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FARMACOCINETICA 2

Farmacologia generale

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ELIMINAZIONE DEI FARMACI

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti.

Le principali vie di escrezione sono:

LA VIA RENALE

LA VIA EPATICA

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ELIMINAZIONE RENALE

filtrazioneglomerulare

riassorbimento passivo

secrezione attiva

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Eliminazione renale: filtrazione glomerulare

Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.

I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.

Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton.

Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.

I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare.

La quota di farmaco legata alle proteine plasmaticheNON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.

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Eliminazione renale: secrezione tubulare

Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare.

I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale.

La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE

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Eliminazione renale: secrezione tubulare

Sistema di trasporto degli anioni

Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido glucuronico

Attraverso questa via vengono escreti l’aspirina, la penicillina e le ciclosporine, i diuretici.

Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabili è possibile sfruttare la competizione dei vari anioni perquesto sistema allo scopo di interferire con la escrezione di unfarmaco e prolungarne la permanenza nell’organismo.

Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per la secrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l’escrezione della penicillina

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Eliminazione renale: secrezione tubulare

Sistema di trasporto dei cationi

Questo sistema saturabile permette l’escrezione di neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e loro metaboliti.

I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo aminico carico positivamente al pH fisiologico.

Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro d erivati (atropina e neostigmina), gli analgesici oppiacei come la morfina.

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Eliminazione renale: riassorbimento passivo

I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati alriassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare.

I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo.

Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal pH dell’ambiente in cui si trovano, alterazioni del pH delle urine possono modificare l’escrezione di alcuni farmaci.

L’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi come il fenobarbitale e l’aspirina e riduce l’escrezione dei farmaci basici come l’amfetamina.

L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazione dei farmaci basici.

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Escrezione epatica

Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:metabolismo ed escrezione

Per la particolare struttura del circolo epatico i farmaci entrano facilmente nello spaziodi Disse e da qui vengonotrasportati nell’epatocita dovevengono metabolizzati.

Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile

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Escrezione epatica

L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso molecolare

La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione

Solo composti con peso molecolare > 300-500 vengono escreti nella bile

Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre.

L’escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

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Il circolo entero-epatico

I farmaci escreti nella bile possono essere riassorbiti nell’intestino.

Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati con l’acido glucuronico.

Questi coniugati vengono scissi dalla β-glucuronidasi intestinale e il farmaco libero viene riassorbito.

In questi casi si verifica un continuo circolo entero-epaticoche può mantenere il composto nell’organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale.

Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidi biliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12.

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CLEARANCE

La cinetica di eliminazione dei farmaci è di I ordine

Nell’unità di tempo viene eliminata una frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell’organismo.

Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell’unitàdi tempo dai processi di eliminazione.

La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata nell’unità di tempo (Ke) e il VD

Cl =Ke x VD

Per ogni farmaco la clearance ha un valore costante indipendente dalla concentrazione plasmatica

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Fattori che influenzano la clearance renale

I fattori che influenzano i valori di clearance renale di un farmaco sono numerosi.

Favoriscono l’eliminazione renale:

* Assenza di legame alle proteine plasmatiche

* Elevata idrofilia

* Grado di ionizzazione

* Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare

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EMIVITA DEI FARMACI

Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaconel plasma si dimezzi.

Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione.

I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita lunga sono eliminati lentamente

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivitache può variare da pochi minuti ad una settimana

I farmaci che hanno un VD elevato hanno emivita lunga in quanto il farmaco che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato da quello accumulato nei tessuti di deposito.

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EMIVITA DEI FARMACI

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento dell’emivita dei farmaci e quindi ad un prolungamento dei loro effetti.

Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell’emivita e della concentrazione plasmatica massima conseguente alla somministrazione di una dose di farmaco.

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei farmaci, soprattutto di quelli per i quali la finestra terapeutica è ristretta.

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Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo i farmaci devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse da quelle che ne favoriscono l’eliminazione.

La lipofilia e l’assenza di cariche elettriche facilitano l’assorbimento, ma sono caratteristiche sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita se la sostanza possiede caratteristiche idrofile.

E’ quindi necessario che l’organismo provveda alla trasformazione delle molecole lipofile in idrofile modificandone la struttura.

METABOLISMO DEI FARMACI

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METABOLISMO DEI FARMACI

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METABOLISMO DEI FARMACI

Il processo di biotrasformazione delle sostanze e in particolare dei farmaci è detto metabolismo deifarmaci.

Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all’interno dell’organismo, le sostanze estranee in composti piùpolari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione

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OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UNMETABOLITA

ABC

D

EF

GH

I

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OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA: L’ESEMPIO DELL’ACIDO ACETILSALICILICO

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METABOLISMO DEI FARMACI

La biotrasformazione di un farmaco può portare alla formazione di:

metaboliti inattivi

metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico ugualea quello del composto d’origine

metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diversoda quello del composto di origine

metaboliti tossici

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Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto

d’origine: l’esempio del diazepam

La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metabolitidotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAMe NORDIAZEPAM.

L’emivita dell’oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam

L’emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del diazepam.

La durata d’azione del diazepam dipende quindi da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del paziente

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Metaboliti tossici: l’esempio del paracetamolo

Il paracetamolo è un farmaco antiinfiammatorio che viene biotrasformato in un metabolita tossico, il parabenzochinone.

Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato conil glutatione ed eliminato.

Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa epatotossicità

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PROFARMACI

Vi è la possibilità che un farmaco non sia di per séattivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione.

In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome di bioattivazioni e il farmaco viene definito profarmaco.

Nel caso dei profarmaci l’attività farmacologica dipende dalle capacità metaboliche dell’individuo

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DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE?

Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacitàdi metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sede principale del metabolismo.

Anche altri tessuti come POLMONI, INTESTINO e RENE hanno una attività metabolizzante significativa.

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REAZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE

Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi

Fase I Fase II

ASSORBIMENTO METABOLISMO ELIMINAZIONE

Farmaco Metabolita Coniugato

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REAZIONI DI FASE ILe reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONE hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come –OH, -NH2, -COOH.

Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi,idrossilazione.

Le reazioni di fase I avvengono ad opera di una famiglia di enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista localizzati nei microsomi epatici.

Queste reazioni dipendono da una catena enzimatica di trasporto di elettroni che ha come terminale il citocromo P450.

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REAZIONI DI FASE II

Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sono reazioni enzimatiche di biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo covalente con una molecola endogena.

In generale i coniugati sono molecole polari facilmente eliminabili.

Le più importanti reazioni di coniugazione sono:

Glucuronazione o coniugazione con l’acido glucuronicoAcetilazione o coniugazione con l’acetatoConiugazione con il glutationeConiugazione con la glicina

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EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO

Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall’intestino tenue e subito trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove subiscono una notevole metabolizzazione.

L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

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IL METABOLISMO DEI FARMACI DIPENDE DALL’ETA’

Durante l’arco della vita vi è una diversa capacità di metabolizzarei farmaci. L’attività metabolizzante del fegato è molto bassa allanascita, cresce con l’età raggiungendo il massimo nell’adulto e diminuisce nell’anziano.

ONTOGENESI DEL METABOLISMO EPATICO CORRELAZIONE TRA METABOLISMO DEL DIAZEPAM ED ETA’

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INFLUENZA DELLE PATOLOGIE EPATICHE SULLACAPACITA’ DI METABOLIZZARE I FARMACI

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LA DIETA PUO’ INFLUENZARE IL METABOLISMO DEI FARMACI

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INDUZIONE FARMACO-METABOLICA

Una caratteristica degli enzimi epatici èche la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo).

L’induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e, normalmente, in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore.

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SOSTANZE INDUCENTI LA BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

FARMACI Fenobarbitale Sedativo/ipnoticoRifampicina Antibiotico

INSETTICIDI DDT, aldrin Pesticidi

IDROCARBURI Benzopirene Prodotti dellaPOLICICLICI 3-metilcolantrene combustione

ALCOL Etanolo Componente di bevande

IDROCARBURI TCDD Contaminante di erbicidiALOGENATI

ADDITIVI Idrossianisolo butilato AntiossidanteALIMENTARI