la
epilepsia refractaria infantil.
Estudio Centro epiléptico en Eslovenia Centro epiléptico en Israel
Compuesto
administrado
Preparación 100 mg de CBD sintético. Cannabis enriquecido en CBD:
proporción CBD:THC 20:1, diluido
en aceite de canola.
Resultados - 48,5% de los pacientes presenta
mejoría del 50% o superior en la frecuencia de convulsiones.
- 21,2% deja de presentar crisis
epilépticas.
- 22,7% no presenta mejora de
síntomas
- 52% de los pacientes mostró
una reducción en la frecuencia de convulsiones
de más del 50%.
- Sólo el 7% de los pacientes
no presenta reducción en la
frecuencia de convulsiones.
Tabla 3. Estudios utilizando CBD sintético y cannabis enriquecido en CBD.
Estos datos sugieren la existencia de un mayor número de efectos beneficiosos en el uso
de extractos naturales frente a los sintéticos debido al “efecto séquito” (“entourage
effect”). Este efecto lo proporcionan otros fitocannabinoides presentes en la planta del
cannabis mediante sinergismo entre los compuestos.
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La combinación de CBD y THC en una preparación permite, no solo el control de las
convulsiones, si no también la disminución de la dosis de CBD, evitando así la aparición
de efectos secundarios ocasionados por las dosis terapéuticas de este compuesto [1,28].
Asociación con antiepilépticos convencionales
En la epilepsia refractaria el principal objetivo es evitar convulsiones prolongadas y status
epilepticus, principal motivo de emergencia en estos pacientes. Para tratar estas
convulsiones se utilizan, en primera instancia, fármacos antiepilépticos de primera línea
como el ácido valproico y clobazam a pesar de que en muchas ocasiones no consiguen el
objetivo terapéutico y es necesario añadir fármacos de segunda línea [5].
La mayoría de los pacientes de estudios en los que me he basado para realizar esta revisión
toman de 1 a 4 antiepilépticos convencionales siendo lo más frecuentes ácido valproico,
clobazam, lamotrigina y vigabatrina (Figura 4).
Figura 4. Número de pacientes tratados con antiepilépticos convencionales o con estimulador del nervio vago, al inicio del estudio de eficacia y seguridad del cannabidiol (CBD).
Neubauer, D., Perković Benedik, M. and Osredkar, D. (2018). Cannabidiol for treatment of refractory childhood epilepsies: Experience from a single tertiary epilepsy center in Slovenia. Epilepsy & Behavior, 81, pp.79-85.
Clobazam
Es un antiepiléptico de acción larga derivado del 1,5-benzodiazepina que aumenta la
acción inhibitoria del ligando GABA al unirse a sus receptores. Tanto el clobazam como
su metabolito activo, N-desmetilclobazam (N-CLB) presentan propiedades
anticonvulsivas y efectos tóxicos a elevadas dosis, y se metabolizan a través del sistema
del citocromo P450 en el hígado, concretamente a través de las isoformas CYP3A4 y
CYP2C19. Ambos compuestos tienen una vida media prolongada. Los efectos adversos
más frecuentes asociados al tratamiento con clobazam son: mareos y vértigos, sedación,
somnolencia, ataxia, aumento en la salivación y en algunos niños desinhibición [30].
El CBD inhibe las isoformas mencionadas del citocromo P450 lo que origina
interacciones farmacocinéticas cuando se administran ambas moléculas
simultáneamente.
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El aumento de la concentración plasmática de N-CLB como consecuencia de la
inhibición de la enzima responsable de su metabolismo explicaría el incremento en la
somnolencia y fatiga en pacientes tratados con clobazam y CBD. Distintos estudios
coinciden en una mayor incidencia de estos efectos adversos en pacientes tratados con
clobazam y CBD [10] (Figura 5 y 6). Tras la suspensión o disminución en la
concentración del antiepiléptico estos efectos remitieron [18].
Figura 5. Tratamiento con clobazam Figura 6. Tratamiento sin clobazam
La asociación de clobazam y CBD presenta una sinergia en el control de las crisis
epilépticas ya que más del doble de pacientes tuvieron una reducción igual o superior al
50% en las convulsiones, que los que no tomaron clobazam [10].
El aumento en los niveles plasmáticos de N-CLB no se observó en pacientes tratados
simultáneamente con estiripentol y CBD, lo que propone la acción inhibitoria del
estiripentol sobre la isoforma CYP2C19 (Figura 7) [32].
Algunos estudios señalan que la adición del tratamiento coadyuvante con CBD presenta
efectos beneficiosos en el paciente, ya que es
capaz de contrarrestar los efectos adversos de los
antiepilépticos. En muchos pacientes se observa
una mejoría en el sueño, apetito, conducta y
desarrollo de las funciones cognitivas. Además,
los padres de los pacientes consideran
fundamental la presencia de un compuesto que
mejore los efectos secundarios ocasionados por el
tratamiento principal con clobazam y capaz de
aumentar la calidad de vida del paciente, como es
el caso del CBD, independientemente de su
efecto en la reducción de la frecuencia de convulsiones [1].
Figura 7. Uso del estiripentol en pacientes tratados con CBD (CLB = Clobazam; N-CLB = N-desmetilclobazam). Randomized, dose-ranging
safety trial of cannabidiol in Dravet síndrome.
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Ácido valproico
El valproato es un antiepiléptico de amplio espectro. Se ha observado una incidencia
superior en la elevación de transaminasas en pacientes en tratamiento con valproato que
en los que no toman este fármaco: de 20 pacientes que toman CBD y con elevación de
transaminasas, 16 de ellos tomaban también valproato. Dado este hecho, una medida de
prevención en pacientes con ambos tratamientos es monotorizar las transaminasas [5].
En un estudio abierto se observó que los pacientes con efectos adversos hepáticos o
anomalías en el sistema plaquetario estaban tratados con valproato simultáneamente al
CBD [10]. Un ensayo doble-ciego señala que los niveles alterados de transaminasas
disminuyeron tras interrumpir el tratamiento con CBD o disminuir la dosis de valproato
[32]. Las alteraciones en la función hepática son más habituales en pacientes tratados
simultáneamente con valproato y CBD, sugiriendo la existencia de interacciones
farmacocinéticas.
Eficacia del CBD
Los resultados de los estudios analizados señalan que el CBD presenta propiedades
anticonvulsivas ya que es capaz de reducir la frecuencia de convulsiones en pacientes con
epilepsia refractaria, disminuyendo aproximadamente un tercio de las convulsiones y en
algunos casos eliminándolas por completo, lo que permitiría la reducción de la dosis de
otros antiepilépticos y con ello, los efectos adversos que conlleva su administración [33].
Un estudio doble-ciego de 2015 en pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaut,
determinó una reducción en la frecuencia mensual de convulsiones en una mediana de
41,2% en el grupo de estudio tratados con CBD. En el grupo control la frecuencia mensual
únicamente disminuyó una mediana de 13,7%.
Además, el 58% de los pacientes del grupo CBD informó de una mejora en su estado
general comparado con el 34% de los pacientes placebo. A diferencia del tratamiento con
antiepilépticos convencionales, el CBD presenta efectos secundarios beneficiosos en el
pacientes como: mejora en el comportamiento, comunicación, calidad de sueño y
reducción en la espasticidad [2].
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Estos datos muestran que el tratamiento coadyuvante con CBD presenta efectos de amplio
espectro en cuanto a la reducción de convulsiones y mejora las situación general del
paciente compensando los efectos secundarios ocasionados por otros tratamientos [5].
Es importante señalar que no se ha determinado una dosis terapéutica de CBD, por lo que
cada estudio analiza la eficacia del CBD a una dosis concreta. Generalmente, la dosis de
CBD es bien tolerada si se encuentra en el rango entre 5-20 mg/kg/día, con la posibilidad
de un aumento hasta 25 mg/kg/día. Sin embargo, la FDA ha aprobado recientemente una
dosis diaria de 50 mg/kg/día de CBD al 99% [2].
El metabolito activo del clobazam ejerce un papel en el control de las convulsiones lo que
apunta que el sinergismo del CBD y clobazam sea una posible causa de la
sobreestimación de la eficacia del cannabinoide [10]. Por otro lado, no se encontraron
diferencias significativas entre la respuesta al tratamiento en pacientes que utilizan
clobazam y aquellos sin el tratamiento con antiepilépticos convencionales [2].
Para constatar el efecto veraz que presenta la asociación de clobazam y el CBD en la
reducción de crisis epilépticas sería necesario realizar estudios farmacológicos utilizando
una metodología especifica que permita la medición de los niveles en plasma del
clobazam y su metabolito activo.
Seguridad del CBD
La eficacia del CBD en el tratamiento de la epilepsia refractaria parece prometedora en
cuanto a la reducción de la frecuencia de convulsiones y buena tolerabilidad por parte del
paciente, como se ha mostrado en todos los estudios. Sin embargo, existen efectos
adversos de distinta gravedad que podrían suponer un inconveniente en el tratamiento de
esta enfermedad.
Aproximadamente en el 80% de pacientes a los que se les administró CBD manifestaron
efectos adversos, desde leves a graves. En los estudios doble-ciego el grupo al que se le
administra CBD presenta más efectos adversos que el grupo control (Figura 8),
concretamente en un ensayo el 62% de pacientes del grupo CBD manifestó efectos
adversos relacionados con el tratamiento frente al 34% del grupo control.
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Los efectos adversos son dosis-dependientes ya que aparecen en mayor medida en
pacientes con dosis de CBD superiores a 15 mg/kg/día. En la gráfica de la Figura 8 se
muestran los efectos adversos más habituales en pacientes de un estudio doble-ciego.
Síntomas como sedación, enuresis nocturna, alteraciones en la marcha y dolor de
estómago fueron resueltos tras la disminución de la dosis de CBD [5,10,31].
Los efectos secundarios gastrointestinales están potencialmente relacionados con la
presencia de receptores cannabinoides a lo largo del tracto digestivo, que modulan los
cambios de apetito y las nauseas y vómitos. La diarrea puede ser ocasionada por la acción
agonista parcial del CBD en los receptores D2 dopaminérgicos [2].
Figura 8. Efectos adversos más frecuentes en estudio doble-ciego y su distribución en el grupo control y grupo CBD.
Además, existe un mayor número de pacientes tratados con CBD que presentan efectos
adversos de severidad grave en comparación al grupo control: el más frecuente fue el
incremento plasmático de enzimas hepática (transaminasas) lo que condujo a la
suspensión del mismo [5]. Otros de estos efectos adversos graves son hiperamonemia,
fallo hepático o pirexia que remitieron tras la suspensión del tratamiento con CBD [32].
En un estudio doble-ciego, el 14% de pacientes del grupo experimental tuvo que
abandonar el estudio en comparación al 1% de los pacientes del grupo control debido a
los efectos secundarios [10]. Este dato permite dilucidar la existencia de interacciones
farmacológicas entre CBD y el resto de antiepilépticos. No obstante, la proporción de
pacientes que se retiró del estudio debido a efectos adversos fue similar o menor a la
proporción retirada debido al uso de otros fármacos antiepilépticos.
Se requiere investigación adicional para determinar con exactitud la eficacia y seguridad
del CBD en la epilepsia refractaria ya que en todos los casos ha estado presente el
tratamiento principal con antiepilépticos convencionales.
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CONCLUSIONES
Los datos clínicos y experimentales de las diferentes fuentes permiten concluir que el
cannabinoide CBD presenta efectos terapéuticos en la epilepsia refractaria debido a su
capacidad en la disminución de convulsiones.
El tratamiento concomitante con CBD permite la reducción de la dosis de los
antiepilépticos convencionales eliminando parte de sus efectos adversos y así
promoviendo una mejor situación y calidad de vida del paciente.
Los efectos adversos relacionados con el CBD son en su mayoría leves por lo que
presenta un perfil de seguridad favorable. Mejora la calidad del sueño, habilidades
comunicativas y aumenta el apetito entre otros efectos beneficiosos.
Los extractos de CBD que contengan THC y otros fitocannabinoides aumentan la
reducción de la frecuencia de convulsiones por sinergia entre ellos.
Existen interacciones farmacológicas y farmacocinéticas entre CBD y
antiepilépticos convencionales como clobazam o ácido valproico presentando un
mayor número de efectos adversos en los pacientes con ambos tratamientos.
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