Clasificarea antibioticelor

Clasificarea antibioticelor

• Betalactamine• Macrolide, Lincosamide, Sinergistine• Aminoglicozide• Glicopeptide• Chinolone• Cicline/ Glicilglicine• Metronidazol

• Cloramfenicol• Rifamicine• Polipeptide• Sulfamide• Oxazolidinone• Acid fusidic• Fosfomicina

Mecanismul de actiune si rezistenta la AB

Betalactamine • Familia de AB cea mai utilizată şi cea mai numeroasă ( > 40

molecule)• Structură chimcă de bază : inel beta-lactam• Caracteristici comune :

– Bactericide (excepţie: enterococul = tolerant*)– Mecanism de acţiune: inhibă sinteza peretelui bacterian

(peptidoglicani) – Molecula ţintă: PBP - fiecare specie bacteriană are mai

multe PBP– Dependente de timp (excepţie: carbapeneme)– Fără efect post-antibiotic (excepţie: carbapeneme)

*Toleranţa bacteriană :– CMB / CMI > 32– bacterii devenite rezistente la efectul BC al unui AB, iniţial activ– deficit al sistemului enzimatic autolitic bacterian– AB care acţionează pe peretele celular (beta-lactamine, glicopeptide)

Structura chimica a beta-lactaminelor

Betalactamine

Dibactami• Penami (penicilinele si inhibitorii de betalactamaze: acid

clavulanic, sulbactam si tazobactam) • Peneme: ritipenem• Carbapeneme: imipenem-cilastatin, meropenem,

ertapenem• Cefeme (cefalosporine)• Carbacefeme: loracarbef

Monobactami: aztreonam

Tribactami: sanfetrinem

BetalactaminePenami (peniciline):

– Peniciline naturale: penicilina G, V, procain penicilina, dibenzatinpenicilina

– Peniciline antistafilococice: meticilina, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina), nafcilina

– Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina

– Amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam

– Carboxipeniciline: ticarcilina

– Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina

– Peniciline asociate cu IBL:• Amoxicilina + ac clavulanic (AUGMENTIN)• Ticarcilina + ac clavulanic (TIMENTIN)• Ampicilina + sulbactam (UNASIN)• Piperacilina + tazobactam (TAZOCILINA)

BetalactamineCefeme (Cefalosporine):

– C1G: cefalotin, cefazolin, cefalexin (O), cefaclor (O)

– C2G: cefamandol, cefuroxim (O) + cefamicine (cefoxitin, cefotetan)

– C3G: • Inj: cefotaxim, ceftriaxon (extrema stanga) - actiune pe coci G+

ceftazidim, cefoperazon (centru) – BGN, inclusiv piocianic

latamoxef, ceftizoxim (extrema dreapta) – BGN, anaerobi

• orale: cefixim, cefpodoxim

– C4G: cefpirom, cefepim– C5G: ceftarolin (actiune inclusiv pe MRSA)

Nucleu betalactamic

PENEMICARBACEFEME

CARBAPENEMICEFEME

PENAMIIBL

C1G C2G C3G C4G

Peniciline biosint naturale

Peniciline antistafilococice

Aminopeniciline

Ureidopeniciline

Carboxipeniciline

Jarvis WR, Antimicrob Chemother 1992

C5G

Mecanism de actiune-inhibarea sintezei peretelui bacterian

Betalactamine

Mecanism de actiune

• strabaterea obstacolului parietal

• fixarea (covalenta) de PBP (penicillin binding protein) si inactivarea

• activarea unor enzime litice

Sinteza lanturilor de peptidoglican

Betalactamine

Strabaterea obstacolului parietal

• bacterii gram pozitive: nici o problema cu exceptia enterococului (multe lipide);

• bacterii gram negative:– porine– factori fizico-chimici:

• hidrofobicitate• incarcatura electrica• dimensiunea moleculei

Rezistenta la betalactamineexpresia geniului bacterian

• Reducerea permeabilitatii peretelui bacterian prin alterarea porinelor (blocarea “portilor de intrare” ale antibioticului: BGN, piocianic in particular)

• Neutralizarea “inamicului”: enzime inactivatoare (betalactamaze)

• Modificarea tintei enzimatice (PBP – 6 subtipuri)

Rezistenta la betalactamine Betalactamaze

• Cromozomice (cefalosporinaze mai ales dar si penicilinaze)

– inductibile• E.cloacae, Acinetobacter, Serratia, P.aeruginosa• nu sunt spontane ci produse de bacterii in prezenta unui

inductor, care este betalactamina insasi

– hiperproduse• Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella,

Pseudomanas, Acinetobacter

• mutanti care produc o cantitate de 100-5000 X mai mare fata de fenotipul inductibil sau reprimat

Rezistenta la betalactamine Betalactamaze

• Plasmidice (penicilinaze, cefalosporinaze, carbapenemaze)

– TEM: • hidroliza (+) AP,CP,UP,C1G,C2G. • active C3G, C4G,cefamicin, imipenem, latamoxef, BL+IBL

– CARB, OXA,SHV • active imipenem, cefta, C4G

– ESBL • active cefamicine, oxacefeme, carbapenem, C4G (R

cefta=marker)

– Carbapenemaze (hidrolizeaza carbapeneme)

– TRI (TEM resistant inhibitor)

Betalactamine-penicilinePeniciline naturale

Reprezentanţi : • Penicilina G = benzilpenicilina (sodică / potasică): im / iv• Penicilina V (Ospen) = fenoximetilpenicilina: po, a jeun• Procainpenicilina (Efitard) – retard (24 h): im• Benzatinpenicilina (Moldamin, Extenciline) – retard (7-21 zile): strict im

Spectru antibacterian:• Coci gram pozitivi cu excepţia:

– stafilococ beta-lactamazo-secretor– pneumococ cu sensibilitate dimiunată / rezistent la penicilină– enterococul (inconstant sensibil)

• Coci gram negativi (gonococ – inconstant sensibil)• Bacili gram pozitivi• Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia• Bacterii anaerobe (excepţie: Bacteroides, Clostridium difficile) • Actinomicete

NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia)

Betalactamine-penicilinePeniciline naturale

Indicaţii :• Infecţii streptococice: angine, scarlatină, erizipel etc• Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozide)• Meningita meningococică (doze mari)• Antrax• Angina Plaut Vincent (fuso - spirilară)• Infecţii cu Clostridii: tetanos, gangrena gazoasă, septicemii• Sifilis• Leptospiroză• Profilaxia RAA (Benzatinpenicilina)• Actinomicoze• Erizipeloid Rosenbach

Posologie (Penicilina G nu se dizolvă în glucoză):– Penicilina G: 50 – 150.000 UI/Kg/zi (< 20 Mil/zi): 3-4 prize/zi– Penicilina V: 100 – 200.000 UI / Kg / zi : 3-4 prize / zi, a jeun

Betalactamine -peniciline

Aminopeniciline

Reprezentanti: Amoxicilina(PO)Ampicilina (IV & PO)

Spectru = spectrul penicilinei “lărgit”către BGN:

– unii BGN: Bordetella perstusis, Salmonella, Helicobacter pylori – unele tulpini: E. coli, Shigella, Haemophilus influenzae, Proteus– mai puţin activă pe cocii gram pozitivi (excepţie: enterococul)– inactivă pe: stafilococ, piocianic, Enterobacter, Klebsiella

– creşterea % de tulpini rezistente la Ampicilină: necesitatea antibiogramei!

Betalactamine-penicilineAminopeniciline

Farmacocinetică:• Amoxicilina are biodiponibilitate orala superioară Ampicilinei• Se concentrează bine în: bilă, urină, secreţii respiratorii• Penetrează în LCR / SNC mai bine decât penicilina

Indicaţii:• infecţii cu BGN sensibili: biliare, respiratorii, urinare, digestive • endocardite / septicemii cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid)• infecţii cu listeria• eradicarea infecţiei cu Helicobacter (+ claritromicină şi omeprazol)

Posologie: 50 – 200 mg / kg / zi (< 12 g / zi) : 3-4 prize / zi

Efecte adverse:• exanteme alergice (mononucleoză infecţioasă, CMV, LLC)• disbacterioze digestive (stafilococ, candida, Cl. difficile)

Betalactamine-peniciline Peniciline antistafilococice Reprezentanţi:

– Meticilina – cap de serie (scoasă din uz – nefrotoxicitate)– Izoxazolpeniciline:

• Oxacilina (po, im / iv)• Cloxacilina • Dicloxacilina• Flucloxacilina

– Nafcilina

Spectru = spectrul Penicilinei G:– foarte active pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR, streptococi, Inactive pe

enterococi, pe G(-)– de 4 ori mai puţin activă pe restul bacteriilor din specrul penicilinei

Indicaţie de elecţie : – Infecţii severe / sistemice cu stafilococ Meti-S ( + aminoglicozid)– Infecţii stafilococice cutanate / părţi moi– Antibioticoprofilaxie în ortopedie

Posologie: po, im / iv : 100 – 200 mg / kg /zi : 3-4 prize– Nu pătrunde în LCR / SNC/ ochi / prostată

Reacţii adverse: – alergie încrucişată cu penicilina– citoliză hepatică (rar)– CI la gravide (favorizeaza aparitia icterului nuclear)

Betalactamine-peniciline antipseudomonas

CarboxipenicilineReprezentanţi: • Carbpenicilina : iv (scoasă din uz)• Ticarcilina : iv

Spectru: • spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze:• Pseudomonas aeruginosa• Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter• inactive pe stafilococul penicilinazo-secretor; puţin active pe enterococ• creşterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogramă !!!

Indicaţii: Infecţii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu în meningite

Efecte secundare:• aport crescut de Na – decompensare cardiacă / renală • hipopotasemie cu alcaloză metabolică• tulburări de coagulare / trombocitopatii

UreidopenicilineReprezentanţi:• Piperacilina (cea mai activă / folosită) : iv• Mezlocilina: iv• Azlocilina: iv

Spectru: – Activitate similara cu penicilina pe G(+)– Activitate buna pe G(-): E.coli, Pseudomonas, H.influenzae, K.pneumoniae, Piocianic,

Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter– Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilis– creşte % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea antibiogramei!

Posologie: 150 - 200 mg / kg / zi, în 3 prize / zi

Indicaţii: Infecţii severe cu BGN sensibili (+ amonoglicozid): biliare, abdominopelvine, pulmonare, + meningiene

Efecte adverse:• Neutropenie reversibilă• Tulburări de coagulare (alungirea timpului de sângerare)• Citoliză hepatică

Betalactamine-peniciline antipseudomonas

Betalactamine -penicilineInhibitorii de beta-lactamază:

– acţiune antibacteriană intrinsecă redusă– fixează şi inhibă ireversibil betalactamaza (cu excepţia cefalosporinazei codate

cromozomial)– protejeaza BL de actiunea litica a betalactamazelor (partener “sinucigas”)

Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg (ESBL)– enzime bacteriene care inactivează betalactaminele – principalul mecanism al rezistenţei la betalactamine

Reprezentanţi:– Acidul clavulanic– Sulbactamul– Tazobactamul

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamază:– Inhibitorul de beta-lactamază protejază beta-lactamina contra beta-lactamazei– Restabileşte activitatea antibacteriană a betalactaminei

Reprezentanţi:– Acic clavulanic + Amoxicilină = AUGMENTIN / AMOXIKLAV– Acid clavulanic + Ticarcilină = TIMENTIN– Sulbactam + Ampicilină = UNASYN / SULTAMICIN– Tazobactam + Piperacilină = TAZLOCILINĂ

Betalactamine -penicilineInhibitorii de beta-lactamază:

Amoxicilină + acid clavulanic: po, iv– Spectrul: amoxicilina + suplimentar pe stafilococi, gonococi, BGN betalactamazo-secretori– Infecţii: buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite – In infecţii urinare după antibiogramă (% mare de E. coli rezistent)

– posologie: • copil: < 15 mg acid clavulanic / kg / zi• adult: < 1200 mg acid clavulanic / zi

– reacţii adverse: intoleranţă digestivă

Ticarcilină + acid clavulanic (3/1) : iv– ticarcilină + BGN betalactamazo - secretori (piocianic, enterobacter)– infecţii severe cu BGN rezistenţi la alte betalactamine (NU meningite)

Piperacilină + tazobactam (4 / 1) : iv– piperacilină + BGN betalactamazo - secretori – infecţii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram – (NU meningite)

Sulbactamul există ca preparat separat: poate fi administrat concomitent cu betalactamine

Betalactamine-cefalosporine

Cefalosporine– Inhiba sinteza peretelui bacterian

– Sunt impartite in generatii in functie de spectru• Cu fiecare generatie (1-3) creste activitatea pe G(-)

si scade activitatea pe G(+)

– Mai stabile la lactamaze decat penicilinele

– Activitate scazuta pe PRP (R de inalt nivel)

– Inactive pe enterococ, Listeria, germeni atipici

Betalactamine-cefalosporine

Betalactamine -cefalosporineCefalosporine generatia a I-a

Reprezentanţi: Cefazolin, Cefalotina (IV+IM), Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil (PO)

Spectru : penicilina G + Oxacilină + Ampicilină– Activitate buna pe G(+) - S.pneumoniae; S.aureus (nu SAMR) (NU

enterococi)– Activitate modesta pe G(-) E.coli; K.pneumoniae– Inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic, atipici

Infecţii: ORL (angine, otite), bronşice, urinare, cutanate

Sensibile la acţiunea cefalosporinazelor

Betalactamine -cefalosporineCefalosporine de generaţia a II-a:2 grupe: grupa Cefuroximei (Cefuroxim, Cefamandol) si grupa

Cefamicinelor (Cefoxitin, Cefotetan)

Spectru mai larg : Peni + Oxa + Ampi + Genta + Metronidazol

• C1G + BGN secretori de betalactamaze + anaerobi• foarte active pe cocii gram pozitivi• mai puţin active pe BGN – antibiogramă• Cefoxitin: foarte activ pe anerobi (Bacteroides fragilis)• inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic

Infecţii: ORL (angine recidivante/sinuzite), bronşice,abdominale penetrabilitate redusa in LCR (nu se folosesc in meningite) Mai stabile la acţiunea cefalosporinazelor

Betalactamine - cefalosporine

Cefalosporine de generaţia a III-a:

Spectru ultralarg: C2G + BGN rezistenţi (piocianic, eneterobacter)• foarte active pe BGN • mai puţin active pe cocii gram pozitivi• ceftazidima: foarte activă pe piocianic / BGN rezistenţi• moxalactam: foarte activ pe anaerobi• cefotaxima / ceftriaxona: mai activă pe coci gram + • inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria

Indicaţii: “De rezervă” “De uz spitalicesc”• infecţii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidimă + aminoglicozid)• infecţii cu pneumococ rezistent la penicilină (ceftriaxona, cefotaxima)• meningite (ceftriaxona)• antibioticoprofilaxia în chirurgia abdominopelvină

Farmacocinetică:• ceftriaxona are T 1/2 lung : 1-2 administrări /zi• se concentrează bine în LCR (ceftriaxona)• se concentrează biliar (cefoperazona)

Rezistente la betalactamaze

Betalactamine -cefalosporine

Cefalosporine de generaţia a III-a:

Active pe piocianic Activitate scazuta pe piocianicCefoperazona (Cefobid) Cefotaxim (Claforan)Ceftazidim (Fortum) Ceftriaxon (Rocephine)

Cefixime, CefpodoximeCeftibuten

• activitate variabilă pe Acinetobacter

• active pe Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Aeromonas (pot avea ESBL/BLaze cromozomiale inductibile)

• inactive pe: Stafilococ MR, pneumococ cu R înaltă la penicilină, enterococ, Listeria, Stenotrophomonas

Betalactamine -cefalosporine

Cefalosporine de generaţia IV:

Reprezentanţi: Cefpirome (IV),Cefepime (IV)

Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic şi C2G: cocii gram pozitivi– Activitate buna pe G(+) incluzand S.aureus, S.epidermidis, (nu

SAMR, nu enterococi – desi unele tulpini sunt sensibile)– Activitate pe G(-) asemanatoare C3G + activitate excelenta

P.aeruginosa

Afinitate crescuta pt PBP si rezistenţă foarte mare la betalactamaze

Indicaţii:• infecţii nozocomiale severe• infecţii bacteriene la granulocitopenic

Ţinând cont de spectrul de activitate diferit trebuie reţinut că:

- cef din gen I sunt de preferat în infecţiile cu stafilococ,

- cef din gen II sunt de preferat în infecţiile mixte aerobi+anaerobi,

- cef din gen III sunt de preferat în infecţiile cu BGN aerobi, în special cu piocianic

- cef din gen IV sunt rezervate pentru infecţiile cu germeni producători de cefalosporinaze.

BetalactamineCarbapeneme

Reprezentanţi:– Tienamicină = Imipenem – Cilastatin (Tienam) : iv, im Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renala si se foloseste in asociere cu

cilastatin: inhiba enzima inactivatoare

– Meropenem : iv

– Ertapenem (Invanz): iv / im (nu are actiune pe Pseudomonas si Acinetobacter ), dar este de electie in infectii cu alti BGN secretori de ESBL

– Doripenem

Spectru “ultra-larg” antibiotice totale: – toate bacteriile gram + / - , aerobe / anaerobe (beta-lactamazo-secretoare) – creşterea % tulpini rezistente de enterococ şi piocianic – antibiogramă !– inactive pe: stafilococ Meti-R, Legionella, BK, Chlam / Mycopl / Rickettsii– Inactive pe specii de Stenotrophomonas maltophilia

BetalactamineCarbapeneme

Indicaţii : • Infecţii severe / nozocom / plurimicrob / plurirezist / fără etiologie (+aminozid)• Meropenem: meningitele cu gram negativi (piocianic)

Farmacocinetică: pătrundere moderată în LCR ( foarte bună pentru meropenem)

Posologie: 60 mg / kg / zi (2 - 4 g/zi) : 3-4 prize zilnice

Reacţii adverse / interacţiuni medicamentoase:• convulsii (supradozaj / asociere cu ganciclovir)• incompatibilitate chimică cu lactaţii

Rezistenţa :• rară : este rezistent la toate betalactamazele (inductor de betalactamaze !!!)• impermeabilitatea peretelui bacterian (mutaţii la nivelul porinelor) • pompe de eflux• inactivare enzimatica (carbapenemaze, metalobetalactamaze)

Reacţii secundare la betalactamine• Hipersensibilitate:

– tip 1: fenomene anafilactice (Ac-IgE preformati)

– tip 2: citopenie (Ac citotoxici specifici IgG, IgM se fixeaza de Ag-BL de pe suprafata cel circulante si renale – determina distructie prin activarea C sau fagocitoza)

– tip 3: (fen Arthus – complexe imune Ag-BL – Ac specifici IgM, IgG), vascularite

– tip 4: hipersensibilitate întârziată: mediata de LyT (febră+/- fenomene tip boala serului)

• Neurologice: halucinaţii, vertij, convulsii (doze mari de penicilină in special la sugari si copii mici, carbapenem – Imipenem-cilastatin)

• Hematologice: citopenie, tulburări de agregare plachetară (carboxi)

•

• Unele Cef gen II si III (Cefamandola, Cefoperazona, Moxalactamul) contin o grupare MTT (metil-tio-tetrazol) si determina:

– Hipoprotrombinemie prin scaderea sintezei de vitamina K

– Intoleranta la alcool (efect tip Disulfiram)

Reacţii secundare la betalactamine

• Renale: nefropatia imunalergică (meticilina, C1G )

• Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem), greaţă, vărsături, candidoze, pseudolitiază veziculară (ceftriaxon)

• Metabolice: carboxipenic-aport sodat (cardiaci!), hipokaliemie cu alcaloză metabolică

• Hepatice: creşte TGP (ureidopenic, monobactam, IBL), colestază (IBL)