Qumica

AMINOGLUCOSIDOSMACRLIDOSLINCOSAMIDASFENICOLESTETRACICLINAS

La presente exposicin intentar resaltar las caractersticas principales de estos grupos farmacolgicos, para su uso adecuado en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Resumen de los sitios blanco de accin para los antimicrobianos

Sntesis de protenas... recordatorioSNTESIS DE PROTENASF-MetARNm A U G C G C G G A U C U A CTetraciclinasArgELONGACIN:RECONOCIMIENTOTetraciclinasTETRACICLINAS

INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCSIDOSLos aminoglucsidos constituyen un grupo amplio y variado de antibiticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de StreptomycesTodos tienen en comn varios rasgos qumicos: son muy polares, policatinicos. Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces glucosdicos a uno o ms azcares, incluyendo al menos un aminoazcar

Ejemplos de de uso clnicobacteria productoraEstreptomicinaStreptomyces griseusKanamicinaS. kanamyceticusAmikacinas(derivados semisintticos de la kanamicina)NeomicinaS. fradiaeGentamicinaMicromonospora purpureaAminoglucsidosINDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCSIDOSMecanismo de accin: se unen a los polirribosomas que estn traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar protenas defectuosas; con un efecto final que es bactericida.Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar dao irreversible al odo y a los riones.

AMINOGLICSIDOSNTESIS DE PROTENASLECTURA ERRNEA: AminoglicsidosINHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN: MACRLIDOSLos macrlidos son antibiticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azcares. El macrlido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clnica dos derivados semisintticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina. La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriosttico que se administra en infecciones de vas respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina).

Eritromicina

INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIN: MACRLIDOSMecanismo de accinBloquea el paso de translocacin interfiriendo especficamente con la liberacin del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt descargado salga del sitio P; El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la sntesis de proteinas.

SNTESIS DE PROTENASELONGACIN:TranslocacinMacrlidosARNmF-Met Arg G C G A U G C G C G G A ARNm Arg G C G A U G C G C G G A F-Met

Lincosamidas

Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relacin qumica con los macrlidos, pero poseen muchas propiedades biolgicas similares

La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificacin en su estructura qumica que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorcin por va oral.

La Lincomicina se aisl a partir del Streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminocido unido a un aminoglcido.

Ambas molculas son bases dbiles y muy hidrosolubles.

AMINOGLUCOSIDOS

1944: Waksman, Schatz y BugieStreptomyces griseus1940: WaksmanActinomyces antibioticus1949: WaksmanStreptomyces fradiGentamicina: 1963 Micromonospora purpureaTobramicina, Paromomicina

Streptomyces griseusORIGENEstructura Qumica Azcares no aminados (glucsidos)zAlcoholes cclicos no aminados (ciclitoles)Azcares aminados(aminoglucsidos).Alcoholes cclicos aminados (aminociclitoles)Azcar: aminoglucsido + ciclitol: aminociclitolGentamicina, estreptomicina y amikacinaAzcar: glucsido; ciclitol: aminociclitol;Espectinomicina24Estructura Qumica

Estreptamina deriva del inositol o ciclohexanoReduccin alcohlica del carbono 2 de estreptaminaKenamicina, gentamicina y neomicinaEstructura Qumica

Sustitucin de 2 Hidrgenos por radical guanido: Estreptidina -> Estreptomicina

Aglicn unido por 1 enlace glucosdico en (4) con una pentosa aminada, que lleva un puente glucosdico con un hexanol aminado (1)Estructura Qumica

Clasificacin de los Aminoglucsidos 27Mecanismo de accin Aminoglicsidos: Mecanismo de Accini) Se une a protena S12 en la subunidad 30S del ribosomaii) Bloquea la formacin del complejo de iniciaciniii) Produce lectura errnea del mensaje: protena defectuosaiv) El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas

Que actan sobre subunidad 30S...Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...Mecanismo de accinUnin por enlace inico: proceso pasivo no dependiente de energa. En Bacterias gram-, se unen a residuos de LPS cargados negativamente, a extremos polares de fosfolpidos y a protenas aninicas 12330Mecanismo de accinUnin al ribosoma:Fase I o Fase lenta: Fuente de energa es la fuerza protn motriz generada por el transporte electrnico en la cadena respiratoria. Medio extracelular ms electropositivo que el citoplasmaFase II o Fase rpida: Mayor ingreso del antibiticoLos aminoglucsidos inhiben las sntesis de protenas al unirse a la subunidad 30S de los ribosomas. La estreptomicina induce cambios en el ribosoma, provocando su paralizacin sobre el ARNm, evitando la incorporacin de nuevos ribosomas. Monosomas- estreptomicinas. Adems de lectura errnea del cdigo gentico.Resistencia bacteriana Producidos por varios mecanismos :Alteraciones en los puntos de unin en el ribosoma bacteriano En el caso de la estreptomicina se sabe que por una mutacin de la protena S12

originando

Una protena aberrante sin capacidad de unin con los antibiticos

dando a la

Bacteria un alto grado de resistencia Este mecanismo es bien conocido para las estreptomicina pero parece existir tambin para los dems aminoglucsidos.

Reduccin en el acceso de los aminoglucosidos

No es el mecanismo mas importante pero parece que va en aumento

y se ha

Observado en numerosos bacilos gramnegativos y numerosos estafilococos

Se trata de una mutacin lo que causa una fosforilacin defectuosa del ADP acoplado a transporte de electrones Se debe a la alteracin de los sistemas de transportes Necesario para establecer el gradiente de protones requerido para el transporte de aminoglucosidos en el interior de la clula

Sntesis de enzimas bacterianas

Este mecanismo puede tener dos consecuencias Bloqueo en el paso del antibitico a travs de la membrana y formacin de un compuesto inactivo incapaz de alterar las funciones de los ribosomas .La incapacidad de atravesar la membrana bacteriana por parte de una nueva molcula modificada es la consecuencia mas importante .

El mecanismo ms importante es la sntesis de enzimas que modifican la estructura qumica de los diferentes aminoglucosidos reducen su actividad antibacteriana

Actividad AntibacterianaActividad AntibacterianaActividad AntibacterianaActividad AntibacterianaDiferencias de sensibilidad entre un grupo y otro son debidas al grado de suceptibilidad de cada antibitico a los diferentes mecanismos de resistencia.

Tratar infecciones por bacilos aerobios gramnegativos, muchos estafilococos y ciertas micobacterias, en especial las adquiridas en el ambiente hospitalario

Actividad AntibacterianaActivos sobre bacilos Gram negativos aerobios: Los aminoglucsidos continan siendo imprescindibles en el tratamiento de infecciones graves por esta bacteria, siendo necesaria con frecuencia la asociacin con alguno de los -lactmicosP. aeruginosaActividad AntibacterianaPoco sensibles sobre bacterias Gram positivas: Staphylococcus aureus sensiblea meticilinaActividad Antibacteriana

Actividad AntibacterianaSINERGIA ANTIMICROBIANAImportante en bacterias poco permeables a los aminoglucsidos y que, por tanto, presentan una mayor dificultad para que estos antibiticos alcancen los puntos de accin, o en determinadas especies bacterianas con menor sensibilidad.SINERGIA ANTIMICROBIANAEl mecanismo por el que se produce este efecto sinrgico no es necesariamente el mismo para todas las bacterias.Cuya pared se comporta como una barrera imposible de ser atravesada por los aminoglucsidos, la asociacin con inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana produce un aumento muy notable de la concentracin intracelular de aminoglucsidoEnterococo

Streptococcus viridans

Staphylococcusaureus (sensibles a meticilina)

P. aeruginosaEfecto postantibitico (EPA)Periodo de supresin del crecimiento bacteriano despus de interrumpir la exposicin a concentraciones del aminoglicsido por encima de la CMI.

Su actividad es dosis dependiente, es decir mientras mayor sea la concentracin del aminoglucsido , ser mas prolongado el EPA.

Efecto postantibitico (EPA)El EPA de los aminoglucsidos permite que stos sean administrados una sola vez cada 24 horas sin perder efectividad antimicrobiana y disminuyendo su toxicidad.

El rgimen de una dosis diaria da como resultado un pico srico mayor y por lo tanto un PAE ms prolongado, lo que posiblemente mate por completo los grmenes. Sin re-crecimiento de variantes resistentes.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASABSORCINOral casi nula (1%): Slo la Neomicina se comercializa en comprimidos orales.

Los aminoglucsidos son cationes fuertemente polares, por lo cual tienen absorcin muy escasa en las vas gastrointestinales. ABSORCINAplicacin local: Piel, ojos, odos.

Puede surgir intoxicacin si se aplican en forma local los aminoglucsidos por periodos largos, en grandes heridas, quemaduras o lceras cutneas, en particular al haber insuficiencia renal.ABSORCINPor va IM concentracin mxima srica entre 60 min y por va intravenosa a los 30 min.

En cavidades corporales con superficies serosas puede estimular su absorcin rpida y efectos txicos inesperados, como seria bloqueo neuromuscular.

52DISTRIBUCINSon excluidos en gran medida de casi todas las clulas del sistema nervioso central (SNC) y el ojo.

Sus concentraciones mayores se alcanzan en corteza renal, endolinfa y perilinfa del odo interno.

El volumen de distribucin es de 0.2 0.3 L/kg.

DISTRIBUCINLa unin de los aminoglucsidos a las PP es muy escasa (del 35% para la estreptomicina y del 10% aprox para el resto).

Atraviesa barrera placentaria (La estreptomicina causa sordera en hijos de mujeres que la recibieron durante el embarazo)

BHE: (LCR 10% de la Cp; es insuficiente para tto de infecciones del SNC, incluso si existe inflamacin en el adulto) y 25% en caso de meningitisDISTRIBUCINLa inflamacin incrementa la penetracin de los aminoglucsidos en cavidades peritoneal y pericrdica.

Las concentraciones de aminoglucsidos en secreciones y tejidos son pequeas. Las concentraciones en bilis se acercan a 30% de las detectadas en plasma.ELIMINACINLos aminoglucsidos no se metabolizan.

Los aminoglucsidos se excretan casi por completo mediante filtracin glomerular.

Una fraccin grande de la dosis parenteral se excreta intacta en las primeras 24 h.

ELIMINACINLa semivida de los aminoglucsidos del plasma es semejante y va de 2 a 3 h en individuos con funcin renal normal.

La excrecin de los aminoglucsidos es similar en adultos y nios mayores de seis meses de edad, semivida es mucho mayor en el recin nacido.

Aplicaciones teraputicasMtodos de administracin

Va parenteral

Dosificacin nica:Mayor eficacia y menor toxicidad.Se basa:Actividad depende de concentracinEfecto postantibitico prolongadoGenerar resistencia a gram (-)Mltiple: depende de la depuracin renal del paciente.Se debe monitorizar para evitar toxicidad.Se considera toxico si superan:

Amikacina 12 mg/LGentamicina 35 mg/LRecien nacidosc/24 hNios y adultos 7-10 d)Menor riesgo de toxicidad con concentracin plasmtica menor de :10 mg/L: gentamicina, tobramicina, netilmicina40 mg/L: amikacinaToxicidad preferencial:Estreptomicina: rama vestibularNeomicina, kanamicina, amikacina: rama coclearGentamicina, tobramicina: cualquier rama

Primeras manifestaciones:AcfenosTinnitusIrreversibleLesin acumulativa debido a imposibilidad de regeneracin de clulas ciliadas externas del rg de Corti y de los cdtos semicirculares destruidasFactores de riesgo :Intrnseco del frmacoEdad avanzadaDisfuncin renalDeterioro auditivo preexistenteDao auditivo: Inicialmente niveles altos de frecuencia; reversibleProgresa dao: dao en clulas ciliadas internas coclearAfecta niveles bajos de frecuenciaDficit permanente; parcialmente reversibleToxicidad vestibular generalmente transitoria VrtigoNauseasNistagmoSntomas y signos cubiertos por mecanismos compensatorios visuales y propioceptivosAlteracin prolongada en permeabilidad de membrana: alteraciones bioqumicas secundarias: destruccin de clulas ciliadas.NEFROTOXICIDAD: 5-25%Cambios histolgicos:Alteracin en lisosomas

Alteracin en el borde en cepillo

Retculo endoplasmtico

Mitocondrias

Citoplasma

Necrosis celularManifestaciones se presentan 48-72 hrs despus de producidos cambios celulares.

Relacionada con capacidad de aminoglicosido para concentrarse en corteza renal

Influyen: dosis, duracin del tratamiento, cantidad total de antibitico.

Cuadro reversible

Varios das despus de iniciado el tratamiento; gravedad aumenta con rapidez.

Riesgo mayor: edad avanzada, nefropata preexistente, asociacin de otros frmacos nefrotxicos.

Determinacin de N-acetil--D-glucosaminidasa: deteccin temprana

Produce:Excrecin urinaria de enzimas tubulares: Alanina aminopeptidasaFosfatasa alcalina

Proteinuria

Aumento excrecin de 2-microglobulina

Modificaciones en sedimento: leucocituria, cilindruria

Disminucin TFG: Aumento BUN y creatinina plasmtica

TeorasFosfolipidosis por inhibicin de enzimas: Esfingomielinasa fosfolipasas lisosomales A1, A2 y C1 Finalmente: destruccin y necrosis celularInhibicin fosfolipasa C especfica para fosfatidilinositol citoslico: enzima participa en sntesis de Prostaglandinas y prostaciclinas; permitiendo accin vasoconstrictora arterioralActivacin de fosfolipasa A2 cataliza formacin de cido araquidnico y PAFAc. Araquidnico por va de ciclooxigenasa da lugar sntesis de TxA2 ejerciendo efecto vasoconstrictorPAF: efecto vasoconstrictor disminuyendo TFG Afeccin de Na-K-ATPasa (basolateral): regula transporte de electrolitosRara y reversibleDebilidad muscular respiratoria, parlisis flcida y midriasis llegando a parlisis respiratoriaSolo concentraciones muy altas de aminoglucsidos en placaAdministracin IV rpida o absorcin muy rpida (lquido pleural o peritoneal)Recomendacin: Infusin de 15-30 min. Concentraciones bajas.Mecanismo: Inhibicin de liberacin de Ach y bloqueo receptores colinrgicos.Potenciado con hipocalcemia y relajantes muscularesCuadro antagonizable con gluconato clcico IV y neostigmina

BLOQUEO NEUROMUSCULAROtros efectos secundarios:Reaccion hipersensibilidad

Reacciones anafilcticas

VO: gastrointestinales- Sd. Mala absorcin.

Feto: lesin ototxica, nefrotxica

INTERACCIONES MEDICAMENTOSASFrmacos nefrotxicos: metoxifluorano, anfotericina B, vancomicina, cisplatino, ciclosporina, cefaloridina

Ototoxicidad aumenta con cido etacrnico

Accin en placa potenciada por bloqueadores musculares

Neomicina y kanamicina VO puede disminuir produccin de vit K por bacterias intestinales e incrementan actividad de anticoagulantes orales.

TETRACICLINAS Y FENICOLES

81HISTORIA DE LAS TETRACICLINASClortetraciclina(Aureomicina)Streptomyces aurofaciens

Oxitetraciclina

Streptomyces rimosus

Tetraciclina

Demeclociclina

Metaciclina

Doxiciclina

Minociclina

Limeciclina

Glicilciclinas

StreptimycesAureofaciens

ESTRUCTURA QUMICA ESTRUCTURA QUMICA

La estructura bsica de las tetraciclinas es la siguiente:- NCLEO CENTRAL = OCTAHIDRONAFTACENO

Son una de las familias de antibiticos ms antiguas. Son antibiticos naturales y semisintticos. Se caracterizan por compartir el mismo ncleo tetracclico naftaceno, espectro antimicrobiano, mecanismo de accin y toxicidad.Las principales diferencias radican en su perfil farmacocintico.ESTRUCTURA QUMICAClortetraciclina: streptomyces aurofaciens

Oxitetraciclina: streptomyces rimosus

Demeclociclina: cepa mutante de streptomyces aureofaciens

TetraciclinaMetaciclinaDoxiciclinaMinociclinaLimeciclinaRolitetraciclinaTigeciclina

NATURALES SEMISINTETICOSVIDA MEDIA CORTA (6-8HRS)ClortetraciclinaOxitetraciclinaTetraciclina VIDA MEDIA INTERMEDIA(12-14 HRS)Demeclociclina Metaciclina VIDA MEDIA LARGA(16-18 HRS)Doxiciclina Minociclina La excepcin tigeciclina es una nueva tetraciclina semisinttica fruto de la modificacin de la minociclina nueva estructura denominadaGlicilciclina aumento en su actividad en bacterias resistentes a otras tetraciclinas.CLASIFICACIN SEGN SU TIEMPO DE VIDA MEDIA ORALPARENTERALTETRACICLINA DE PRIMERA GENERACIN ( 1948 1963)ClortetraciclinaOxitetraciclinaTetraciclina OxitetraciclinatetraciclinaTETRACICLINA DE SEGUNDA GENERACIN (1965 1972)LimeciclinaterramicinaDemeclociclina MetaciclinaDoxicilinaMinociclina RolitetraciclinaLimeciclina Doxicilina Minociclina

TETRACICLINA DE TERCERA GENERACIN(DESDE 1993)Tigeciclina

CLASIFICACIN CRONOLGICA DE LAS TETRACICLINAS ESPECTRO ANTIMICROBIANOAmplio espectro: bacteriostticoEl uso generalizado de las tetraciclinas para infeccin respiratoria puede ser un favorecedor de resistencia a otros frmacos

MECANISMO DE ACCIN

Tetraciclinas: Estructura qumica y Mecanismo de accin

Bloquean la insercin del aminoacil-tRNALa unin es transitoria, por lo que su efecto es reversible: son bacteriostticos.

Que actan sobre subunidad 30S...Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...Efecto bacteriosttico a travs de 2 mecanismos: Inhibicin de la sntesis de protenas bacterianas al unirse (reversiblemente) con la subunidad ribosmica 30-S (ms importante)Inhibicin de sistemas enzimticos bacterianos (como los implicados en la fosforilacin oxidativa) al quelar el Mg.

MECANISMO DE ACCINMECANISMO DE ACCINPara llegar a su sitio de accin (subunidad ribosmica 30-S ) en el citoplasma de las bacterias, se requiere que el antibitico atraviese sucesivamente:La pared celular: su transporte es menos conocido, parece requerir tambin un transporte activo.

La Membrana externa: a travs de las porinas (difusin pasiva)La Membrana interna : a travs de alguna protena transportadora (transporte activo)Bacterias Gram (-)Bacterias Gram (+)El antibitico accede al interior celular por un doble mecanismo de difusin pasiva y transporte activo. Una vez all, se une a la subunidad 30-S del ribosoma bacteriano bloqueando la fijacin del aminoacil-ARNt al sitio aceptor del complejo( formado por el mRNA y la subunidad 30-S del ribosoma). De esta forma impide la adicin de nuevos aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento.

MECANISMO DE ACCIN

Tetraciclinas MacrlidosCloranfenicolMECANISMO DE ACCINRESISTENCIA BACTERIANARESISTENCIA INDUCIBLE Y CRUZADASe describieron tres mecanismos de resistencia a los anlogos de tetraciclinas: 1) alteracin de la entrada o incremento de la salida por la bomba protenica de transporte activo.2) proteccin de ribosomas por la produccin de protenas que interfieren con la unin de tetraciclinas al ribosoma.3) inactivacin enzimtica.RESISTENCIA BACTERIANALas especies gramnegativos que expresan la bomba de salida Tet(AE) son resistentes a las tetraciclinas ms antiguas, doxiciclina y minociclina. Susceptibles a la tigeciclina.De manera similar la bomba de salida Tet(K) de los estafilococos confiere resistencia a la tetraciclina pero no a la doxicidina, minociclina o tigeciclina. La protena de proteccin ribosmica Tet(M) expresada por los microorganismos grampositivos produce resistencia a la tetraciclina, doxicidina y minociclina, pero no a la tigeciclina.

Inhiben la sntesis proteica Tetraciclinas

AntibiticoBlanco molecularMecanismo de resistenciaEflujo activoTetraciclinasSubunidad 30SProteccin ribosmicaReversibleMutaciones ribosmicasInactivacin enzimticaFARMACOCINTICAAbsorcin: Parte proximal del intestino delgado.30% Clortetraciclina93-95% Doxiciclina, Minociclina.Semivida Corta:1Generac.: Oxitetraciclina, Tetraciclina, Clortetraciclina.Semivida Larga:2 Generac.:Doxiciclina y MinociclinaVida Media Corta (6-8h)

Vida Media Intermedia (12-14h)

Vida Media Larga (16-18h)ClortetraciclinaOxitetraciclina Tetraciclina

DemeclociclinaMetaciclina

DoxicilinaMinociclinaLimeciclina

Volumen de Distribucin: Doxiciclina, Minociclina menorNivel Plasmtico: Doxiciclina, Minociclina mayor

LCR:Tetraciclina: 10-26% sobre niveles sricos.Doxiciclina:11-56%Minociclina: atraviesa mejor la BHE

2 generac.: Tej. Pulmonar cc. 2-4 > plasmticas.cc. Lquido sinovial y mucosa seno maxilar se acerca a plasmticas.Minociclina: ms liposoluble a PH fisiolgico.cc. bilis 5-20 > suero.Atraviesan la placenta.Acumula: huesos y dientes del feto.NO DURANTE EL EMBARAZO.Excrecin por leche materna:NO DURANTE LA LACTANCIAEliminacin: Renal y hepatobiliar.1Generac. : Renal 2 Generac. HepticaConjugacin con c. Glucurnico.Excrecin Biliar.Circulacin enteroheptica.Ajuste de Posologa: Semivida corta, Insuficiencia renal.

REACCIONES ADVERSASFotosensibilidad(< con Doxiciclina y Minociclina.Minociclina prolongada: pigmentacin ungueal, cutnea y escleral reversible.Pigmentacin negra asintomtica del tiroides.Hipersensibilidad.Nuseas, Vmitos y Malestar epigstrico : 15%.Diarrea.lceras esofgicas.

Expresin cutnea:Gastrointestinales80% nios: oscurecimiento de dientes(manchas: amarillento a gris-pardo).Hipoplasia del esmalte.No embarazadas, NO < 8 aos.Doxiciclina < efectos.Se depositan en los huesos.Interfiere en la osteognesis.Puede ser reversible: exposicin al frmaco es breve.DientesHuesosAgrava la Insuf. Renal(> semivida corta). Nitrgeno ureico.Sndrome de Fanconi(raro).Degeneracin grasa del hgado Insuficiencia heptica grave.Embarazadas son vulnerables.

Renales y Metablicos:Hepatotoxicidad:Minociclina: vrtigo reversible(> mujeres).Hipertensin intracraneana benigna: Lactantes.Raro en adultos.Va intravenosa: Tromboflebitis.IM: Dolor

Otros efectos adversos:INDICACIONES TERAPUTICASBrucelosis: pautas de larga duracin, asociados a otros antibiticos, para reducir recidivas.

Clera: pacientes(lquidos y electrolitos), profilaxis, familiares.Infecciones por clamidias: Psitacosis(C. Psittaci).Neumona Atpica(C. pneumoniae).Infecc. Oculares y genitales( C. trachomatis).Enf. Transm. Sexual: Granuloma inguinal(Calymmatobacterium granulomatis), infecc. Gonoccicas(N. gonorrhoeae y C. trachomatis). Junto con B lactmicos.Borreliosis: Enf. Lyme(B. burgdorferi) y fiebre recurrente(B. recurrentis).

Rickettsiosis: fiebre botonosa del mediterrneo , fiebre manchada de las montaas rocosas, fiebre Q, tifus.Angiomatosis bacilar y en el muermo. Neumonas atpicas(Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophila, antrax, actinomicosis, ttanos, leptospirosis, enf. Whipple, estrue tropical, gastroenteritis( Y. enterocoltica y C. jejuni), y acn grave.

DOSIFICACIN

Tetraciclina, la Oxitetraciclina y la Clortetraciclina se administran:Va oral :Adultos: 1-2 g/da, segn la gravedad de la infeccin, en tomas de 250-500 mg cada 6 horas.Va IV: 250-500 mg cada 12 horas.

Nios > de 8 aos:Va oral: 25-50 mg/kg/da en 4 tomas.Va IV: 10-20 mg/kg/da en 2 dosis.

Demeclociclina y Metaciclina: Va oral en adultos: 600 mg/da, en 2-4 tomas.Nios: 6-12 mg/kg/da en 2-4 tomas.

Doxiciclina: Va oral: 100 mg cada 12 horas el primer da, y 100 mg 1 o 2 veces al da en das sucesivos segn la gravedad de la infeccin.

Va IV: 200 mg el primer da en infusin de 0,5 mg/ml, y 100-200 mg en das sucesivos.

INTERACCIONESAlimentos(Calcio): afectan la absorcin (< para Doxiciclina y Minociclina).

Anticidos( Al, Bi, Ca y/o Mg) y preparados orales de hierro: Biodisponibilidad.

Antiepilpticos(Fenitona, Carbamacepina y Barbitricos): semivida de la Doxiciclina.

Potencia efecto anticoagulante oral y el de anticonceptivos orales. Antagonismo in vitro con antibiticos bactericidas(B lactmicos).

TIGECICLINA

GLICILCICLINASLa tigeciclina es el primer antibitico autorizado del grupo de las glicilciclinas, derivada de la modificacin de la minociclina.Baja biodisponibilidad oral, por lo que se administra va EV.Alta distribucin, alcanza concentraciones en mayora de tejidos.Eliminada en un 60% por las heces y va biliar y un 30% por la orina.Metabolito: N-acetil-9-aminociclina.Semivida: 40hrs.ESPECTROActa sobre un amplio espectro que incluye bacterias aerobias y anaerobias:Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.Estafilococos coagulasa negativo.Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina.Enterococcus faecalis y faecium.Acinetobacter baumaniiStenotrophomonas maltophilia.Cepas de E. coli y Klebsiella pneumoniae productores de -lactamasas de espectro extendido.Bacteroides fragilis.Clostridium difficile.

USOS Y DOSISAutorizado en infecciones complicadas de piel y tejidos blandos as como en infecciones intraabdominales complicadas.Dosis: 100mg inicial, seguida de 50mg c/12hrs.La dosis recomendada debe reducirse en insuficiencia heptica pero no requiere de ajuste de dosis en insuficiencia renal.Precaucin en I.H. grave: reducir dosis a 25 mg/12 h tras dosis inicial de 100 mg y vigilar la respuesta al tto.

PRESENTACINTygacil 50 mg polvo para solucin para perfusin de color naranja. Cada vial de 5 ml contiene 50 mg de tigeciclina. Despus de la reconstitucin (con 5mL), cada ml contiene 10 mg de tigeciclina.

EFECTOS ADVERSOSTrastornos gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, pancreatitis.Flebitis, aumento de amilasa, transaminasas y bilirrubina, exantema cutneo y prurito.

INTERACCIONESPuede prolongarse el tiempo de tromboplastina parcial activado y el tiempo de protrombina al haberse descrito un aumento del 20-40% del efecto anticoagulante de la warfarina.Disminuye eficacia de:anticonceptivos orales.

FENICOLESHISTORIALa historia de los fenicoles comenz en 1947 con la identificacin del cloranfenicol a partir de una cepa de Streptomyces venezuelae (hongo), descubrimiento realizado por Ehrlich y Burkholder. Aunque en la actualidad se obtiene por sntesis qumica.1948Este compuesto despert inters debido a que posea: toxicidad escasa, amplio espectro de actividad y efectividad teraputica para diversas enfermedades.1947Se aisl el cloranfenicol de una cepa de Streptomyces venezuelaeRecibi el nombre de : CLOROMICETINA Cutler y colaboradores , reemplazaron el grupo nitro por un grupo sulfometil y sintetizaron un derivado del cloranfenicol, el tianfenicol.19521950Su actividad antibacteriana fue decayendo cuando se public el 1 caso de anemia aplsica irreversible por cloranfenicol (Rich y colaboradores). Adems de otras enfermedades sanguneas graves.ESTRUCTURA QUMICALos fenicoles (cloranfenicol y tianfenicol) son derivados del cido dicloroactico.

CLORANFENICOL:es un compuesto neutro estable, posee un grupo nitro en posicin para del anillo bencnico.

Cloranfenicol: R= -NO2La cadena lateral dicloroacetamida est asociada a la actividad antibacteriana de la molculaNitrobenceno: acciones txicas TIANFENICOL

posee un grupo sulfometil en la posicin para del anillo bencnico. Esta modificacin reduce la actividad intrnseca, pero tambin disminuye la toxicidad.

Tianfenicol: R= -SO2CH3 Cloranfenicol: Estructura qumica y Mecanismo de accinOriginalmente producido por un Streptomyces, actualmente se sintetiza qumicamente.

Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50SInhibe la formacin del enlace peptdicoDetiene la sntesis de protenas. Es un agente bacteriosttico.

Que actan sobre subunidad 50S...Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...MECANISMO DE ACCIN DEL CLORANFENICOL Inhibe reversible la sntesis proteica en cell con 70 S INHIBE LA TRANSPEPTIDACIN

Entra a la cell por difusin facilitada

Se une a la subunidad 50s de los ribosomas bacterianos y altera la fijacin al aa (situado en el extremo del complejo aminoacetil ARNt)a su sitio correspondiente.

inhibe a la enzima peptidiltransferasa no acta sobre el aa y detiene la formacin del pptido

MECANISMO DE ACCIN DEL CLORANFENICOL El cloranfenicol tambin puede inhibir la sntesis proteica en las mitocondrias de las clulas humanas, especialmente las hematopoyticas ya que los ribosomas mitocondriales son semejantes a los bacterianos (ambos son 70S). Lo que justificara algunos aspectos de su toxicidad dependiente de la dosis ESPECTRO ANTIBACTERIANO

2 mecanismos de resistencia al cloranfenicol:

- Impermeabilidad de la bacteria, lo que impide que el antibitico alcance su sitio de accin (Pseudomonas).

- El ms importante es la elaboracin de enzimas acetiltransferasas, que lo acetila a derivado inactivo.

RESISTENCIA BACTERIANA FARMACOCINTICA CLORANFENICOLABSORCINSe absorbe muy bien en TGISemivida: 4,1 h Alimentos y anticidos no interfieren absorcin

V.OEsteropalmitato Profrmaco inactivo que sufre hidrlisis en el duodeno. Absorcin es completa.(ccVO = ccIV).Cloranfenicol base: Absorcin Completa y puede ser mayor que la del palmitato

Forma parenteral: Succinato: Se hidroliza para dar cloranfenicol libre pero sus cc sricas son menores que por VO.

DISTRIBUCINUPP 25 50%Alta liposolubilidad, escasa upp y bajo peso molecular explican los valores altos en LCR ( 30 a 50% cc plasmticas an sin inflamacin menngea.Tejido enceflico: concentraciones an ms altas.Concentraciones teraputicas: lquido pleural, asctico y sinovial y humor acuoso

Atraviesa la placenta : accede a la circulacin fetal

En la leche materna alcanza el 50% de sus nivele srico

METABOLISMO Y EXCRECIN

Fundamentalmente Metabolizacin heptica (glucuronoconjugacin)Excrecin Renal : 5 a 10% (activo) Excrecin por heces es escasa.

Recin nacidos tienen disminuidas la glucuronoconjugacin y procesos de eliminacin renal: reduce la dosis.

Insuficiencia heptica: puede aumentar las concentraciones . Hasta niveles txicos, ajustar la dosis.

Insuficiencia Renal : no se debe modificar el tratamiento.

FARMACOCINTICA

TIANFENICOL

FarmacocinticaEFECTOS ADVERSOS

administracin tpica o sistmicaCefaleas, depresin y confusin mentalneuropata ptica y perifricaTOXICIDAD NEUROLGICATratamientos prolongados alteraciones del VIII par cranealGASTROINTESTINALESnuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal, gusto desagradablePosibles sobreinfecciones micticas y bacterianas.SOBREINFECCION5 a 10 dias la flora intestinal se alterahongo oportunista -> mucosa oral y/o vaginal

TXICIDADHEMATOLGICADepresin txica de la mdula seaanemia, leucopenia, trombocitopenia plaquetopenia y reticulopeniaAnlisis de MO: vacuolizacin de precursores eritroides y mieloidesEfecto sobre la sntesis proteica mitocondrialDosis mayores de 4g/dia (50mg/kg/dia) o con niveles sricos mayores a 25g/ml

Anemia aplsica de tipo idiosincrsicoAnlisis revela: pancitopenia y el frotis: mdula hipoplsica o aplsicaNo dosis dependiente / tiempo prolongado de tratamiento

Favorece la aparicin de leucemias linfocticas y no linfocticas

Es menor en el tianfenicol

INDICACIONES TERAPETICASNo constituye un tratamiento de eleccin para ninguna infeccin especfica por su toxicidadPero tambin este antibitico dispone de:Un perfil teraputico muy interesante.Importantsima capacidad de penetracin tisular

Infecciones por anaerobiosUso alternativo a tetraciclinas

PRESENTACIONES Y DOSISFRMACOFORMA DE PRESENTACINCloranfenicolSuspensin 250mg/5mL (como palmitato)Tableta 250 y 500mgInyectable 1g (como succinato sdico)Gotas oftalmolgicas: 0,5% (10ml)TianfenicolCpsulas: 250mgDOSIS: CLORANFENICOL

INTERACCIONESFRMACOINTERACCINAntidiabticos orales (tolbutamida, clorpropamida)Potencia su efecto, puede ocurrir coma hipoglicmicoAnticoagulantes orales (dicumarol)Aumenta el efecto hipoprotrombinmicoFenobarbital, rimfapicina y barbitricosInductores enzimticos: disminuye la semivida y niveles sricos del cloranfenicolParacetamolProlonga el tiempo de vida media del cloranfenicolBeta-lactmicos, aminoglucsidos y tetraciclinas, eritromicinaCloranfenicol antagoniza la accin bactericidaPreparados de hierroLa respuesta de los pacientes con anemia ferropnica puede ser inhibida SulfamidasCloranfenicol asociado a sulfadiazina posee efecto sinrgico contra Hemophillus influenzaeCloranfenicol inhibe las enzimas microsomales hepticas del Citocromo P450La solucin oftlmica est contraindicada en glaucoma, enfermedades fngicas oculares, enfermedades vricas de la crnea y conjuntival (queratitis herptica, varicela, tuberculosis ocular), nios menores de 2 aos.

CONTRAINDICACIONESMACRLIDOS Son antibiticos naturales, semisintticos y sintticos tiles para infecciones causadas por bacterias intracelulares.

Medicamentos constituidos por un anillo lactnico macrocclico unido por enlaces glucosdicos al que se le unen 1 ms desoxiazucares aminados.

CLASIFICACINLa diferencia va estar dada por la cantidad de tomos que componen la molcula.

Anillo de 14 tomos de carbono: Eritromicina Claritromicina

Anillo de 15 tomos de carbono: AzitromicinaDiritromicinaFluritromicina RoxitromicinaOleandomicinaContinaCLASIFICACIN Anillo de 16 tomos de carbono: EspiramicinaJosamicinaMiocamicina RaquitamicinaMECANISMO DE ACCIN Inhiben la sntesis de protenas de la bacteria por unin a la fraccin ribosmica 50 S de la bacteria.

Bacteriostticos o bactericidas, depende de su concentracin, del microorganismo, del inculo, su sensibilidad y de la fase de proliferacin.

MECANISMO DE ACCINSe concentran dentro de los macrfagos y PMN, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patgenos intracelulares.ERITROMICINALa eritromicina fue el primer macrlido descubierto, es el ms utilizado y el que sirve de patrn para comparar a los dems.Los inconvenientes de la eritromicina son la necesidad de cuatro tomas al da y a la rpida inactivacin en el medio cido del estmago.La forma tradicional de resolver este ltimo problema es administrarla en forma de steres, menos susceptibles de ataque por el cido.

ORIGEN 1952 se descubri la Eritromicina.

Aislado por Mc Guire y cols en los productos metablicos de una cepa de Streptomyces erythreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archipilago filipino.

ERITROMICINAERITROMICINA FORMAS Administracin oral Eritromicina base: Inactivada por jugo gstrico. Presentacin capa entrica. steres: estearato, estolato, etilsuccinato, etinilsuccinato (mejor estabilidad en medio cido y facilitar absorcin). Esteolato (No afecta pH gstrico, no afecta alimentacin, pero en raros casos ictericia colesttica reversible).

DOSIS 1 2 g/da 30 50 mg/kg/da Fraccionada cada 6 horas

ERITROMICINA FORMAS Administracin IV: Gluceptato de eritromicina Lactobionato de eritromicina

DOSIS 0.5 1 g cada 6 horas

FARMACOCINTICA Absorcin digestiva buena (mejora con el ayuno). Los alimentos dificultan la absorcin.

Distribucin: Lquido asctico y pleural 50% de la Cp. Lquido prosttico 40% de la Cp Atraviesa BP (leche materna 50% de la Cp) No atraviesa BHE (no til en infecciones del SNC) Ausente en lquido sinovial y LCR. Vida media 1.5 horasContina FARMACOCINTICA Metabolismo: Heptico Cit P450 Parcialmente desmetilada.

Eliminacin: Bilis en forma activa 80% Principal va de eliminacin: heces en forma inactiva. Orina 2 5% en forma activa.EFECTOS ADVERSOSReacciones alrgicas: fiebre, eosinofilia y erupciones cutneas.

TGI: Dolor epigstrco, nuseas, vmitos, diarrea, sobreinfecciones.

Hgado: Hepatitis colestsica (nuseas, vmito y clico abdominal, ictericia, fiebre, leucocitosis y transaminasas.Ms frecuente con estolato (hipersensibilidad).

ORALES O RESPIRATORIAS Moraxella catarrhalis Streptococos del grupo A S. pneumoniae (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Haemofilus influenzae Bordetella pertusis Neisseria meningitidis Eikenella corrodens Peptoestreptococos Prevotella, Porfiromonas, y bacteroides species orales Pasteurella species Actinobacillus actinomycetemcomitans Fusobacterium P. multocida RESPIRATORIAS ATIPICAS Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumoniae L. longbeachae Chlamydia pneumoniae ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL O GENITOURINARIAS N. gonorrhoeae C. trachomatis H. ducreyi M. hominis Ureaplasma urealyticum Gardnerella vaginalis Mobiluncus species OTROS GRAM POSITIVOS Corynebacterium species Listeria monocytogenes Stafilococo aureus (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Stafilococo epidermidis (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Streptococos grupo B, C, F, G, Bovis, faecalis, faecium, viridans GRAM NEGATIVOS ENTERICOS Campylobacter yeyuni Citrobacter freundii Enterobacter cloacae E. aerogenes Microorganismos y tipo de infeccin que pueden ser tratados con los macrlidos.USOS Infecciones respiratorias: Infecciones por Mycoplasma pneumoniae. Enfermedad de los legionarios: Legionella pneumoniae Legionella micdadei Infecciones de transmisin sexual: Chlamydia trachomatis N. gonorrhoeae Ureaplasma urealyticum Difteria en estado de portador agudo o crnico. USOS Tos ferina por Bordetella pertussis. Gastroenteritis por Campylobacter jejuni Pacientes alrgicos a Penicilina: Infecciones por estreptococos (faringitis, escarlatina, erisipelas por Streptococcus pyogenes). Infecciones por Clostridium tetani Infecciones por Treponema pallidum Infecciones por estafilococos (alternativo 2 eleccin).

DOSIS Estado portador agudo o crnico difteria 250 mg cada 6 horas durante 7 das Infecciones por Chlamydia 500 mg cada 6 horas durante 14 das (tetraciclinas). Tosferina (Bordetella petussis). Ttanos 500 mg cada 6 horas durante 10 das (penicilinas) Sfilis, Gonorrea (Penicilina)INTERACCIONESInhibidor enzimtico: Potencia los efectos de: Astemizol, carbamazepina, corticoesteroides, ciclosporina, digoxina, alcaloides del cornezuelo de centeno, terfenadina, teofilina, tiazolam, valproato y warfarina.

ESTRUCTURA QUMICA DE LOS MACRLIDOS Mejor estabilidad en medio cido. Mejor farmacocintica (mejor absorcin gastrointestinal, mayor penetracin tisular y vida media ms prolongada). Mejor tolerancia gstrica (menor efectos en TGI). Mayor espectro y actividad antibacteriana.ClaritromicinaMetilacin en el C #6

AzitromicinaAdicin de un tomo de N metil sustituido en el anillo de lactona.AZITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA

Dosificacin 1 vez/da 2 veces/da 2 veces/da

Tiempo de 3 das 7 10 das 7 10 dasTratamiento

Actividad + + + + + + + +in vitro

Concentracin + + + + + + + + + Tisular

Interacciones < < < < < < <