farmacologia 2

Terapia antiinflamatoria:GLUCOCORTICOIDES,

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

Especialización en Salud de los Animales de Compañía,

FCV-UNL

Laura MontoyaCátedra de FarmacologíaFacultad de Cs. Vet., UBA

Terapéutica antiinflamatoria

Lesión celular, Injuria, IL1B, IL6, FNT

Célula

Ácido Araquidónico

LOX COX

Leucotrienos ProstaglandinasProstaciclinaTromboxanos

AINES

GCC

Inhibidores Duales

-DMSO-Agentes

Condroprotectores-Fisioterapia

INFLAMACIÓN

-AINES Efecto antiinflamatorio

Efecto antiagregante

Efecto antitérmico

Efecto analgésico

-GCC Efecto antiinflamatorio

Efecto antialérgico

Efecto inmunosupresor

Efecto analgésico ?????

Indicación / contraindicación

Efectos adversos

Esquema terapéutico

Evaluación de la terapéutica

Situación clínica

Glucocorticoides

-Se encuentran entre los agentes más utilizados en medicina de animales de Compañía

-Se hallan en el mercado veterinario más de 80 productos que contienen en su fórmula

algún glucocorticoide

-Poseen indicaciones para todas las especies Canino: alrededor de 16 indicaciones

-Alta incidencia de efectos adversos

Situación clínica


Efectos adversos



Insuficiencia adrenocortical

Desórdenes alérgicos, Reacciones anafilácticas

Inflamación

Shock Séptico, Trauma espinal ????

Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica

inmunomediada. Trombocitpenia, Lupus

eritematoso sistémico, Pénfigo.

Tumores: Linfoma , Mastocitoma.

Glucocorticoides

Inflamación

Bloquea el aumento de permeabilidad capilar

Contribuye a la estabilidad de la membrana celular

Reduce la respuesta a las quininas y toxinas

Disminuye la síntesis de histamina

Alteran la distribución y función de los leucocitos periféricos

Disminuyen la adherencia vascular de los neutrófilos

Disminuyen la respuesta de los macrófagos

Bloquea la producción de citoquinas y otros mediadores

Inmunosupresión

Inmunidad celular más afectada que la humoral

Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada

de complejos a través del endotelio

Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional

de monocitos, macrófagos y eosinófilos

Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis

Traumatismo agudo (ej.medular)

Limitan el daño nueronal preservando la microcirculación

Disminuyen la liberación de radicales libres

Controla edema e inflamación

Bloquea peroxidación de lípidos

Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica inmunomediada. Trombocitopenia, Lupus

eritematoso sistémico, Pénfigo.

Anemia hemolítica autoinmune

Canino LOLA Hembra, entera

Edad: 6 añosRaza: Cocker Spaniel

Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14%

Diagnóstico: Anemia hemolítica autoinmune

GCC

Caso 1, GCC

-Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada de complejos a través del endotelio.-Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional de monocitos, macrófagos y eosinófilos.-Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis-Inmunidad celular más afectada que la humoral

Por que los glucocorticoides son inmunosupresores??????

Caso 1, GCC

MECANISMO DE ACCIÓN

Resistencia

en los

gatos ???

Caso 1, GCC

Otros efectos……………………..

1- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis.Puede producirse hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) yhiperglucemia con poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia depeso. Inducción de la FAS en caninos.2. Proteinuria y patología glomerular en caninos.3. Supresión del sistema inmune e inflamatorio. Puedenincrementar susceptibilidad a infecciones secundarias(urinarias), o potenciar viremias (gatos con calicivirus oherpesvirus).4. Hipertensión.5. Ulceras gástricas y hemorragias.6. Pancreatitis.7. Cambios de comportamiento.8. Inducción del parto

Caso 1, GCC

A CONSIDERAR

Estado FisiológicoPreñez

Interacciones medicamentosas: AINEs

Vacunas (sólo a dosis inmunosupresoras)

ParacetamolAnfotericina B e

inhibidores de la Anhidrasa CarbónicaAtropina

AnticoagulantesAntidepresivos Tricíclicos

InsulinaCiclosporina

Digitálicos, DiuréticosFenobarbital, Fenitoína

MexiletinaBloqueantes neuromusculares

Test Diagnósticos:Intradermoreacciones

Test de Laboratorio:ALT, AST, GGT

Lipasa, AmilasaRecuento leucocitario

GlucosaT3 y T4

Caso 1, GCC

Situación clínica


CONTRAINDICACIONES

Infección o fractura intrarticular (vía intraart.)Úlcera corneana

Úlceras gastroduodenalesHiperadrenocorticismo

Infección viral o bacteriana no controladaMicosis sistémica

TuberculosisCaso 1, GCC

CONSIDERAR COSTO-BENEFICIO

Cirugías Abdominal extensaFracturas óseas

Lesión extensa de tejidosFalla cardíaca congestiva

HipertensiónDiabetes Mellitus

Insuficiencia RenalTromboflebitis

Caso 1, GCC

LolaHembra, entera

Edad: 6 añosRaza: Cocker Spaniel

Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14%

Diagnóstico: Anemia hemolítica autoinmune

Insuficienciarenal

FallaCardiaca

Situación clínica



Caso 1, GCC

¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ?

•Respetar el ritmo normal de secreción de Gccendógenos.

•Elegir la droga indicada para cada caso

•Tener en cuenta la posible supresión del eje (tratamiento a 15 días).

Caso 1, GCC

Droga

Dosis

antiinflamat

equivalente

(mg)

Potencia

Antiinflamat

relativa

Actividad

Mineralocorticoide

relativa

Vida

Media(min)

Duración

de acción

posdosis

(hs)

Hidrocortisona 20 1 1-2 55 < 12

Metil-

Prednisolona

4 5 ? 90 12-36

Prednisolona 5 4 1 70-200 12-36

Prednisona 5 4 1 (60) 12-36

Triamcinolona 4 5 0 (200) 12-36

Betametasona 0,6 25 0 (300) > 48

Dexametasona 0,75 30 0 120 > 48

GCC - CLASIFICACIÓN

BASE: GCC libre

La estructura química de cada base es responsable del efecto

glucocorticoide o mineralocorticoide y de la duración de acción.

Caso 1, GCC

Como los GCC actúan a nivel intracelular, la

vida media no se relaciona bien con la

duración de acción del efecto biológico.

Caso 1, GCC

-Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)

ESTER o SAL: Esterificación de la base Afecta la solubilidad del GCC y la absorción desde el sitio de administración.

Caso 1, GCC

SALES SOLUBLESSuccinato sódico

Fosfato sódico

ÉSTERES INSOLUBLESAcetato

Acetonida

Caso 1, GCC

SALES SOLUBLESSuccinato sódicoFosfato Sódico

ÉSTERES INSOLUBLESAcetato

Acetonida

Caso 1, GCC

Table 3. Available Glucocorticoid Products

Base OralIntravenousRapid IM

IntralesionalDepot IM

Topical

Betamethasone Free base Na phosphate Na phosphate + Acetate Free baseBenzoateDipropionateValerate

Cortisone Acetate AcetateDexamethasone Free base Na phosphate Acetate Free baseFluprednisolone Free baseHydrocortisone Free base

CypionateNa phosphateNa succinate

Acetate Free baseAcetate

Meprednisone Free baseMethylprednisolone Free base Na succinate Acetate AcetateParamethasone AcetatePrednisolone Free base Na phosphate

Na succinateAcetateTebutateNa phosphate+ Acetate

Free baseAcetateNa succinate

Prednisone Free baseTriamcinolone Free base

AcetonideDiacetate

AcetonideDiacetateHexacetonide

Free baseAcetonide

Caso 1, GCC

-Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)

-Elevada unión a proteínas plasmáticas.-Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente (1 l/kg). -Liposolubilidad de moderada a alta -Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente.

-Eliminación por metabolismo hepático (gluco y sulfoconjugación) de metabolitos inactivos. (ex: Prednisona y Cortisona prodrogas) -Excreción renal. Vida media de eliminación variable (menos de 3 hs).

Caso 1, GCC

¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ?

•Respetar el ritmo normal de secreción de Gccendógenos.

•Elegir la droga indicada para cada caso

•Tener en cuenta la posible supresión del eje (tratamiento a 15 días).

Caso 1, GCC

Ritmo Normal Diurno

8:00 16:00 8:00 8:0024:00

20:00

GCC

Depresión

(20:00

GCC)

Depresión

(10:00

GCC)

10:00

GCC

Co

ncentració

nde co

rtis

oly co

rtic

ostero

na

endó

geno

Conceptualización de la supresión por administración de GCC exógenos en

la mañana o en la noche

Caso 1, GCC

No hay evidencia que avale un ritmo circadiano puro en ambas especies

-Johnston SD, Mather EC. Feline plasma cortisol (hydrocortisone) measured by radioimmunoassay. Am J Vet Res 1979; 40: 190-2. -Scott SW, Reimers TJ. Iatrogenic Cushings syndrome in the cat. Feline Pract 1982; 12(2): 30-6. -Kemppainen RJ, Peterson ME. Domestic cats show episodic variation in plasma concentrations of adrenocorticotropin, alpha-melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH), cortisol and thyroxine with circadian variation in plasm alpha-MSH concentrations. Eur J Endocrinol 1996; 134: 602-9. -Kemppainen RJ, Sartin JL. Evidence for episodic but not circadian activity in plasma concentrations of adrenocorticotrophin, cortisol, and thyroxine in dogs. J Endocrinol 1984; 103: 219-26.

Cortisol endógeno basal: Felino: 3-82.8 ng/ml (17 +/- 2.8)Canino: 15.8 +/- 8 ng/ml

Caso 1, GCC

Primeras reglas: -Utilizar la menor dosis posible durante el menor tiempo para el control de la enfermedad-Considerar la posible variabilidad en la respuesta

Dosificación

Dosificación farmacológica:-Dosis inmunosupresora(Dosis antiinflamatoria # Emergencia, shock, terapia corta e intensiva)

Dosificación días alternos:Una vez controlados los signos aumentar el intervalo posológicode 24 a 48 hs, utilizando GCC de acción intermedia (Minimiza supresión adrenocortical y otros efectos colaterales).

Caso 1, GCC

Droga

Situación Terapéutica

Canino Felino

Hidrocortisona

Terapia Reemplazo

Antiinflamtorio

1-2mg/kg c/12hs(PO)

2,5-5mg/kg c/12(PO)

=

Betametasona

Anttinflamatorio

Inmunosupresor

0,1-0,2mg/kg c/12-24hs

0,2-0,5mg/kg c12-24hs

=

Dexametasona

Antiinflamatorio

Shock, Trauma

Colapso adrenocortical

0,15mg/kg c/12hs

2,2-4,4mg/kg

1-2mg/kg

=

Fludrocortisona Terapia Reemplazo 15-30ug/kg c/24hs 0,1-0,2mg gato

Desoxicorticosterona

(DOCP)

Terapia Reemplazo 1,5-2,2mg/kg c/25d IM

2.2mg/kg c/25d

IM

Flumetasona Antiinflamatorio

0,15-0,3mg/kg c12-24hs

Intralesional: 0.12-1mg

=

Budesonide

Antiinflamatorio GI o

local

0,125mg/kg c/8-12hs No aprobada

Caso 1, GCC

Droga

Situación Terapéutica

Canino Felino

Metil-

Prednisolona

Antiinflamtorio

Antiinflamatorio de

depósito,

Shock,trauma medular

0,2-0,4mg/kg c12-24hs PO

1mg/kg IM c/3sem

30 mg/kg IV, 2-6hs 15

mg/kg IV

0,2-0,4mg/kg c/12-

24hs PO

20 mg gato IM

30mg/kg IV, 2-6hs

15 mg/kg IV

Prednisolona

Shock

Trauma,SNC

Antiinflamatorio

Reemplazo

Inmunosupresor

15-30mg/kg IV. rep 4-6hs

15-30mg/kg IV. c/12 2mg

0,5-1mg/kg c/24hs

0,2-0,3mg/kg c/24hs

2.2-6.6mg/kg c/24hs

= o duplicar dosis

Prednisona = que prednisolona = que prednisolona No se recomienda

Triamcinolona

Antiinflamatorio

Intralesional

Depósito

0,5-1mg/kg c/12-24hs

1mg c/1cm lesión c/2sem

0,1-0,2mg/kg IM/SC c/15d

=

Caso 1, GCC

Situación clínica



Efectos adversos

Caso 1, GCC

CC

(ug/ml)

Tiempo

(hs)

Cc

Terap

Min.

Cc

Terap

Máx.

Cc

Tóxica

VENTANA TERAPÉUTICA

EFECTOS

COLATERALES

EFECTOS

TERAPÉUTICOS

EFECTOS

TÓXICOS

Balance entre el control

de la enfermedad y la

inducción a los efectos

adversos.

Caso 1, GCC

Efectos adversos (menos comunes en felinos)

1-Atrofia Adrenal. Lentamente reversible con el cese de la administración de

GCC.(Hipoadrenocorticismo cuando la terapia fue prolongada y el final es

abrupto).

2- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis. Puede producirse

hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) y hiperglucemia con

poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de peso. Inducción de la FAS en caninos.

A Pilot Study Comparing the Diabetogenic Effects of Dexamethasone and

Prednisolone in Cats. J Am Anim Hosp Assoc 2009;45:215-224. Lowe y col.

3. Proteinuria y patología glomerular en caninos.

4. Supresión del sistema inmune e inflamatorio pueden incrementar

susceptibilidad a infecciones secundarias (urinarias), o potenciar viremias (gatos

con calicivirus o herpesvirus).

5. Hipertensión.

6. Ulceras gástricas y hemorragias. Complications Associated with High-Dose

Prednisolone Sodium Succinate Therapy in Dogs with Neurological Injury.

J Am Anim Hosp Assoc 1998;34:129–34. Culbert y col.

7. Pancreatitis.

8. Cambios de comportamiento. Caso 1, GCC

PielSangre

Tejido musculoesqueléticoHipotensión aguda

Alteraciones electrolíticasReacciones Alérgicas

Caso 1, GCC

Caso 1, GCC

Situación clínica


Efectos adversos



Caso 1, GCC

-Control de hematocrito

-Control efectos colaterales: GI?, Ap. Urinario. Chequeo hematológico y bioquímico

-Balance efectos colaterales vs eficacia terapéutica

-Considerar modificación de dosis, droga elegida, vía o forma de administración

-Adjuntar otras drogas?

•Son solo paliativos•Pueden enmascarar signos en una enfermedad

Caso 1, GCC

•TERAPIA DE REEMPLAZO•ANTIINFLAMATORIO Y ANTIALERGICO•TERAPIA INMUNOSUPRESORA•TERAPIA CRONICA PALIATIVA•TERAPIA DE SHOCK Y TRAUMATISMO AGUDO

Otros USOS TERAPÉUTICOS

Traumatismo agudo: trauma medular, inflamación

musculo esquelética.

Trauma medular

Canino Macho, castrado

2 añosRaza: Doberman

Taquipnea, sangrado en mucosa bucal, no se incorpora. Reflejos M.A.

normales. M.P. disminuidos, dolor agudo en columna toracolumbar

Caso 2, GCC

Caso 2, GCC

WSAVA Congress, Sydney, Australia 2007

Neoplasia

(efecto inflamatorio)

SNC: Meningitis-Arteritis

Meningoencefalomielitis

granulomatosa

Enfermedad Neuromuscular

Inmunomediada (Polimiositis,

Músculos masticatorios)

Indicados

Enfermedad discal vertebral:

Hansen I y II ??????

Enfermedad

Infecciosa (SNC)

Miastenia Gravis

Indicados en

circunstancias específicas

Contraindicados

Trauma Espinal

Trauma Craneano

(Med. Humana CRASH)

??????????

En combinación

con AINES

Caso 2, GCC

1.Means E, Anderson D, Waters T, et al. Effect of methylprednisolone in compression trauma of the

feline spinal cord. J Neurosurg 1981; 55(5):200–208.

2. Braughler J, Hall E. Correlation of methylprednisolone levels in cat spinal cord with its effects on

(Na11K1)–ATPase, lipid peroxidation, and alpha motor neuron function. J Neurosurg 1982;

56(6):838–844.

3. Hoerlein B, Redding R, Hoff R, et al. Evaluation of naloxone, crocetin, thyrotropin releasing

hormone, methylprednisolone,partial myelotomy, and hemilaminectomy in the treatment of

acute spinal cord trauma. J Am Anim Hosp Assoc 1984; 21:67–77.

4. Braughler J, Hall E. Effects of multi-dose methylprednisolone sodium succinate administration on

injured cat spinal cord neurofilament degradation and energy metabolism. J Neurosurg 1984;

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5. Braughler J, Hall E, Means E, et al. Evaluation of an intensive methylprednisolone sodium succinate

dosing regimen in experimental spinal cord injury. J Neurosurg 1987; 67(1):102–105.

1.Boag A, Otto C, Drobatz K. Complications of methylprednisolone sodium succinate therapy in

dachsunds with surgically treated intervertebral disc disease. J Vet Emerg Crit Care 2001; 56(5):1076–1083.

2. McCutcheon E, Selassie A, Gu J, et al. Acute traumatic spinal cord injury 1993–2000: a population-

based assessment of methylprednisolone administration and hospitalization. J Trauma 2004;56(5):1076–

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3. Heary R, Vaccaro A, Mesa J, et al. Steroids and gunshot wounds to the spine. Neurosurgery 1997;

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prevention of gastrointestinal tract bleeding in dogs undergoing spinal cord surgery.Am J Vet Res 1997;

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5.William W. Bush, Deena M. Tiches,Christina Kamprad, Robert J. Murtaugh,Christina S. Barr,

Functional outcome following hemilaminectomy without methylprednisolone sodiumsuccinate

for acute thoracolumbar disk disease in 51 non-ambulatory dogs. J Vet Emerg Crit Care 2007; 17(1): 72–

76)

Caso 2, GCC

Situación clínica


Efectos adversos



Caso 2, GCC

Droga

Situación

Terapéutica Canino Felino

Metil-

Prednisolona

Shock,trauma

medular

30 mg/kg IV, 2-6hs

15 mg/kg IV

30mg/kg IV, 2-

6hs 15 mg/kg

IV

DexametasonaShock, Trauma 2,2-4,4mg/kg 2,2-4,4mg/kg

Caso 2, GCC

Dosificación rápida, sal soluble, aplicación IV, efecto glucocorticoide, tto corto

Situación clínica


Efectos adversos


GI

Caso 2, GCCPrevención

Situación clínica


Efectos adversos


Caso 2, GCC



-Control neurológico

-Considerar tiempo de tratamiento

-Usar protectores por mayor tiempo del tratamientocon glucocorticoides

-Chequeo sanguíneo

Caso 2, GCC

Insuficiencia adrenocortical: de elección drogas con actividad mineralocorticoi: Hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona

Desórdenes alérgicos: prednisolona, prednisona, metilprednisolona oral. Reacciones anafilácticas: dexametasona, elegir formulaciones acuosas de corta acción

Inflamación: Ojo, Asma, Colitis ulcerativa, Dermatitis, Otitis, Musculoesquelético: Una vez controlada la sintomatología, utilizar la menor dosis posible, días alternos. (Ojo las formulaciones de depósito e inyecciones repetidas).Considerar uso tópico.

Shock Séptico: Resultados contradictorios. Formulaciones de acción rápida de Metilprednisolona y prednisolona, dexametasona sodio fosfato vía IV.

Tumores: Linfoma , prednisolona y prednisona. La remisión es poca y la resistencia es rápida, usar en combinación con otras drogas. Mastocitoma: Prednisolona y prednisona.

Cada situación clínica necesita una droga especifica y variables a considerar.....

Antiinflamatorios

no esteroides

AINES

Efecto antiinflamatorio

antiagregante, antitérmico

analgésico

Situación clínica

Canino, Bull Terrier <MORO>3 años, Macho, entero

Dolor cuando lo sacan a pasearDecaimiento

Rx: Displasia de cadera

Displasia Cadera

AINECASO 1 AINES

Inflamación musculoesquelética

Osteoartritis: Los antiinflamatorios no selectivos han demostrado poder

acelerar el proceso de destrucción articular en la osteoartritis, inhibiendo

la síntesis de proteoglicanos

Indicaciones : panosteitis, hipertrofia osteodistrófica, inflamación

odontológica, meningitis, tumores óseos especialmente luego de una

biopsia, mastitis, poliartritis, cistitis, otitis, enfermedades inflamatorias

dermatológicas o traumas.

INFLAMACIÓN

-Dolor moderado a severo agudo

-Algunos estudios describen que las drogas inhibidoras COX-1 son más

efectivas que las drogas selectivas COX-2.

-Espectro de indicaciones analgésicas muy amplio

Uso quirúrgico y posoperatorio muy difundido (en cirugías ortopédicas y

procedimientos de tejidos blandos).

-AINES + Opiaceos Sinergismo

DOLOR

CASO 1 AINES

FARMACODINAMIA DE LOS AINEs

Situación clínica


Efectos adversos



Caso 1, AINES

PACIENTE AValores de urea y creatinina aumentados

PACIENTE BSe lo esta dosificando con prednisolona(de acción intermedia, cada 48 hs)

PACIENTE CAntecedentes de ulcera gastroduodenal

PACIENTE DEdad 5 años, antecedentes de hipersensibilidad

PACIENTE EEdad 15 años, valores renales normales

PACIENTE F (MORO)Edad 3 años, valores renales normales

Situación clínica



-Tratamiento prolongado-Vía oral

-Droga con acción antiinflamatoria y analgésica

CASO 1 AINES

Salicilatos: ácido acetil salicílico, acetilsalicilato de lisina,

salicilato sódico, salicilamida, diflunisal, salsalato, aloxiprina,

benorilato, etersalato, fosfosal, sulfasalazina, olsalazina.

Derivados del ácido arilacético: aceclofenaco, diclofenac,

fentiazaco, namubetona.

Ácidos aryl propiónicos: carprofen, flurbiprofen, vedaprofen,

ketoprofen, fenbufeno, ibuprofen, indoprofeno, naproxen,

benoxaprofeno, fenoprofeno, ácido tiprofénico, butibufeno,

ibuproxan, suprofen.

Derivados del ácido antranílico: ácidos fenámicos: flufenámico,

mefenámico, niflúmico, tolfenámico, etofenámico, meclofenámico,

clonixinato de lisina, flunixin.

Ácidos indolacéticos: indometacina, sulindac, etodolac, tolmetina,

glucametacina, oxametacina, acemetacina, proglumetacina.

Pirazolonas y pirazolidindionas: antipirina, amidopirina,

dipirona, apazona, fenilbutazona, feprazona, oxifenbutazona,

propifenazona, suxibuzona, piracinobutazona, azapropazona,

benzipiperilona.

Oxicamos: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, droxicam, tenoxicam,

meloxicam.

Derivado del Paraminofenol: acetaminofeno.

(Van Ryn y col., 2000).

Coxibs: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib,

lumiracoxib.

Marca Droga

Laboratorio manufacturador,

distribuidor y año de aprobación de la

FDA

Etogesic etodolac Fort Dodge Animal Health, 1998

Rimadyl carprofenPfizer Animal Health, 1996 (comp);

1999 (tabletas); 2003 (inyectable)

Deramaxx deracoxib Novartis Animal Health US Inc., 2002

Metacam meloxicamBoehringer Ingelheim Vetmedica Inc.,

2003 (suspensión oral e inyectable)

Zubrin tepoxalinSchering-Plough Animal Health Corp.,

2003

Previcox firocoxib Merial , 2004

Ketofen ketoprofen Merial, 1992

Novox carprofen genéricoIMPAX Laboratories Inc./Vedco Inc.,

2005

Dosis ataque: 0,2 mg/kg c/24 hs

Mant: 0,1 mg/kg c/24 hs

CASO 1 AINES

Iso 523 Val 523

COX-1 COX-2

Tyr 385 Arg 120

Iso 523Iso 523 Val 523Val 523

COX-1 COX-2

Tyr 385 Arg 120Arg 120

Diferencias moleculares entre las dos ciclooxigenasas

Procesos fisiológicos COX-1 COX-2 PG implicada

Ovulación no esencial esencial PGE2

Implantación no esencial esencial PGI2

Parto esencial fn compensadora PGF2α

Resolución inflamatoria no esencial esencial

PGD2, 15deoxy-

PGJ2

Agregación plaquetaria esencial sin rol TXA2

Desarrollo perinatal renal no esencial esencial ND

Remodelación del ductus

arterioso

fn

compensadora esencial TXA2 / PGH

2

Ulceración gástrica

es necesario la inhibición de las

dos enzimas ? ND

Cicatrización de úlcera no esencial esencial ND

Supervivencia Stem Cell esencial fn compensadora

Tumores intestinales ambas poseen un rol esencial ND

Smith y Langenbach, 2001. fn: función

COX-1 vs. COX-2

INDICE COX-1/COX-2

COX-1 (IC50): COX-2 (IC50)

Cuanto más amplio es este cociente, mayor es la selectividad sobre

la COX-2. Los inhibidores preferenciales de la COX-2 poseen índices

mayores a 1 y cuando tienen un mayor poder inhibitorio sobre la

COX-1 poseen índices menores a 1

a) sistemas con enzimas animales, células animales o líneas

celulares

b) ensayos con enzimas recombinantes, líneas celulares

humanas o células sanguíneas humanas (plaquetas o

monocitos)

c) los ensayos más nuevos con células animales o humanas

target para el efecto adverso o terapéutico (células de mucosa

gástrica, condrocitos, o sinovitos).

PRECAUCIÓN

VARIABILIDAD INTRA E INTERENSAYO

NO SE TOMA EN CUENTA VARIABLES FARMACOCINÉTICAS

http://www.conciencia-animal.cl/paginas/entrete/entretesolovista.php?d=715

Especie Humano canino felino equino

Aspirina 0.32 0.36 ND ND

Indometacina 0.01* / 0.56 1.50 ND 0.08

Flunixin ND 0.63 ND 0.30

Diclofenac 1.97*/ 26 3.00 ND ND

Fenilbutazona ND 0.6 / 9.74 ND 1.60

Ketoprofen 0.12 0.50 ND ND

Ac. Meclofenámico 12.12 5.00 ND ND

Ac. Tolfenámico ND 13.30 ND ND

Carprofen (rac) 0.02* 5.35 5.50 / 28♣ ^ 1.60

Meloxicam 2.71* 2.9 / 10 3.50♣ 3.80 ***

Nimesulide 5.26* / 58.22 8.50 ND ND

Etodolac 7.92 6.30 ND ND

Celecoxib 1.45* 9.00 ND ND

Ibuprofeno 1.06* / 0.59 0.74 ND ND

Piroxicam 1.27 1.75 ND ND

Naproxen 1.13 ND ND ND

Rofecoxib 75* ND ND ND

Firocoxib ND 384.00 58^^ ND

Autor Streppa RickettsKay-

MugfordBrideau Wilson McCann Gierse

Ensayo-COX-1 S.E. Plaquetas LCc S.E. S.E. S.E. LCc

Ensayo-COX-2 S.E.+ LPSLCc+endot

oxinaLCc+ LPS S.E.+ LPS

LCc+PM

AS.E.+ LPS LCc+ LPS

Aspirina 0.38menor a

0,34ND ND 0.36 ND ND

Indometacina ND ND ND 4.00 1.50 ND 0.06

Flunixin ND 0.63 ND ND ND ND ND

Ibuprofen 0.74 ND ND ND ND ND ND

Piroxicam 2.03 ND ND ND 1.75 ND ND

Diclofenac ND ND ND 1.00 3.00 ND ND

Fenilbutazona 9.74mayor a

2.64ND 0.60 ND ND ND

Ketoprofen 0.17 0.23 0.36 0.60 0.50 ND ND

Ac. Meclofenámico 5.06 15.40 ND ND 5.00 ND ND

Ac. Tolfenámico ND 15.00 ND ND 13.30 ND ND

Carprofen 16.80 129.00 1.75 6.50 5.35 7 65

Meloxicam 2.72 2.90 12.27 10.00 ND ND ND

Nimesulide ND 38.00 ND ND 8.50 ND ND

Etodolac 0.53 0.52 ND ND 6.30 ND 3.4

Celecoxib ND ND ND 9.00 ND ND ND

Deracoxib ND ND ND ND ND 12 1275

Índices COX-1: COX-2 en caninos extraídos por distintos autores

Rápida y buena absorciónElevada unión a proteínas plasmáticas

Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente

Liposolubilidad de moderada a alta, Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente

Bajo volumen de distribución: 0.09-0.5 l/kg

Eliminación por metabolismo hepático (citocromo P450 o glucuronidación)

Vida media de eliminación 20 hs.

CASO 1 AINES

Si hubiéramos elegido aspirina?

Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó

ibuprofeno?

EFECTOS COLATERALES:GI, RENAL, CV, HIGADO

CASO 1 AINES

Reino Unido EEUU Canadá

Prescripción

anual de

AINEs

20 millones 70 millones 10 millones

Ingresos

relacionados

con AINEs

3500-12000 76000 3900

Muertes

relacionadas

con AINEs

? 7600 365

Medicina veterinaria: incidencia desconocida

EFECTOS COLATERALES

• Las PG sintetizadas en corteza y médula son útiles en el

mantenimiento de la perfusión renal, producen también la liberación

de renina y actúan en la homeostasis del sodio, potasio y el

metabolismo del agua.

Efectos renales

• La producción sistémica de PGE2

parece depender de la COX-1 y la

biosíntesis de PGI2

y secreción de renina se vincula a la COX-2.

• Los efectos clínicos más significativos de los AINEs sobre el riñón son

la alteración en la excreción de sodio y potasio y disminución de la

perfusión renal .

• Nefritis tubular intersticial exclusiva o crónica con necrosis papilar,

síndrome nefrótico, Nefropatía asociada a analgésicos.

• Evaluación en situaciones quirúrgicas y ttos prolongados. A

dosis terapéuticas, no se han evidenciado diferencias en el efecto

renal entre drogas no selectivas y Coxibs

Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno?

CASO 1 AINES

• Toxicidad más marcada con arylpropiónicos

• Bromfenac, ibufenac, y benoxaprofen fueron retirados de la venta ya que

presentaron toxicidad hepática fulminante (incidencia muy baja).

• Son escasos los reportes en medicina veterinaria. (carprofen)

Efectos en el hígado

• Toxicidad del acetaminofeno

Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno?

CASO 1 AINES

• La aspirina y drogas inhibidoras no selectivas pueden prolongar los tiempos

de sangría y de protrombina, llevando a severas diátesis hemorrágicas sobre

todo, en los pacientes susceptibles (hemofilia o sometidos a cirugía)

Efectos cardiovasculares

• SANGRADO GASTRODUODENAL

• El uso indiscriminado de drogas selectivas COX-2, sin reducir la actividad de

la COX-1 con la producción de TXA2, podría alterar el balance entre PGI

2y

TXA2

y promover un estado protrombótico, causando riesgos

cardiovasculares.

• Dentro de los efectos cardíacos adversos que han aparecido con el uso de

estas drogas se encuentra el infarto de miocardio, arresto cardíaco y

embolismo pulmonar.

• ROBECOXIB- VALDECOXIB

Deracoxib

Firocoxib

CASO 1 AINES

• Anorexia parcial, decaimiento

• Anorexia parcial, decaimiento, vómitos o materia fecal con sangre

Gastrointestinal perforation in five dogs associated with the administration of

meloxicam. Trevor B. Enberg, Laurence D. Braun, Alan B. Kuzma. Journal of Veterinary

Emergency and Critical Care 16(1) 2006, pp 34^43

CASO 1 AINES

CASO 1 AINES

CASO 1 AINEs

• LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa,

se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de

célula parietal y la protección del moco.

• GENERAL: se relaciona con la inhibición de COX. La ↓de la síntesis

Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción

de moco y bicarbonato, y también desplaza la síntesis hacia

lipoxigenasa y formación de leucotrienos que favorecería la aparición

de lesiones ulcerosas.

≅40% de pacientes con AINEs pueden tener

erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples,

sobre todo en antro, sintomáticas o no.

Desacoplan la fosforilación oxidativa

Alteran y aumentan las concentraciones de Calcio

Alteran la permeabilidad celular

Efectos en TGI: Mecanismos

OJO con Inhibidores selectivos COX-2 !!!!

La inhibición COX-2 podría interferir el efecto

beneficioso de la misma en las fases finales de la cicatrización de la úlcera, y daría lugar a ↑ Nº úlceras complicadas sin síntomas o bien retrasar el proceso de cicatrización.

Evolución de lesiones macroscópicas y microscópicas producidas

durante un tratamiento subcrónico con drogas selectivas y no selectivas

Scores macroscópicos e histológicos expresados en gráficos lineales en función de los días de tratamiento.

•No existió una correlación entre las concentraciones de

MLX y KTF durante el tratamiento subcrónico y el grado de

inhibición de la actividad de COX-1 o las lesiones gástricas

halladas.

•No existió una correlación entre los hallazgos

histopatológicos y lo observado por endoscopia (o.

macroscópica).

Situación clínica


Efectos adversos


Caso 1, AINEsPrevención

Prevención de efectos colaterales inducidos por AINEs

• Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo

• Usar protectores: Omeprazol, Misoprostol

Antihistamínicos H2

• Evitar uso indiscriminado, utilizar la droga indicada en cada caso

• Utilizar AINEs tópicos

AINEs: Grupos de riesgo de úlcera gástrica

• Edad >60 años (3,5 veces más riesgo y los >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa)

• Antecedentes de úlcera• Uso de corticoides

• Uso anticoagulantes (p/hemorragia digestiva)• Consumo de tabaco y alcohol (se asocian a riesgo más

levado pero sin significación estadística)

Aparatovestibular

CentroSuperior

ZQG

Centrovómito

ACCIÓN PERIFÉRICA INDIRECTA

ACCIÓN PERIFÉRICA DIRECTA

DROGAS ANTIEMETICAS Y PROTECTORAS DIGESTIVAS

A.V.

C.S.

ZQG

c.v.

ACCIÓN PERIFÉRICA INDIRECTA

ACCIÓN PERIFÉRICA DIRECTA

SEROTONINA (5HT3)HISTAMINA (H1)ACETiLCOLINA(M1)DOPAMINA (D2)ADRENALINA (alfa2)

ACETiLCOLINA(M1)HISTAMINA (H1)serotonina(5-HT)adrenalina (alfa2)

Serotonina(5HT)HISTAMINA (H1)ACETILCOLINA(M1)SEROTONINA(5-HT3)DOPAMINA (D2)Neurokinina (NK-1)

ACCIÓN PERIFÉRICA: Hielo

Bebidas frías

DROGAS ANTIEMÉTICAS

ACCIÓN CENTRAL Antagonistas dopaminérgicos:

-Metoclopramida, Domperidona-Fenotiazinas (clorpromazina,

acepromazina)

ZQG:Antagonistas de la serotonina

Ondasentrón

Ap.Vestibular: AntiH1Difenhidramina, Dimenhidrato

H+ / K+ATPasa

ACETILCOLINA GASTRINA HISTAMINA

CELULA ECL

K+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN

ÁCIDA

-ANTAGONISTAS COMPETITIVOS H2

-INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES-ANTIMUSCARÍNICOS

NEUTRALIZANTES DE LA SECRECIÓN

-ANTIÁCIDOS NUETRALIZANTES

PROTECTORES DE MUCOSA-ANÁLOGOS DE LA PGE2

-ORGANOPROTECTORES

H+ / K+ATPasa


CELULA ECL

K+

H+

ANTIH2

H+

H+

H+

H+

DROGAS ANTIULCEROSAS

Agentes antihistamínicos(cimetidina, ranitidina, famotidina)

50%

100%

Droga F

DE50

% efecto

Log dosisDroga R

DE50

Droga C

DE50

DIFERENCIA DE POTENCIA ENTRE AGENTES (C<R<F)

CIMETIDINA: INMUNOMUDULADOR, SUPRIME EL EFECTO DE LAS CEL T, INHIBE EL SISTEMA MICROSÓMICO ENZIMÁTICO

INDICACIONES: Sólo tratamiento

Inhibidores de la bomba de protones

omeprazol

Deriv.

sulfonamídico

omeprazol

omeprazol +

H+/K+-Atapasa

K+

H+S

S

Inhibidores de la bomba de protones

omeprazol

Deriv.

sulfonamídico

omeprazol +

H+/K+-Atapasa

K+

H+S

S

omeprazol omeprazolMETABOLISMO POR CITOCROMO P450, Interacciones farmacodinámicas

H+ / K+ATPasa


CELULA ECL

K+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

PGE2

PGE2

DROGAS ANTIULCEROSAS

ORGANOPROTECTOR: SUCRALFATO

NEUTRALIZANTE:ANTIÁCIDOS

ALUMINIO + SACAROSA

POLíMERO DE SACAROSA

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

NEUTRALIZANTES:ANTIÁCIDOS

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+ / K+ATPasa

K+

-Magnesio-Aluminio

-Combinación

Prevención úlceras inducidas por AINEs

Antihistamínicos H2

• Eficacia: ranitidina (150mg/12h): reduce

incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica

(metanálisis). Más de la mitad de las úlceras

inducidas por AINEs son gástricas

Omeprazol

• Eficacia(20 mg) más efectivo que

misoprostol y ranitidina para la profilaxis G-I

CASO 1 AINEs

Situación clínica


Efectos adversos



CASO 1 AINEs

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CONOCIDAS:

CORTICOIDESFLUOROQUINOLONAS??????

BETA BLOQUEANTESFUROSEMIDA, INH DE LA ECA

DROGAS CON ALTA UNION A PROTEÍNAS

Potential interactions between non-steroidal anti-inflammatory drugs and other drugs. Lauren A. Trepanier. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 15(4) 2005, pp 248^253

PREVENIR COMPLICACIONES

•Monitorización clínica•Controles de laboratorio: Urea,Creatinina

Sangre en MF, HtoAnálisis Urinario Completo

CASO 1 AINEs

Situación clínica

Felino hembra MATILDA, 4 añosDecaimiento, adinamia

Miembros posteriores fríos, Ecografía: cardiomiopatía hipertrófica

Antecedentes de tromboembolismo en miembros posteriores

Cardiomiopatía Hipertrófica

AINECASO 2 AINEs

-Aspirina acetila en forma irreversible, duración de acción 7-10 días.-Drogas selectivas, sin efecto antitrombótico-Paracetamol podría prevenir el infarto de miocardio (30 mg/kg) (Merrill ycol., 2004)--Solo para la prevención, para el tto utilizar heparina

ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA

Tto: Ac. Acetil SalicilicoDosis: 40-80 mg gato cada 72 horas.

5 mg gato cada 72 horas.Combinación con clopidogrel (7 mg c/24 hs

Alteraciones gastrointestinales

CASO 2 AINEs

Shock, coma,Insuf.resp.,

renaly muerte.

Antiagregante

Analgésico/antipirético

Antiinflamatorio

Hiperventilaciónalc. respiratoria

Fiebre,deshidratación

y ac. metabolica

RELACION DOSIS-EFECTOD

osi

sd

e A

INE

po

rd

ía

Cc terapéutica mínima

EFECTOS

RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO

CASO 2 AINEs

Situación clínica


Efectos adversos



CASO 2 AINEs

•El estado general del paciente influye en la decisión del uso o no de los AINEs.

•Los perros y gatos son más susceptibles que los humanos a la intoxicación con este tipo de drogas.

•NO EXTRAPOLAR!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Por sus efectos adversos, la administración de AINEs sólodebería ser considerada en animales normotensos, bienhidratados, con función renal y hepática normal, sinanormalidades hemostáticas ni evidencia de ulceracióngástrica.

e-mail: [email protected]

MUCHAS GRACIAS

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