FARMACODINAMIA

TEMA 6. RECEPTORES Y DIANAS

FARMACOLÓGICAS

FARMACODINÁMIA

¿Qué hacen los fcos? Estudia las acciones y los efectos de los fcos.

¿Cómo lo hacen? Mecanismos de acción

Interacción del fco a nivel molecular y las consecuencias de dicha interacción

¿Cómo se relacióna la [fco] en su lugar de acción con el efecto que produce en los sistemas biológicos?.

USO RACIONAL DE FCOS

FCO MODIFICA (estimula o inhibe) procesos celulares NO ORIGINA mecanismos o reacciones nuevas en la célula

PARA ELLO: el fco necesita INTERACTUAR con moléculas que, una vez modificadas por él originan cambios en la actividad celular. Esa interacción implica exigencias estructurales

1920: Langley y Dale proponen la teoría de la existencia de una “sustancia receptora” para explicar la acción de los fcos.

1970: Métodos de radioligandos: obtención de información acerca de diferentes tipos y subtipos de receptores, su regulación, y propiedades...

Esas moléculas son “RECEPTORES”: proteínas que ya existen en la célula y median la comunicación intercelular en respuesta a “MEDIADORES ENDÓGENOS”

MEDIADORES ENDÓGENOS: Sustancias endógenas actúan como MEDIADORES en la COMUNICACIÓN INTERCELULAR A TRAVÉS DE SU INTERACCIÓN CON RECEPTORES.

TIPOS DE MEDIADORES ENDÓGENOS: 1.- Neurotransmisores:

transmiten señales en el SNC y periférico y en la unión neuromuscular. 2.- Hormonas:

-Transmisión endocrina

(insulina, tiroxina, aldosterona, cortisol) -Transmisión neurocrina (oxitocina, vasopresina, CRF) -Transmisión paracrina

- Transmisión autocrina 3.- Factores locales: histamina, óxido nítrico,

eicosanoides, citocinas)

HORMONAS

NEUROCRINA ENDOCRINA PARACRINA Y AUTOCRINA

RECEPTORES: proteínas membranales (más abundantes) o intracelulares en la células dianas.

La FUNCIÓN del receptor se relaciona con su CONFORMACIÓN. EQUILIBRIO DINÁMICO

entre la conformación inactiva y activa

mediador

Conformación INACTIVA Conformación ACTIVA

El mediador se une al receptor lo estabiliza en una determinada conformación

que será transformada o no (agonistas/antagonistas) en cambios bioquímicos intracelulares

En general, el mediador estabiliza al receptor en una conformación activa que pone en marcha mecanismos intracelulares que transmitirán la señal llamados MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN

3 pasos: 1.- Reconocimiento: interacción 1 específica (estructural) entre el

ligando (endógeno o exógeno) y el receptor.

2.- Transducción: modificaciones 2 celulares y moleculares desencadenadas por esta asociación. Activación de 2º mensajeros. Amplificación de la señal. 3

3 3 3.-Respuesta funcional: efecto observable consecuencia de la modificación de eventos bioquímicos

La mayoría de fcos actúan sobre receptores de mediadores endógenos del mismo modo que los propios mediadores estabilizando:

AGONISTA

•la conformación ACTIVA, •hay respuesta,

AGONISTA reconocimiento ANTAGONISTA •AGONISTAS

•la conformación INACTIVA, •no hay respuesta,

•ANTAGONISTAS cambio conformacional cambio conformacional activo inactivo La conformación INACTIVA,

•respuesta opuesta a agonista, transducción de la señal transducción de la señal

•AGONISTA INVERSO •La conformación intermedia, acción acción

•respuesta intermedia Respuesta Respuesta

De manera simplificada los fcos van a modificar la actividad de un sistema

„ AGONISTA: AUMENTANDO LA ACTIVIDAD del sistema fisiológico cuando éste está en un estado de hipoestimulación porque la señal endógena esta disminuida restaurando la función normal

„ ANTAGONISTA: BLOQUEANDO LA ESTIMULACIÓN DEL SISTEMA cuando éste está hiperestimulado por la señal endógena normalizando la función.

SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS Biología molecular:

identificación, secuencia y estructura de subtipos Fijación de radioligandos

(ensayos de competición): diferenciación de los subtipos, afinidad

ESPECIFICIDAD/SELECTIVIDAD.

ESPECIFICIDAD: =fco ≠ afinidad por diferentes subtipos de receptores. „SELECTIVIDAD: Un mismo subtipo de receptor puede estar distribuido en diferentes tejidos.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS Tipo Subtipos Variantes de Distribución en el Función

splicing organismo Receptores α1 α1A músculo liso vascular contracción α α1B

esfínteres contracción α1D

útero contracción

vejiga y uréter contracción

músculo liso gastrointestinal relajación

α2 α2A músculo liso vascular contracción α2B

α2C músculo liso gastrointestinal relajación

glándulas ¿??

Receptores β1 corazón ↑ffrecuencia cardiaca, β no siempre ↑ccontractilidad

↑vvelocidad de conducción resultan en β2 músculo liso vascular relajación diferencias funcionales

músculo liso bronquial relajación y en algunos

músculo liso gastrointestinal relajación casos se desconoce

útero relajación la función

β3 tejido adiposo lipolisis

6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS

Diferentes subtipos de receptores Consecuencias fcológicas Fcos POCO selectivos, SUCIOS

SELECTIVIDAD

Ejemplo 1: unión a subtipos de receptores del mismo

sistema Antagonistas β no selectivos

(Propranolol)

Bloqueo β1: Tratamiento arritmias Bloqueo β2: Broncoconstricción

Ejemplo 2: unión a subtipos de receptores de sistemas distintos

Antihistamínicos (Clorfenamina)

H1: Antialérgico M: Efectos anticolinérgicos

6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD DE LOS FCOS

Un subtipo de receptor en diferentes tejidos Consecuencias fcológicas

Fcos MUY selectivos

SELECTIVIDAD

Ejemplo 3: un subtipo en diferentes

tejidos Agonistas 5-HT1B

(Sumatriptán)

vasos craneales arterias coronarios efecto antimigrañoso angina de pecho, infarto

≠ [receptores] en un tejido depende de: 1) El ciclo del receptor

Síntesis Dimerización o no

Translocación a membrana o citoplasma Vida media del receptor, degradación 2) Procesos de adaptación al tratamiento

fcológico Desensibilización “down-regulation” (agonistas) Homóloga

Heteróloga

Hipersensibilización “up-regulation” (antagonistas o falta de agonista) Mayor síntesis, mayor afinidad

Menor degradación

3) Desarrollo ontogénico 4) Situaciones fisiopatológicas

NO TODOS LOS FCOS ACTUAN SOBRE RECEPTORES

DIANAS FCOLÓGICAS: el fco se asocia a proteínas a las cuales

no se une previamente un ligando endógeno

‰Canales iónicos*: ‰Sensibles a diferencias de potencial no regulados directamente por ligandos

‰Enzimas: ‰ Inhibidores (reversibles o irreversibles) ‰ Falsos sustratos

‰Moléculas transportadoras: ‰ Glucosa y aminoácidos ‰ Neurotransmisores y sus precursores

DATOS IMPRESCINDIBLES DE CADA RECEPTOR

‰ Subtipos de receptores

‰ Orden de potencia de los agonistas

endógenos ‰ Agonistas sintéticos selectivos

‰ Antagonistas sintéticos selectivos

‰ Radioligandos selectivos para los estudios de

fijación ‰ Efector o efectores que median la

respuesta ‰ Gen que codifica el receptor o sus

subtipos ‰ Información estructural

EL RETO DE LA FARMACOLOGÍA ES

“Magic bullet” o bala mágica

Poder diseñar fcos que actúen sobre un subtipo de receptor concreto y solamente en él órgano de interés minimizando así RAMs asociadas a la falta de selectividad.

CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA “Intrenational Union of Pharmacology” (IUPHAR)

Código Clase de receptores

1.0 Canales iónicos y canales iónicos dependientes de ligando ∗

2.0 Receptores acoplados a proteínas G

3.0 Receptores con actividad enzimática

4.0 Receptores que actúan como factores de transcripción