Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
FANCONİ APLASTİK ANEMİSİNDE (FAA) ( )
TANI veTEDAVİDr. F. Gümrük
Hacettepe Universitesi HacettepeHacettepe Universitesi, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları ABD, Pediatrik Hematoloji ÜnitesiPediatrik Hematoloji Ünitesi
TPHD K ik İli i Y i li i S 23 26TPHD Kemik İligi Yetersizligi Sempozyumu 23-26 Nisan 2008 Samsun
Fanconi Aplastik Anemisi ( FAA)Fanconi Aplastik Anemisi ( FAA)
• Kemik iliği yetmezliği (KİY)• Konjenital fizik anomaliler
Malignansi riski (AML MDS Solid• Malignansi riski (AML, MDS , Solid Tümör))
• Genotip-Fenotip HETEROJEN• Kromozomal instabilite sendrom
FAA -Tarihce
rlılık
bilit
e
i ris
k ↑
jan
duya
r
te ompl
eks
m 20
0120
02
tanı
m
mal
inst
a
Mal
igna
nsra
z bağ.
aj
eter
ojen
iuy
arlılıgı
FAN
C k
om
osai
sizi
2007
lk k
linik
t
Kro
moz
om
MD
S ve
MD
NA
çapr
Gen
etik
hO
ksije
n d
FAN
C C
AN
A
m
FAN
C-N
İ K M D G O F FA F
?
KİT
PIGD
Patofizyoloji• FAA - OR 99% - X %1• FA biallelik defekt homozigot veya cift
heterozigot 13 FAA i• 13 FAA geni
• Klonlanmıs genler A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M NM, N.
– FANCD1 (BRCA2)FANCD1 (BRCA2), – FANCG (XRCC9), – FANCI (KIAA1794), – FANCJ (BRPI1/BACH1), – FANCL (PHF9/POG),
FANCM (H f)– FANCM (Hef),– FANCN (PALB2)
Fanconi anemisi komplemantasyon grupları, genleri ve özelliklerigenleri ve özellikleri
Grup Gen % Lokus Ekzon aa MA kDa
FA-A FANCA 66 16q24.3 43 1455 163FA-B FANCB ~2 Xp22.2 10 859 98
FA-C FANCC 15 9q22.3 14 558 63FA-D1 FANCD1/BRCA2 ~2 13q13.1 27 3418 384FA-D2 FANCD2 ~3 3p25 3 44 1451 155-160FA-D2 FANCD2 ~3 3p25.3 44 1451 155-160FA-E FANCE ~2 6p21.3 10 536 60FA-F FANCF ~2 11p14.3 1 374 42FA-G FANCG/XRCC9 9 9p13.3 14 622 68FA-I FANCI ~2 15q26.1 38 1328 142FA-J BRPI1/BACH1 ~2 17q23 2 20 1249 140FA J BRPI1/BACH1 2 17q23.2 20 1249 140FA-L FANCL 0.2< 2p16.1 14 375 43FA-M FANCM 0.2< 14q21.3 22 2014 232
FA-N PALB2 ~2 16p12.1 13 1186 131
G G S O İTÜRK HASTALARINDA TANIMLANAN MUTASYONLARGRUP GEN MUTASYON AİLEFA-A FANCA Ekzon 43Ekzon 43-- 42624262--4404del4404del 1
14/21 (%66)
Ekzon 37Ekzon 37-- 3639 del T3639 del TEkzon 36Ekzon 36-- 35203520--3522 del/ ?3522 del/ ?
21
(%66)Ekzon 37Ekzon 37-- 37603760--3761del3761del 1
FA-G FANCG Ekzon 3Ekzon 3-- T212CT212C 1FA G
4/21
FANCG Ekzon 3Ekzon 3 T212CT212CEkzon 13Ekzon 13-- C1642TC1642TEkzon 13Ekzon 13-- 1649delC1649delC
11 1(%19) Ekzon 13Ekzon 13 1649delC1649delC
İntronİntron-- IVS5 +1 G/TIVS5 +1 G/T11
FA E FANCE Ekzon 2Ekzon 2 C355TC355T 1FA-E2/21 (10)
FANCE Ekzon 2Ekzon 2-- C355TC355Tİntronİntron-- IVS5 IVS5 --8 G/A8 G/A
11
FA F FANCF Ek 1Ek 1 C327GC327G 1FA-F1/21(%5)
FANCF Ekzon 1Ekzon 1-- C327GC327G 1
FAA Hastalar Linkage Analiz Sonucları Hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar
Birimi 02G116 Nolu ProjeDoç. Dr. G. Balta
Aile Hasta FAA GEN• 50 58 26 FANC-A• 18 20 2 FANC-G• 18 20 2 FANC-G• 15 18 1 FANC-ETOPLAM• 83 96 29• 83 96 29
FANCA geninde bulunan mutasyonlar ve özellikleri.Hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu ProjeUniversitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu Proje
Doç Dr. G. Balta
Mutasyon Etki Ekzon Aile #4262-404 del Del142bp 43 Hom 1Yeni4262 404 del Del142bp 43 Hom 1Yeni2932 C>T Gln978Stop 30 Hom 1Yeni1360-1370del+ 1374delC 3 aa del+Ç.Kayması 15 Hom 2Yeni1492delC Ç.Kayması 16 Het 1Yeni3639delT Ç.Kayması 37 Hom 2Bilinen3520 3522d l/ ? T 1174d l 36 H t 1Bili3520-3522del/ ? Trp1174del 36 Het 1Bilinen2941 T>C Cys981Arg 30 Het 1Yeni1430 T>C Leu477Ser 15 Hom 1Yeni1430 T>C Leu477Ser 15 Hom 1Yeni
PATOGENEZPATOGENEZ
• FA Hasta hücrelerinde spontan kırıkların görülmesi ve DNA çapraz g ç pbağlanmaya(kroslinkine) yol açan ajanlarla kırıkların artması FAA patogenezinde enkırıkların artması, FAA patogenezinde en önemli bozukluğun DNA tamir defektiolduğunu göstermektedirolduğunu göstermektedir.
Patofizyoloji
DNA t i l k d f kti• DNA-tamir yolak defekti – Nukleer Kompleks (Core Complex)
• FAA → (A B C E F G L ve M ) 8FAA → (A, B, C, E, F, G, L ve M ) 8– ID KOMPLEKS (I ve D2 ubikuitinazyonu)
• FAA→ ( I , D2) 2DNA t i f k K– DNA tamir cevap –fokus-Kooperasyonu
• FAA →(FANCD1, FANCJ, ve FANCN) 3• BRCA1, RAD51, Mre11, ve diger proteinler.g p
FAA t i l i i bi ll lik kl l lFAA proteinlerinin biallelik yoklugu -azlıgına yol acan mutasyonlar FAA den sorumlu.
Hematology 2007;2007:509-520
Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
FAA MutasyonlarıFAA Mutasyonları
İ• Kemik iliği yetmezliği (KİY)• Konjenital fizik anomaliler• Konjenital fizik anomaliler
• Malignansi riski-Onkogenez g g
P t d ki R ll i ?•Patogenezdeki Rolleri ?
FA Patogenezinde ileri sürülen diğer Mekanizmalar
• FA hücrelerinin oksijene aşırı duyarlılığıf G fHücre siklus defekti-G2 faz uzama
Hematopoietik kok hucre defektiHematopoietik kok hucre defekti
Anormal ve artmış apoptozis
Anormal sitokin cevabı TNF-α artmış, IL-6 azalmışazalmış
• Premalign hastalık defekti
İNSİDANSİNSİDANS• Heterozigot sıklıgı 1/200-300
– 1/300 Amerika –Avrupa-– Askenazi Yahudi 1/89 –– Afrika 1/83– Turkiye ~1/300
• Hasta 1/200.000-400.000 canlı doğum – 1/300 Amerika –Avrupa- <1:360,000 canlı doğum – Askenazi Yahudi <1:30,000 canlı doğum
Klinik Bulgular FAAKlinik Bulgular-FAA
M lti l K j it l lil• Multipl Konjenital anomaliler– Buyume geriliği– Mikrosefali– Mikroftalmi– Hiper-pigmentasyon ( Café-au-lait spot )– Radial ray defekt (hipoplastik –floating başRadial ray defekt (hipoplastik floating baş
parmak)– Renal anomalilerRenal anomaliler
• %25-40 Normal FENOTİP
FAA-Konjenital Anomalilerin Görülme Sıklığı________________________________________________________________
Anomaliler Tüm yaşlar ≤ 1 yaş 16 yaş≥% % %% % %
________________________________________________________________Cilt pigment 55 37 61ve/veyaCafé au lait lekeleriB k l ğ 51 47 57Boy kısalığı 51 47 57Üst ekstremite 43 63 39Gonadlar erkek - 37 44Gonadlar kız - 50 6Baş 26 37 18Göz 23 33 24Renal 21 42 19Dü ük d ğ ğ l ğ 11 47 8Düşük doğum ağırlığı 11 47 8Gelişmede yavaşlama 11 5 8Kulak, işitme 9 23 11Alt ekstremite 8 16 7Kardiyopulmoner 6 16 5Gastrointestinal 5 28 6Anomalisiz 25 16 23Sadece boy kısalığı ve/veya 11 5 19Sadece boy kısalığı ve/veya 11 5 19cilt bulguları
FAA-ENDOKRİNFAA ENDOKRİN45 FAA ( 2 49 yas) Endokrin anormallik %7345 FAA ( 2-49 yas) →Endokrin anormallik %73• Kısa boy ve/veya GH eksikligi (%51), • Hipotiroidi (%37), • Orta hat beyin anomalileri (%17) (cok kısa boy ve %60 ı GH• Orta hat beyin anomalileri (%17) (cok kısa boy ve %60 ı GH
eksik);• Anormal glukoz/insulin metabolizması (%39);
– İnsulin rezistansı– Anormal oral glukoz tolerans test,– Hiperglisemi– Asikar diabet
• Dislipidemi (% 55);• Metabolik sendrom (% 21).• Gonad disfonksiyon % 65 peripubertal veya postpubertal • 18 yas ustu osteopeni veya osteoporoz kırık KMD↓%90
• J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2624-31.
FAA GISFAA-GIS
• GIS anatomik anomalileri±• Abdominal agrıAbdominal agrı• Gastro-osofageal reflu• Diare/konstipasyon,• Bulantı• Bulantı • Az oral alım• Gastrik bosalma ve motilite problemleri
FAA TanıFAA Tanı• Konjenital anomali + Dogum/neonatal/infant• Konjenital anomali +→ Dogum/neonatal/infant• Konjenital anomali - → Hematolojik problem
MalignansiRT KT t k i it iRT-KT ↑ toksisitesiTanı Ǿ
– Hematolojik Bulgular• Normal • Makrositoz• Tek refrakter sitopeni• Bisitopeni• PansitopeniPansitopeni• MDS• AML
FAA TanıFAA Tanı– Hematolojik Bulgular
• Doğumda CBC Normal • Pansitopeni (Median yaş 7 ) • İlk makrositoz- orta derecede trombositopeni
öt i i D h it ive nötropeni ve anemi. Daha sonra pansitopeni gelişir
• HbF yüksekliği• HbF yüksekliği• AFP yüksekliği
E ük k• Epo yüksek
FAA Kemik iliğiFAA-Kemik iliği
• Hiposellüler • Yağ artış• Yağ artış• Lenfosit retikulum hücreleri mastLenfosit, retikulum hücreleri, mast
hücreleri ve plazma hücrelerinde prelatif artış gözlenir
• MDS→AML
FA’de Ortalama tanı yaşı 7yas
(doğum 49 yaş)(doğum - 49 yaş),
Hacettepe- (toplam 203 ) 6 4 yas ( doğum-16)Hacettepe (toplam 203 ) 6.4 yas ( doğum 16)
FAA TanıFAA TanıC b l j l t k l• Capraz baglayıcı ajanlara artmıs kromozomal
duyarlılıga DAYALI• ALTIN STANDART• ALTIN STANDART
• Kromozomal Frajilite testi: Mitomycin C (MMC) veyaKromozomal Frajilite testi: Mitomycin C (MMC) veya diepoxybutane (DEB) gibi klastojenik ajanlarla + lenfosit–kromozom kırıklarında ↑ ve radial formasyonu
• FAA ozgun Diğer konjenital aplastik anemilerden ayırt• FAA ozgun→ Diğer konjenital aplastik anemilerden ayırt edici laboratuar testi
• Hastalık agırligi ile korelasyon yokg g y y• Kromozomal Frajilite testi - Amniyotik hucreler, koryon
villus veya fotal kan
FAA Standart Tanısal TESTLERFAA Standart Tanısal TESTLER
• Spontan kromozomal kırık instabilitesi• Spontan kromozomal kırık instabilitesi
• HipersensitivitepDNA capraz baglanma yapan ajanlar(MMC, DEB) FAA ozgun
DEB test
Fl it t i• G2 faz uzaması/arrest•FAA ozgun degil
Flow sitometri
Kromozomal Frajilite testiKromozomal Frajilite testi
FAA TANISAL TESTLER?FAA TANISAL TESTLER?St d t t l t tStandart tanısal test
Kromozom kırık (DEB veya MMC) PHA-ti l l f itstimule lenfosit
Cilt fibroblast Kromozom kırık ↑ (hematopoietik somatik mosaisizm)Akım sitometri - G2 arrest lenfositWestern blot ubiquitine FANC-D2Komplemantasyon analizKomplemantasyon analizFA gen sekans
FANCD2-Ub
B
G
FC M
L
AG
EFA-A FA-A wt wt wt
Ub
L
FANCD2FANCD2-Ub
Ub
FA23
2
FA26
2
FA33
8
FA38
9
K56
2
D2 D2
Ub
EUF
EU EU EU
Savino et al, Hum Mutat 22:338-339, 2003
FAA TANISAL TESTLER?FAA TANISAL TESTLER?St d t t l t tStandart tanısal test
Kromozom kırık (DEB veya MMC) PHA-ti l l f itstimule lenfosit
Cilt fibroblast Kromozom kırık ↑ (hematopoietik somatik mosaisizm)Akım sitometri - G2 arrest lenfositWestern blot ubiquitine FANC-D2Komplemantasyon analizKomplemantasyon analizFA gen sekans
FAA?
DEB - MMC
Pozitif Negatif
FAA Kesin FAA FAA
Cilt fibroblast DEB Diger tanılar
Anormal NormalHematoloji FAAMERKEZ
FAA-Molekuler TANIFAA Molekuler TANI
FA-?Pozitif DEB test
FANCAFANCBFANCC
D1-BRCA2FANCD2FANCE
LinkageKomplementasyon PROTEİN FANCEFANCFFANCGFANCJFANCJFANCLFANCMFANCN
Mutasyonlu gen
FANCN
MUTASYON TARAMASI
FAA protein analizi: TARAMA-Strateji
POZİTİF DEB TEST
Anti-FANCA
Anti-FANCD2
Defektif FANCD2Ub DefektifFANCD2
nonUb Normal
NormalNormal
Anti-FANCBFANCCFANCEFANCF
Anti-FANCD1FANCJFANCF
FANCGFANCLFANCM
FANCJ
DefektiveDefektiveFANCX FANCX
FAA: TANI-PROBLEM??
(1) Klinik Tanı: Fenotipik Heterojenite Konj anomali yok (25-40%)Late onset aplastik anemipİlk klinik bulgu Solid tumor
(2) Sitogenetik tanı: hematopoietik mosaisizism %20-30
(3) Molekuler Tanı: genetik heterojeniteFAA sorumlu 13 gen varGenotip-fenotip korelasyonu zayıfGenotip fenotip korelasyonu zayıf
TANI SONRASI*SIRASITANI SONRASI SIRASI
• • Kemik iligi aspirasyonu • • HLA tiplendirme HLA tiplendirme • • İsitme test• • Renal USG• • Endokrin• • Endokrin • • Genetik • • Kardes
FAA Genotip-fenotip Korelasyonu
Pansitopeni FA-G > FA-C
AML FA-G > FA-A and FA-C
Konjenital Anomaliler FA-A > FA-G > FA-Cj
Hematolojik Bulguların baslama yası Transfuzyon gereksinimy gSolid tumorGelistirme
Faivre et al, Blood 96:4064, 2000
Genotip/Fenotip Korelasyonu
FANCC (IVS 4A T) lti l k j li k• FANCC (IVS+4A T) multipl konj anomali erken hematolojik bulgular → Askenazi Yahudilerinde →ancak aynı mutasyon mild fenotip → Japonya y y p p y
• FAA’de aynı mutasyonu taşıyan aile bireylerinde bile fiziksel anormallikler yönünden belirgin farklılıklar
• Bu durum, FA genleri yanında farklı iç ve dış çevresel etkenlerin de fenotipik özellikler üzerine etkili olduğu şeklinde açıklanmaktadır.
Genotip/Fenotip Korelasyonu
↑Meme Kanser riski
BRCA1TP53FANKONİ ANEMİSİ
↑Meme Kanser riski
FANCAFANCBFANCCFANCD1
BRCA2(FANCD1)
FANCD1FANCEFANCFFANCG
PALB2(FANCN)
FA solid tumor
FANCLFANCM BRIP1
(FANCJ) CHEK2ATMATM
Meme Kanser riski
Non-Klasik FANCONİ APLASTİK ANEMİSİ
FANC D1 ( Bi ll lik BRCA2 D1 )• FANC-D1 ( Biallelik BRCA2 -D1 )• FANC-N (Biallelik PALB2 mutasyonu)
Karakteristik agır konjenital anomaliler +g jKİY ↓Solid tumor ↑ Wilms , Noroblastom , SSS tumor , T-ALL ↑ , , ,Tasıyıcılarda ↑ malignansi
BRCA2 - Fanconi anemi-D1
Bi ll lik BRCA2 t FA D1• Biallelik BRCA2 mutasyonu- FA- D1.• Agır hastalık• Artmıs risk solid tumor• 29/30 vaka – Wilms (10), SSS tumor (15) AML ( ) ( )
(11) ALL (2).• Hepsinde FAA klasik klinik bulguları ve ailede
meme kanser oykusu FANC-D1 tasıyıcılarda ↑ malignansi
• J Med Genet 42:152-158
FAA-N Biallelik PALB2 mutasyonu
• • PALB2 yeni Fanconi anemi geni• • Hucresel ve klinik fenotip BRCA2 ıle aynı Hucresel ve klinik fenotip BRCA2 ıle aynı• • PALB2 ve BRCA2 herikiside erken
kl k lid t il k kt icocukluk solid tumor ile karakterize
• Nat Genet 39:162-164 (2007)
FAA-N Biallelik PALB2 vakalarının KLİNİK BULGULARIKLİNİK BULGULARI
Malignansi (TANI YASI ) KLİNİK BULGULAR agır1 medulloblastom (3 5yas) Buyume geriligi radial hipoplazi sag bobrek agenezi1 medulloblastom (3.5yas) Buyume geriligi, radial hipoplazi, sag bobrek agenezi
2 Wilms tumor (0.9 yas),AML (0 9 yas)
Agır buyume geriligi, hipoplastik bas parmak, sol pelvik bobrek,AML (0.9 yas),
medulloblastom (1 yas),
anal atrezi, mikrosefali, katarakt, microftalmi
3 Wilms tumor (1yas) Agır IUGG, postnatal buyume geriligi, mikrosefali,mikrofalmi, hiperpigmentasyon.
4 medulloblastom (4 yas) buyume geriligi, mikrosefali,mikrofalmi,
5 Wilms tumor (1.5 yas),medulloblastom (1.5 yas)
buyume geriligi, mikrosefali, hiper-ve hipopigmentasyon, atnalı bobrek, gonadal disgenezis.
6 medulloblastoma (2.3 yas) buyume geriligi, mikrosefali, hipoplastic bas parmak
7 noroblastom (0.7 yas),AML (2 )
buyume geriligi, mikrosefali , VSD, ASD, bas parmak ve radyal anomaliler hiperpigmentasyonAML (2 yas) radyal anomaliler, hiperpigmentasyon.
FAFAAA MalignansiMalignansiFAFAAA--MalignansiMalignansi
Malignansi Komulatif Risk
Max. YaşRisk
AML 40 % 30MDS 50 % 45MDS 50 % 45Karaciger 45 % 50Solid Tumororofarinks, jinekolojik, osefagus
75 % 45osefagus
M li iM li i Ri kRi kii KITKITØØMalignansi Malignansi RiskRiskii KITKITØØG l R l tif i kGozlenen Relatif risk
Toplam 27 50Toplam Solid Tumor
18 48
L i(AML) 9 785Losemi(AML) 9 785Bas boyun 6 706Osefagus 2 2362KC 2 386Vulva 3 4317Serviks 2 179
FAAFAA Malignansi KITMalignansi KITǾǾ Median yasMedian yasFAAFAA-- Malignansi KITMalignansi KITǾǾ Median yas Median yas M li i G l FAAMalignansi Genel FAATum malignansi 68 16
( )Losemi (AML) 68 14KC 68 13Bas boyun KİTØ
KIT+64 26
21Osefagus 68 27Vulva/anus 72 27Serviks 47 25SSS 56 3Meme 63 37
FAAFAA Solid TumorSolid TumorFAAFAA--Solid TumorSolid Tumor
Bas*boyun 31 AC 3
Osefagus 9 Lenfoma 2
Vulva/anus 12 Mide 3
Serviks 3 Kolon 1
SSS 13 Osteojenik 1SSS 13 Osteojenik 1
Cilt 6 Retinoblastom 1
U it l 10 N bl t 1Urogenital 10 Noroblastom 1
Meme 4
100 malignansi -86 FAA hasta
Table 2. Observed cancers, and ratio of observed to expected cancers, among patients in the German Fanconi Anemia Registry (GEFA) and the North American Survey (NAS)
Copyright ©2008 Ferrata Storti Foundation
Rosenberg, P. S. et al. Haematologica 2008;93:511-517
Figure 3. Cumulative incidence of bone marrow failure (BMF), acute myeloid leukemia (AML), and solid tumors (ST) by age, in GEFA
Copyright ©2008 Ferrata Storti Foundation
Rosenberg, P. S. et al. Haematologica 2008;93:511-517
KİTKİT SCCSCC FAFAAAKİTKİT--SCCSCC--FAFAAA
KİT + SCC riski 4.4KİT + median yas 18KIT Ǿ di 33
HSL
KIT Ǿ median yas 33
Risk faktor- CGVHD
BMT
No BMT Rosenberg, Socie, Gluckman, Alter: Blood, 2005. 105. 67
Figure 1. Schematic representation of the factors predisposing to malignancy in Fanconi anemia
Copyright ©2008 Ferrata Storti Foundation
Dokal, I. Haematologica 2008;93:486-488
FAA TEDAVİFAA - TEDAVİ• KİY tedavisi • Konjenital fizik anomalilerin tedavisi
• Gelişen malignansilerin t d i itedavisi
FAA KİY tedavisiFAA-KİY tedavisi• Gecmis• Gecmis
– Androjen – Kortikosteroidler– Transfuzyony– Antibiyotikler
• Guncel– Kok hucre transplantasyonu
A d j l– Androjenler– Kortikosteroidler– Hematopoietik buyume faktorleri
• Gelecek• Gelecek – Kok hucre transplantasyonu– Hematopoietik buyume faktorleri– Gen tedavisiGen tedavisi– Losemi ve solid tumor gelismesinin onlenmesi erken tanı ve efektif ve
nontoksik tedavisi
FAFA Ne Zaman TedaviNe Zaman TedaviFA FA –– Ne Zaman TedaviNe Zaman Tedavi• KİY• KİY
• Hb <8 g/dl veya semptomatik T b it 30 000/ 3• Trombosit <30,000/mm3
• ANS <500/mm3
• Losemi • PY -Blast• >20% blast Kİ
• MDSMDS• Morfolojik + sitopeni• Sadece klonalite –ted *Ø• Sadece klonalite –ted Ø
FAFAAA Ne Zaman Kok hucre nakliNe Zaman Kok hucre nakliFAFAAA –– Ne Zaman Kok hucre nakliNe Zaman Kok hucre nakli
• Kİ, kord, periferal • HLA-uygun donorHLA uygun donor
• Tedavi kriter endikasyonu varsa Alt d ( i t h d l t d• Alterne donor (mismatched unrelated [MUD], parsiyel uygun aile birey )• Losemi veya klinik MDS (klon ?=)• Refrakter aplastik anemiRefrakter aplastik anemi
FAA KİY TEDAVİSİFAA KİY TEDAVİSİ• Kok Hucre transplantasyonu (KİT)• Diğer
• Androjenler (Oxymethalone)±Steroid• Androjenler (Oxymethalone)±Steroid • Hematopoietik buyume faktorleri
G-CSF, GM-CSF, epo• Transfüzyon• Transfüzyon • Immunomodulatuar terapotikler (Yüksek
doz metil prednizolon, ATG, Siklosporin )• Gen tedavisi ?• Gen tedavisi ?
FAA’de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi
• Androjen tek başına • Androjen+steroid birarada uygulanımı ? • Androjen tedavisinin etkin olup olmadığının• Androjen tedavisinin etkin olup olmadığının
anlaşılması için en az altı ay• 6 ay cevap yok→ androjen rezistan
FAA’de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi
• FA hastalarının %75 kadarı başlangıçta• FA hastalarının %75 kadarı başlangıçta Androjen tedavisine cevap verir.
• Androjene cevabın ilk bulguları retikülositoz
• HbF içeren eritrositlerde artmadır ,( )• (1-2 ay sonra Hb artışı)
• BK yükselir (6-12.aylar).BK yükselir (6 12.aylar). • Trombosit artışı daha geç başlar ve
llikl t d ğildigenellikle tam değildir.
FAA’de Androjen(Oxymethalone) TedavisiTedavisi
O th l l d ğ d d• Oxymethalone cevap alındığında doz azaltılmalıdır.
• Doz azaltılması veya kesilmesi sonrasında relapslar takip eder. p p
• Relaps geliştiren hastalar- oxymethalone yeniden cevap veya değişik androjenyeniden cevap -veya değişik androjen preparatların uygulamasına cevap verebilirler
Androjen Tedavisi İle İlgili Komplikasyonlar
Maskulinizasyon, akne, hiperaktivite, epifiz erken kapanmasıerken kapanmasıKaraciğer Toksisitesi
Peliozis hepatis: Karaciğer içinde, içi eritrositle p ğ ç , çdolu kistik genişlemelerdir.Karaciğer tümörleri:
Hepatosellüler karsinomaHepatosellüler karsinoma Hepatoma Benign karaciğer adenomlarıda
Ob t ktif k iğ h t l klObstruktif karaciğer hastalıklarıHepatomegali, kolestatik sarılık, karaciğer enzimlerinde yükselmey
Nandrolone decanoate
1 2 /k /h ft i t k l• 1-2 mg/kg/hafta intramuskuler (IM) uygulanımı(IM) uygulanımı önerilmektedir.
• Hepatik tumor riski↓• YE Oxymethalone dan daha az
Hematopoietik Büyüme Faktörleri
Hematopoietik Buyume faktor tedavileriHematopoietik Buyume faktor tedavileri G-CSF (2.5-5 μg/kg/g-SK)GM-CSF (2.5-10 μg/kg/g)Epo (100-250 U/kg SK 3 /hafta )
G-CSF ve GM-CSF ile bazı hastalarda nötrofil sayısında artış ve bu tedavinin devamınısayısında artış , ve bu tedavinin devamını takiben birkaç hastada platelet ve eritrosit sayılarında da artış rapor edilmiştir.
ANS >1000/ 3• ANS >1000/mm3
• Doz ↓ ve/veya alterne gun• Klonal sitogenetik anomalisi olanlarda *ØKlonal sitogenetik anomalisi olanlarda Ø• G-CSF sonrası artmıs losemi ?Ø
İmmunomodulatuar Terapotiklerİmmunomodulatuar Terapotikler
• Yüksek doz metil prednizolon,• ATG• ATG • Siklosporin
gibi immunomodulatuar terapotikler denenmiş ancak önemli bir sonuçdenenmiş ancak önemli bir sonuç alınamamıştır.
EtanerceptEtanercept• Erken devre KİY• Erken devre KİY• FAA-TNF*a hassas) FAA de ↑TNF duzeyi• FA hastalarının plazmasında TNF-α artmış bulunmuştur. TNF-α
antikorlarının MMC sensitivitesini düzelttiği in vitro gösterilmiştirantikorlarının MMC sensitivitesini düzelttiği in-vitro gösterilmiştir.
• Cincinati Children s Hospital Medical Center Ohio USA S. DavisHaftada 1- / 6 ay
Dufour C et all. TNF-alpha and IFN-gamma are overexpressed in the bone marrow of Fanconi anemia patients and TNF-alpha suppresses erythropoiesis in vitro. Blood. p p pp y p2003;102(6):2053-9.
Nineteenth Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium , Chicago
OxandroloneOxandrolone
• Faz-1• Oxandrolone YE oxymetholone, y• 0.04mg/kg/g 18 -30 ay (12 - 24 ay _ 6 ay takip
• Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati Ohio United StatesCenter Cincinnati, Ohio, United States, Principal Investigator: Franklin O Smith, M DM.D.
AmifostineAmifostine• Faz I • amifostine IV 3-5 dak 3doz /hf
• W. Nicholas Haining• Dana-Farber Cancer Institute
FAFA Destekleyici TedaviDestekleyici TedaviFA FA –– Destekleyici TedaviDestekleyici Tedavi
• Eritrosit transfüzyonu - Hb <8 g/dl veya semptomatik • Trombosit transfüzyonu - Trombosit <10,000/mm3y
veya semptomatik• Kan urunleriKan urunleri
• Aile dısıLokosit fakir irradiye• Lokosit fakir, irradiye
• Antibiyotik• Enfeksiyon var-gereksinim varsa
DiğerDiğerKanama durumlarında ek olarak a a a du u a da e o a aantifibrinolitik ilaçların (Epsilon amino kaproik asit (0 1g/kg 4x1) Tranexamikkaproik asit (0.1g/kg, 4x1) , Tranexamik asit) PO kullanılması yararlıdır.Trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar (örneğin: Aspirin, antihistaminikler,(örneğin: Aspirin, antihistaminikler, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, Vit-E ) k ll l l dkullanılmamalıdırEdinsel aplastik anemiye yol açtığıEdinsel aplastik anemiye yol açtığı düşünülen ilaçlar kullanılmamalıdır.
DiğDiğerSi ik l tl h bi itlSigara, organik solventler, herbisitler, pestisidler, formaldehit, benzin,pestisidler, formaldehit, benzin, benzen türevleri gibi tümorigenesise neden olabilecek ajanlardan uzak durmaları önerilmelidirdurmaları önerilmelidir. Uzun süre güneşte kalmamaları veya g ş ymutlaka önlem almaları önerilmelidir.
• Duzenli takip• Dis ve orofaringeal muayene 6 ayg y y• Yıllık Bas boyun KBB• Jinekolojik Pap smear• Jinekolojik Pap smear• Dermatolojik• rektal muayene• Radyasyon duyarlılıkları nedeniyle radyografik
çalışmalar ise kesin endikasyonlar dışında minimale indirilmelidir
GEC YAN ETKİLER TAKİPGEC YAN ETKİLER TAKİP
• Transfuzyon– Demir birikimi-organ toksisiteg
• Androjenler KC d k li i )– KC adenom,maskulinizasyon)
• SHT– (graft versus host , organ disfonksiyonları).
Konjenital Fizik Anomalilerin Tedavisi
• Sistemlerle ilgili konjenital anomalilerin tanıları için öncelikli olarak ilgili testlertanıları için öncelikli olarak ilgili testler (USG, işitme testleri vs) yapılmalıT ki t d il i i i il ili di i li l i• Takip ve tedavileri icin ilgili disiplinlerin (Göz, KBB, Ortopedi, Uroloji, Nefroloji, Endokrinoloji, Cerrahi) konsultasyonları ve birlikteliği ile hastalar izlenmelidirler.ve birlikteliği ile hastalar izlenmelidirler.
Gen TedavisiG t d i i il hü l dü dGen tedavisi ile hücresel düzeyde başarılı sonuçlar alınmış gen naklibaşarılı sonuçlar alınmış, gen nakli
yapılan hücrelerde klastojenik ajanlara karşı duyarlılık ortadan
kalkmıştır Fakat hastaların tedavisikalkmıştır. Fakat hastaların tedavisi konusunda henüz yeterli gelişme y g ş
sağlanamamıştır
FAA’de Prenatal TanıFAA de Prenatal Tanı9 12 h ft l d k ik ill ö kl i9-12. haftalarda koryonik villus örnekleri ve 16. Haftada amniyosentezle alınan hücrelerde DEB testi ile kromozomhücrelerde DEB testi ile kromozom kırıklarının artışının gösterilmesi
Mutasyonu bilinen ailelerde, fetal materyalden DNA analizi ilemateryalden DNA analizi ile
P i l t G tik t (PIGT)Preimplantasyon Genetik tanı (PIGT)
Preimplantasyon Genetik TANIPreimplantasyon Genetik TANI
12 FAA il 4 k l t b• 12 FAA aile 4 ayrın komplemantasyon grubu• Toplam 38 PGD siklus• 6 canlı dogum (1 ıkız• Basarı- % 13/ siklus basına • Diger hastalıklarda→hastalıksız-HLA uygun %
26 / siklus basına
Renee Genovese, MS, GeneticCounselor, Reproductive GeneticsInstitute (RGI), Chicago
Ki l d FAAKi l d FAA T tT t dil lidil li??Kimlerde FAA Kimlerde FAA TestTest edilmeliedilmeli??K kt i tik k j it l lil (b k b b kKarakteristik konjenital anomaliler (bas parmak, bobrek, buyume geriligi)Aplastik AnemiAplastik AnemiMyelodisplastik Sendrom (MDS)Akut Myeloid Losemi (AML)Akut Myeloid Losemi (AML)İnfertiliteErken karakteristik malignansiler*nonhematolojik SCCg jFamilial kanser predispozisyonuRT-KT toksisitesiAcıklanamayan sitopenilerİdiopatik makrositoz
FAA SonsözFAA-Sonsöz
İFAA-genotip-fenotip heterojen - KİT Erken tanı-genetik danısma –prenatal tanı g pFAA malignansi riski ↑ -Solid tumor ve losemi major problemmajor problemFAA hastalar spesifik tumor ve losemi icin duzenli kontrolduzenli kontrol Genel populasyonda FAA tipi tumor gelistiren bireylerde FAAbireylerde FAAFAA gen pathway karsinogenezde major rol
TEŞEKKÜRLERŞ
Prof Dr. Cigdem Altayg y
YedekYedek---
Reversion Mekanizmaları
Gen konversiyonuy
Intragenik mitotik rekombinasyong y
Kompensatuvar sekonder mutasyon cisy
FAA JFAA-J% 1 6• % 1.6
• Malignansi riski ↓• 1 hasta (chronic myelomonocytic leukemia),• Major kongenital malformasyonlarj g y• Hepsi kısa • % 90% radial ray defekt% 90% radial ray defekt• % 60% urogenital defekt• %50% kulak• %50% kulak • KIY 5 yas
FAA heterozigot kanser riskFAA heterozigot – kanser risk
• 784 grandparents - 160 other relatives• Overall kanser insidansında artıs YOK• Meme kanser riski [SIR, 1.7; 95% (95% CI), 1.1-
2.7].2.7]. • Buyukanneler FANCC mutasyonlu en ↑risk
(SIR 2 4; 95% CI 1 1-5 2)(SIR, 2.4; 95% CI, 1.1-5.2).
Auerbach Cancer Res. 2007 Oct 1;67(19):9591-6