Farmacocinética.

Vías Enterales: oral, sublingual y rectal

Vías Parenterales: endovenosa, la intramuscular, pleural, intrarraquídea, subcutánea

Otras: tópicas, respiratoria.

CURVAS FARMACOCINETICAS

Permiten estudiar el comportamiento o concentración plasmática del principio activo en el tiempo a su paso por el organismo.

La endovenosa, parte de una concentración máxima plasmática, disminuye rápidamente en el tiempo. No presenta fenómeno de absorción, solo de distribución

La oral: Se parte con una concentración plasmática de cero, posteriormente avanza y crece a lo largo del tiempo hasta alcanzar un pick y luego va descendiendo. Presenta fenómeno de absorción y distribución. Determinado por la f.f

Farmacocinética

Todo fármaco administrado por la vía oral presenta: liberación del principio activo, absorción, metabolismo de primer paso, distribución, acción farmacológica, excreción. (ADME). En la liberación del principio activo puede estar la desintegración, la cual responde a las características de la f.f

Parámetros farmacocinéticos

Tiempo de desintegración: Tiempo en el cual el medicamento libera su principio activo. En este punto puede tener un papel importante las sustancias auxiliares o excipientes.

Velocidad de disolución: Depende de las características fisicoquímicas del fármaco, también del diseño de la forma farmacéutica.

Liberación controlada: La forma farmaceútica es capaz de liberar el p.a de manera que no se alcanza una gran concentración plasmática, pero si se mantiene en más tiempo que un comprimido normal.

Distribución

Los fármacos pueden atravesar la membrana de cualquier forma natural, la mayoría sin embargo pasa a través de difusión simple, a través de las membranas, esto se corresponde con el proceso de absorción. La distribución del fármaco puede ser en de orden cero, primer y segundo orden

según la naturaleza del fármaco, su lipofilicidad y unión a proteínas plasmáticas.

Difusión Pasiva.

Proceso mediante el cual el fármaco atraviesa la membrana sin gasto de energía, depende de:

Tamaño: menor tamaño, más atraviesa la membrana.

Liposubilidad: directamente proporcional a la velocidad de difusión. La membrana plasmática es lipídica.

El grado de ionización: es inversamente proporcional a la difusión. Pero esto no resulta tan simple como en los otros dos casos, el grado de ionización depende de varios factores.

La diferencia de ionización entre dos compartimentos puede provocar la bioacumulación del fármaco en la zona donde se encuentra en estado no ionizado.

f.f sublingual está diseñada para fármacos muy liposolubles, se absorben casi inmediatamente.

La diferencia de farmacóforos infuye en la absorción. El barbital, secobarbital y tiopental tienen estructuras similares. El tiopental es más liposoluble, se absorbe más.

Velocidad de difusión

Velocidad a la cual el fármaco entra en la membrana biológica. Depende de:

Grado de Ionización: El grado de ionización de un fármaco, está determinado por su pKa y la diferencia de pH del medio extra e intraceluar.

La ecucación de Henderson Haselback determina:

PH=PKA+log(base/ácido)

Fármaco ácido: Un fármaco con pKa ácido, estará en forma no ionizada bajo su pKa, y ionizado sobre su pKa. (pka < 7)

pH = pKa -2 : 99,9% no ionizadopH = pKa : 50 % no ionizadopH = pKa + 2 : 99,9% ionizado

Pka= pH+log fármaco no ionizado/fármaco ionizado.

Acido acetilsalicílico, un acido débil, posee

mayor pKa que el pH de la mucosa gástrica.

PH =1.5 3.5-1.5=2 log 100no ionizada/1 ionizada.

En la orina, pH >pKa, por lo que estará en su forma ionizada. No reabsorbiéndose.

Fármaco básico: Un fármaco con pKa básico, estará en forma no ionizada bajo sobre su pKa, ionizado bajo su pKa(pKa >7)

pH = pKa +2 : 99,9% no ionizado

pH = pKa : 50 % no ionizadopH = pKa - 2 : 99,9% ionizado

En la orina, pH >pka, estará en forma no ionizada, reabsorbiéndose.

Absorción

Paso del fármaco desde su sitio de administración hacia la sangre.

Biodisponibilidad: Porcentaje o fracción de la dosis de un fármaco administrado que accede a la circulación sistémica de forma inalterada. Se puede cuantificar como el área bajo la curva (ABC ó AUC). Biodisponibilidad de vía venosa 100%:

Factores de biodisponibilidad

Naturaleza del fármaco / forma de la administración / vía de administración

Vía oral: Baja biodisponibildad. Metabolismo de primer paso / problemas de distribución / de f.f .

Fracción biodisponible es la parte que se absorbe y escapa a los efectos del primer paso.

BD= fracción absorbida fg x fracción que escapa

al primer paso.

Efecto del primer paso hepático

Biotransformacion que sufre el fármaco en su paso a través de las mucosas. Extracción hepática y que conlleva la disminución del efecto antes de alcanzar la circulación sistémica.

Depende de la naturaleza del principio activo, actividad de los metabolitos producidos. La familia de los bloqueadores de canales de calcio (Priles), son profármacos. Ej, enalapril.

Fármacos con una fracción de absorción menor de 0.5 por primer paso hepático: antidepresivos, hipertensivo, etc. Poseen una biodisponibilidad BAJA.

Factores de absorción

Disolución: propiedades fisicoquímicas del fármaco y sus excipientes que facilitan o dificultan su absorción.

Formulaciones especiales como comprimidos de liberación controlada

pH del medio, porque en dependencia del pKA del fármaco puede diferenciar el nivel de absorción, la velocidad de vaciamiento gástrico

Reactividad o interacción del fármaco con sustancias en el tracto Gastro intestinal, la reactividad entre fármacos.

Motilidad intestinal: Fármacos que se disuelven muy lentamente según el lugar, que se pueden metabolizar por la microflora intestinal donde las bacterias pueden degradar a los fármacos.

Interacciones farmacológicas, Formación de compuestos o quelatos con alimentos. La tetraciclina puede interactuar con metales (Ca2+), disminuyendo la absorción del medicamento. Algunos antibioticos y alimentos también interaccionan.

Paso a través de la pared intestinal, metabolismo por enzimas del endotelio intestinal que puede influir en la absorción.

Parámetros farmacocineticos.

1.Absorcion: BD (área bajo la curva o fracción de BD), Cmax (concentración máxima), Tmax (tiempo en el que se alcanza la concentración máxima)

Periodo de latencia, este es un tiempo antes que se alcancen concentraciones plasmáticas terapéuticamente útiles. Permite evaluar que fármaco utilizar primero.

Ventana terapéutica: Rango que existe entre una concentración mínima efectiva y una concentración mínima tóxica. El objetivo del tratamiento es generar concentraciones plasmática que no excedan esa ventana terapéutica.

Bioequivalencia: La bioequivalencia es un atributo de un medicamento respecto de un referente, en donde ambos poseen diferentes orígenes de fabricación, contienen igual principio activo y cantidad y son similares en cantidad y velocidad de fármaco absorbido, al

ser administrados por la vía oral, dentro de límites razonables, establecidos por procedimientos estadísticos.

2. Distribución:

Determina que haya una concentración determinada de fármaco en el sitio donde va a tener su efecto. Como el fármaco se va a distribuir va a depender del fármaco propiamente tal, de la irrigación, liposolubilidad, de algunos parámetros importantes como la unión a proteínas plasmáticas, etc.

Cuando el fármaco se distribuye irreversiblemente, el fármaco se eliminó. Es de utilidad clínica.

Unión a proteínas: El fármaco viaja unido a proteínas plasmáticas. Solo la fracción libre es la que es medible y es biológicamente activa.

Modelos compartimentalizados

Compartimento central: sangre y los tejidos más irrigado

Compartimento secundario: Tejidos con alto grado de liposolubilidad, o poca irrigación Se bioacumula en el secundario por tener menos irrigación. Principalmente grasa y hueso.

Clase Farmacocinética III

Distribución: Proceso mediante el cual el fármaco es transportado desde la sangre hasta su sitio de acción. El fármaco se distribuye al organismo desde el torrente sanguíneo hacia el líquido extravascular de modo

reversible (distribución) o irreversible (eliminación).

La unión a proteínas plasmáticas es muy variable. Es decir, un fármaco

puede unirse un 0%, mientras que otro se puede unir en un 99% a proteínas plasmáticas.

Al administrar dos o más medicamentos a la vez, puede ser que los principios activos de estos medicamentos compitan por las proteínas plasmáticas. Entonces, puede que un fármaco (A) que tiene una determinada unión a una proteína plasmática compita con otro fármaco (B) que tiene mayor afinidad a esa misma

proteína y

que desplace a A, lo que se traduce en un mayor efecto farmacológico de A.

La distribución está directamente relacionada la cantidad de fármaco libre.

Los fármacos se distribuyen según su carga y lipofilicidad en las poteínas plasmáticas. La albúmina y la alfa-glicoproteína, la transportadora de hormonas sexuales, entre otras, que son comunes para muchos fármacos.

Factores para distribución

Del flujo sanguíneo, de la unión a proteínas y de la liposolubilidad.

Flujo sanguíneo regional: Los tejidos más irrigados reciben el medicamento con mayor rapidez (ejemplo cerebro). Los menos irrigados, como la grasa, lo reciben más lentamente.

Unión a proteínas plasmáticas: Aquellos fármacos que son ácidos se unen a albúmina, por ejemplo la fenilbutazona y la indometacina. Mientras que los fármacos básicos se unen a α-1 glucoproteína, por ejemplo la imipramina y el propanolol.

La fracción libre del fármaco es la que va a difundir.

Volumen de Distribución (Vd): Es un parámetro muy importante. Es el volumen en el cual se va a distribuir ese fármaco en el organismo. No es un volumen real, sino un volumen aparente. El Vd relaciona directamente la concentración de fármaco en el plasma con la cantidad total o la dosis de fármaco que está en el organismo. Esto se calcula utilizando la siguiente fórmula:

Vd= DosisConcentraciónPlasmática

.

Ejemplo: Si un fármaco tiene una cp de 10 mg/L cuando hay 1000 mg de fármaco en el organismo ¿Cúal será su Vd?

Respuesta: 100L, es decir, este fármaco estará aparentemente distribuido en 100 litros.

El Vd sirve para determinar cuánto demorará un fármaco en distribuirse en los tejidos y cuánto costará eliminarlo. Es como tener un recipiente muy lleno; nos costará más trabajo vaciar ese recipiente que uno que esté menos lleno. Por lo tanto, si un fármaco se distribuye sólo al compartimiento central, es decir a los tejidos más irrigados, será más fácil eliminarlo rápidamente. En cambio, si un fármaco se deposita grasas, como lo hacen los antidepresivos como la fluoxetina, que se distrubuyen a muchos tejidos y además se depositan en grasas de forma tal que éstas crean depósitos de liberación controlada, este fármaco será muy difícil de depurarlo, de excretarlo. Es por eso que es tan importante el volumen de distribución. El volumen del plasma es de 3,5 lt, por lo tanto si tenemos

un fármaco que tiene un Vd de 6-7 lt, quiere decir que se distribuye prácticamente al compartimiento central, por lo que será más fácil de eliminar.

Ejemplos de Vd:

Warfarina, 8L, Teofilina, 35 L, Digoxina, 420 L, Imipramina, 2100L, Clorpromazina, 2500L.

Dosis de Choque

Desde el punto de vista clínico, el Vd es importante pues permite calcular la Dosis de Choque mediante la siguiente ecuación: Dosis deChoque=Vd ×Cp

En el caso de una urgencia, calcularemos la dosis de choque que se debe administrar a un paciente para garantizar una concentración plasmática elevada, es decir una concentración plasmática que corresponda al extremo inferior de la ventana terapéutica.

La ventana terapeútica se llama a la concentración plasmática mínima para tener un efecto terapéutico.

Ejemplo: Se comienza con un tratamiento con teofilina mediante infusión en un paciente adulto de 70kg. El Vd medio de teofilina es 0,5 L/kg (35L para este paciente), de forma que la dosis de choque para alcanzar una Cp de 10mg/L (extremo inferior del intervalo/ventana terapéutico) sería de 0,5 L/kg x 10mg/L = 5mg/kg ó 350 mg para este paciente.

¿Por qué no se ocupa un promedio entre el límite inferior y el límite superior del intervalo terapéutico?

Porque es para garantizar el mínimo efecto, para garantizar el efecto rápidamente. Después tú igual vas a seguir administrando dosis de mantenimiento.

Como el fármaco posee un alto volumen de distribución, permanecerá un tiempo elevado en el organismo. No se necesita “cargar” de nuevo al paciente.

Eliminación

Se considera como excreción y metabolismo, pues el objetivo final del metabolismo es degradar el fármaco a compuestos que sean inactivos para ser excretados.

Eliminación: procesos mediante los cuales el fármaco desaparece del organismo

Metabolismo: Transformación enzimática del medicamento hacia formas activas o inactivas, siendo el objetivo final transformarlos a formas más hidrosolubles.

Excreción: proceso mediante el cual el fármaco es transportado hacia el exterior del organismo.

Metabolismo: El metabolismo es un proceso de modificación enzimática de fármacos a productos llamados metabolitos: pueden ser activos, inactivos o tan activos que llegan a ser tóxicos.

Profármacos

Son fármacos que requieren de la activación enzimática para convertirse en un fármaco activo. También el metabolismo podría convertirlo en un metabolito tóxico, o en una forma mucho más activa. Las benzodiacepinas cuando se metabolizan se transforman en otros metabolitos más o menos activos. Aumentando la vida media de la actividad farmacológica.

Por ejemplo, el cannabidiol, que es el principio activo de la Marihuana, cuando se metaboliza a 10-hidroxitetrahidrocannabidiol, se convierte en un metabolito

hidroxilado que es hasta 100 veces más tóxico que el propio compuesto activo. A esto se debe la toxicidad de este compuesto, pues tiene efectos a nivel central

100 veces más potentes. Es por eso que si alguien prepara un queque de marihuana, al metabolizarse ese compuesto, será mucho más activo que si se inhala.

El objetivo final es llegar a un compuesto hidrosoluble y ser eliminado de preferencia de forma renal, pero para poder llegar a eso, el fármaco sufre dos tipos de reacciones, es decir esta maquinaria que hay dentro del hígado está compuesta por dos procesos de producción: Fase I y Fase II.

Fase I: Convierte los fármacos en metabolitos más o menos activos. La reacción más importante es la Oxidación mediante la acción de enzimas microsomales hepáticas; igualmente hay reducción, hidrólisis e hidroxilación, pero la más importante es la oxidación, y el responsable de este proceso el sistema microsomal hepático P450 ubicado en el REL. Se divide en varias subfamilias, de las cuales la más común es la CYP3A, que metaboliza la mayoría de los fármacos, alimentos y sustancias.

Fase II: Estos metabolitos más o menos activos se convierten en

compuestos inactivos mediante reacciones de conjugación. Principalmente con ácido glucurónido.

Resumen del Metabolismo:

Mediante el metabolismo, el fármaco pasa a ser de un compuesto liposoluble, no polar y activo a un compuesto más o menos polar e inactivo, para finalmente llegar a ser un compuesto polar e hidrosoluble que permite su excreción mediante la orina.

La aspirina (ácido acetil salicílico), en la fase I, mediante una reacción de hidrólisis se transforma en ácido salicílico. Este ácido es muy corrosivo, muy ulcerogénico, que provocaba muchos problemas en el tracto

gastrointestinal, por lo que Kolbe acetilo el ácido salicílico, convirtiéndolo en aspirina (ácido acetilsalicílico).

Existen otros sitios de metabolización como el riñón, el tubo digestivo (por la flora intestinal puede haber degradación) y el pulmón (fármacos inhalatorios).

El metabolismo es el proceso farmacocinético sometido a mayor variabilidad genética. La edad también influye sobre la función hepática (no es lo mismo un anciano que un joven). Hay personas que desde el punto de vista de la genética, se les conoce como Accetiladores Lentos (por ejemplo los asiáticos metabolizan lentamente el alcohol, que por lo demás tiene un elevado Vd, por lo

que les hace daño) y otros como Acetiladores Rápidos.

Esta clasificación se hace en base a la variación que tienen las personas a nivel del sistema microsomal hepático, y esta variación se debe a factores genéticos. Es por eso también que no todas las personas reaccionan de la misma forma a un mismo fármaco, pues puede que tengan diferencias enzimáticas entre ellas.

Otro factor que afecta el metabolismo es la acción de otro fármaco sobre las enzimas microsomales hepáticas.

Inhibición enzimática: Si un fármaco X tiene una acción inhibitoria sobre la enzima, provocará un aumento de la Cp del fármaco Z y por ende un aumento en su efecto, pues este fármaco Z será menos metabolizado. (ej fluoxetina)

Inducción enzimática: Si un fármaco A tiene una acción de inducir una enzima, provocará una reducción de la Cp del fármaco B y por ende una disminución en su efecto, pues este fármaco B será más

metabolizado. Puede existir también una autoinducción (ej carbamazepina).

Ejemplo: El jugo de pomelo (Citrus paradisi) es un inhibidor selectivo del CYP 3A4 intestinal, inhibiendo el “efecto de primer paso” en la mucosa; lo que puede aumentar hasta 5 veces la cantidad absorbida de otros fármacos, lo que implica que estarán ejerciendo por más tiempo su efecto.

Inhibe el metabolismo de: Ansiolíticos, Antidepresivos, Antiepilépticos, Antihipertensivos (nifedipino), Estatinas

Aumenta riesgo de Toxicidad (Furanocoumarinas, Naringina)

Aquí tenemos el efecto contrario. Hay un fármaco con una droga 1, que puede ser Fenitoina, Ritonavir o la rifampicina, como también puede ser la hierba de San Juan,

que es un principio activo que induce el metabolismo hepático a través de la enzima CYP3A4, incrementando el metabolismo de otros fármacos como bloqueadores del canal de Ca2+, ciclosporinas, eritromicina, inhibidores de proteasas, antivirales, etc. Por lo tanto, cuando tomamos productos naturales, también podrían ejercer un efecto importante sobre el metabolismo, sobre todo si se consume en grandes concentraciones y todos los días, conjuntamente con otros fármacos.

Excreción: La principal vía de excreción es a nivel renal, a través de la nefrona. Hay diferentes factores que afectan la excreción renal:

Filtración Glomerular: los factores que afectan la excreción son la unión a proteínas plasmáticas ya que la nefrona filtra la fracción

libre, el flujo plasmático renal y también el número de nefronas que se relaciona con la función renal.

Reabsorción tubular pasiva: de ácidos y bases débiles en función del pH y Pka: Esto es muy importante al querer favorecer la excreción de fármacos en una intoxicación. Por ejemplo en una urgencia, cuando se hable de dar bicarbonato de sodio para basificar la orina, es para aumentar el pH y que cierto fármaco que requiere un pH más básico tienda a su forma ionizada y pueda excretarse.

Aquí vemos dos fármacos: la aspirina que es un fármaco ácido, y la petidina, un derivado de la morfina de pH básico. En la imagen se representa una concentración

relativa en 3 estados: pH de los jugos gástricos, pH plasmático y pH urinario. Las flechas representan el grado de ionización del fármaco, cómo va cambiando este grado frente a los distintos medios debido a los diferentes pH que tienen. En relación a la Aspirina, vemos que el grado de ionización aumenta con la alcalinización del pH, por lo que se va a excretar fácilmente por la orina. En cambio, la petidina se puede reabsorber al pH urinario, ya que este pH alcalino desfavorece su ionización, favoreciendo su absorción a nivel tubular.

Existen otros sitios de excreción dependiendo de las características fisicoquímicas del fármaco:

Biliar, fecal: Los metabolitos formados en el hígado y excretados por la bilis pueden eliminarse por Circulación Enterohepática.

• Leche materna • Pulmones • Sudor, saliva, lágrimas

A través de la circulación enterohepática sale el fármaco cuando está conjugado con ac. Glucorónico. En el intestino, algunas enzimas microsomales

como la betaglucorinasa puede romper esta unión, teniendo el compuesto lipofílico libre. Este vuelve a la circulación. Este proceso se puede repetir varias veces hasta que finalmente se elimina.

Parámetros de eliminación

El Clearence (Cl): Es la depuración o aclaramiento; es la cantidad de sangre que se limpia de ese fármaco por minuto (unidad de tiempo). Evidentemente, cuanto mayor es el aclaramiento, mayor es la eliminación del fármaco. El aclaramiento es sumativo, es decir si yo tengo un fármaco que va por

diferentes vías y una parte se elimina por las heces, otra se metaboliza y se excreta por vía renal, podemos sumar ambos aclaramientos, hablando entonces del aclaramiento total del fármaco.

La vida

media es el

tiempo que

tarda la Cp en reducirse a la

mitad. Este parámetro es importante, pues la vida media está directamente relacionada con el Vd (volumen de distribución) e inversamente relacionado con el Cl. A mayor clearence, menor es la vida media pues significa que es mucho más fácil y rápido eliminar el fármaco. A su vez, si el volumen de distribución es bajo (el fármaco

se distribuye a pocos lugares, prácticamente sólo al compartimiento central), tendrá un mayor clearence pues significa que será más fácil de eliminar el fármaco.

A mayor Vd, mayor tiempo de vida media y un menor aclaramiento.

A menor Vd, menor tiempo de vida media y un mayor aclaramiento.

La vida media nos sirve para conocer la frecuencia de administración del fármaco.

Si hablamos de dosis múltiples, se debe administrar el fármaco cada vez que transcurra el tiempo de vida media, cada vez que el fármaco se vaya eliminando. Llegará un momento que se conoce como estado de equilibrio estacionario, en donde se alcanza una concentración estable. Este estado se alcanza al cabo de 3 a 5 vidas medias.

El fármaco es eliminado casi completamente con 6 – 7 vidas medias.

Esto es útil cuando hay un fármaco que tiene un tiempo de vida media muy corto (1 a 2 hrs), como la fenitoina, pues lo que se utiliza en

estos casos son las formulaciones de liberación controlada, para

garantizar que las personas no tengan que administrarse un fármaco tantas veces al día.

Cuando se administran medicamentos de uso crónico destinados a suplir la acción de un órgano, también es muy útil conocer la vida media del fármaco y utilizar preparados de liberación retardada o controlada. Por ejemplo, la

insulina tiene una vida media muy corta, llega muy rápido a la célula y

rápidamente comienza el transporte de glucosa. En estos casos se utiliza insulina de liberación controlada.