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FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS
CARDIOVASCULAR E
RENAL
FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS
CARDIOVASCULAR E
RENAL
Prof. Herbert Arlindo Trebien
FUNÇÃO ???????????????
(do sistema cardiovascular)
aporte adequado de nutrientes, O2 ................,
remoção dos metabólitos ................................
perfusão tecidual
FUNÇÃO ???????????????
(do sistema cardiovascular)
aporte adequado de nutrientes, O2 ................,
remoção dos metabólitos ................................
perfusão tecidual
Componentes do sistema:
coração (bomba)
vasos (sistema de dutos - fechado):
artérias: coração tecidos
veias: tecidos coração
sangue
rim composição e volume do
líquido circulante
Mecanismo evolutivo desenvolvido para garantir
a perfusão adequada ???????
PA = DC x RVP
VS x FCVS x FC
PRESSÃO ARTERIALPRESSÃO ARTERIAL
TÔNUS VASCULAR
INO CRONO(força) (ritmo)
NEURAIS (SNSimp)HUMORAIS (ADR, SRA)
LOCAIS
Controle da pressão arterial
regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos
Controle da pressão arterial
regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos
• arteríolas - resistência• vênulas - capacitância• coração - débito (fluxo)• rins - volume
SNSimpático
• MECANISMOS NEURAISARCO-REFLEXO BAROCEPTOR
controle rápido da PA
• MECANISMOS NEURAISARCO-REFLEXO BAROCEPTOR
controle rápido da PA
• MECANISMO HUMORALSRA -
• MECANISMOS LOCAISSRA, NO, PGs
- regulação local do fluxo
PRINCIPAL PATOLOGIA SCV
???????????????????????????
HIPERTENSÃOHIPERTENSÃO“É uma elevação persistente da PA”
Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg
Principal conseqüência é a perfusão
inadequada dos tecidos Risco aumentado de
acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal
Maior causa de mortes
“É uma elevação persistente da PA”
Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg
Principal conseqüência é a perfusão
inadequada dos tecidos Risco aumentado de
acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal
Maior causa de mortes
Quando tem causas específicas ( 10% casos)
Hipertensão secundária
Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial)
• Fatores genéticos• Estresse psicológico• Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo)
Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo
Quando tem causas específicas ( 10% casos)
Hipertensão secundária
Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial)
• Fatores genéticos• Estresse psicológico• Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo)
Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo
HIPERTENSÃOHIPERTENSÃO
ANTI-HIPERTENSIVOSsimpatolíticosinibidores do SRAvasodilatadores (ANTIANGINOSOS)diuréticos
CARDIOTÔNICOSANTIARRÍTMICOS
ABORDAGEM TERAPÊUTICAABORDAGEM TERAPÊUTICA
Tratamento não farmacológico:
Redução dos fatores
predisponentes
Evitar o tabagismo
Evitar o álcool
Fazer exercícios físicos
Reduzir o peso corporal
Dieta (redução do sal)
Diminuir o estresse
Tratamento não farmacológico:
Redução dos fatores
predisponentes
Evitar o tabagismo
Evitar o álcool
Fazer exercícios físicos
Reduzir o peso corporal
Dieta (redução do sal)
Diminuir o estresse
Tratamento farmacológico:Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4
locais anatômicos de controle da PAClassificação pelo mecanismo de ação:
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA
Tratamento farmacológico:Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4
locais anatômicos de controle da PAClassificação pelo mecanismo de ação:
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA
ABORDAGEM TERAPÊUTICAABORDAGEM TERAPÊUTICA
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOSFÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
Redução direta ou indireta da atividade simpática
DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina
DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina
BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina ...........
beta - Propranolol .............
alfa/beta - Labetalol
Redução direta ou indireta da atividade simpática
DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina
DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina
BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina ...........
beta - Propranolol .............
alfa/beta - Labetalol
AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
METILDOPAMETILDOPA
sintetizada como sintetizada como
análogo da DOPA – análogo da DOPA –
inibição da DOPA-inibição da DOPA-
descarboxilasedescarboxilase
““falso falso
neurotransmissor”: neurotransmissor”:
metabolizada a metabolizada a
metilnoradrenalina metilnoradrenalina
efeito agonista parcial efeito agonista parcial
sintetizada como sintetizada como
análogo da DOPA – análogo da DOPA –
inibição da DOPA-inibição da DOPA-
descarboxilasedescarboxilase
““falso falso
neurotransmissor”: neurotransmissor”:
metabolizada a metabolizada a
metilnoradrenalina metilnoradrenalina
efeito agonista parcial efeito agonista parcial
• Efeito hipotensor bloq- por inibidores centrais DOPA-descarboxilase- por antagonistas de ação central
• Estimula receptores 2 - tronco cerebral
• Diminui o fluxo simpático do SNC
• Metabolizada SNC a metilnoradrenalina
Ações:
Reduz a PA por reduzir a RVP
Pouco efeito sobre DC e FC
Inibe a secreção de renina (sem importância p/
PA)
Causa redução da resistência vascular renal
pacientes com insuficiência renal
Pouca hipotensão postural
“Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos
associação com um diurético
Ações:
Reduz a PA por reduzir a RVP
Pouco efeito sobre DC e FC
Inibe a secreção de renina (sem importância p/
PA)
Causa redução da resistência vascular renal
pacientes com insuficiência renal
Pouca hipotensão postural
“Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos
associação com um diurético
METILDOPAMETILDOPA
Farmacocinética:
Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino
Concentração plasmática máxima em 2-3 h
½ vida: 2h
Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h
Acesso ao SNC por transporte ativo também
Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida
Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)
Farmacocinética:
Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino
Concentração plasmática máxima em 2-3 h
½ vida: 2h
Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h
Acesso ao SNC por transporte ativo também
Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida
Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)
METILDOPAMETILDOPA
Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão
Redução da acuidade mental / esquecimento
Distúrbios do sono
Cefaléia
Impotência, diarréia, visão embaçada
Bradicardia
Hipersensibilidade do seio carotídeo
Anemia hemolítica (raramente)
Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão
Redução da acuidade mental / esquecimento
Distúrbios do sono
Cefaléia
Impotência, diarréia, visão embaçada
Bradicardia
Hipersensibilidade do seio carotídeo
Anemia hemolítica (raramente)
METILDOPAMETILDOPA
Avaliação clínica inicial
descongestionante nasal
Avaliação clínica inicial
descongestionante nasal
CLONIDINACLONIDINA
causava sedação, hipotensão e bradicardia
é um agonista parcial 2
vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV
Efeito hipotensor:
ativação central de R. 2
reduz o tônus simpático e aumenta o
parassimpático
ação sobre: 2 pré-sináptico
2 pós-sináptico
outro receptor
causava sedação, hipotensão e bradicardia
é um agonista parcial 2
vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV
Efeito hipotensor:
ativação central de R. 2
reduz o tônus simpático e aumenta o
parassimpático
ação sobre: 2 pré-sináptico
2 pós-sináptico
outro receptor
CLONIDINACLONIDINA
MAO
MAO
EFEITOS BIOLÓGICOSEFEITOS BIOLÓGICOS
Clonidina
DifusãoCaptação Captação neuronalneuronal
Captação tecidual Captação tecidual extra-neuronalextra-neuronal
+
-
NA
Clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina: agonistas seletivos 2 anti-hipertensivos de ação central
Redução da PA decorre de:
FC
Relaxamento de vasos de
capacitância
RVP principalnmente na posição
ereta
Fluxo sanguíneo renal é mantido
Há retenção de sais e líquidos
associar com um diurético
Redução da PA decorre de:
FC
Relaxamento de vasos de
capacitância
RVP principalnmente na posição
ereta
Fluxo sanguíneo renal é mantido
Há retenção de sais e líquidos
associar com um diurético
CLONIDINACLONIDINA
Farmacocinética:
Boa absorção VO – altamente lipossolúvel
Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO)
½ vida: 12 h
Doses iniciais baixas com elevação gradual
Emplastros de liberação transdérmica
Farmacocinética:
Boa absorção VO – altamente lipossolúvel
Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO)
½ vida: 12 h
Doses iniciais baixas com elevação gradual
Emplastros de liberação transdérmica
CLONIDINACLONIDINA
Toxicidade e efeitos colaterais:
Sedação, depressão
Disfunção sexual
Bradicardia
Dermatite de contato
Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. )
Crise hipertensiva na suspensão abrupta
Toxicidade e efeitos colaterais:
Sedação, depressão
Disfunção sexual
Bradicardia
Dermatite de contato
Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. )
Crise hipertensiva na suspensão abrupta
CLONIDINACLONIDINA
Monoxidina, Rilmenidina
modificações estruturais da clonidina
menos efeitos sedativos
baixa afinidade por 2
receptores imidazolínicos?
Recentes (uso 2001)
Monoxidina, Rilmenidina
modificações estruturais da clonidina
menos efeitos sedativos
baixa afinidade por 2
receptores imidazolínicos?
Recentes (uso 2001)
ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO
ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO
BLOQUEADORES GANGLIONARES TRIMETAFAM
Inibição de reflexos vasomotores simpáticos Taquicardia leve pode ocorrer retorno venoso - DC - PA Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão IV lenta - duração 15 min Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios Efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca
TRIMETAFAMTRIMETAFAMFarmacocinética: infusão IV lenta Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e
em ensaios biológicos
Farmacocinética: infusão IV lenta Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e
em ensaios biológicos
Toxicidade e efeitos colaterais:
Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração
Parassimpáticos: constipação, retenção urinária,
glaucoma, visão turva, boca seca
AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
PA por inibição da liberação de catecolaminas PA por inibição da liberação de catecolaminas
Rauwolfia serpentina
Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes
usadas amplamente
- anti-hipertensivo
- anti-psicótico (tranquilizantes)
RESERPINA
RESERPINA
Uso década de 50 - depleção de catecolaminas Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação, concentração, distúrbios do sono,
depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica
Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada
RESERPINA
Uso década de 50 - depleção de catecolaminas Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação, concentração, distúrbios do sono,
depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica
Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada
GUANETIDINA
Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO)
rápida absorção / ½ vida: 5 diasEfeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática
ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática)
interação com antidepressivos tricíclicos e similares
GUANETIDINA
Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO)
rápida absorção / ½ vida: 5 diasEfeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática
ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática)
interação com antidepressivos tricíclicos e similares
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
RS
Ca2+
Ca2+
G
Fosfolipase C
PIP2
DG
IP3
1
Proteinoquinase C
Ca2+ x calmodulina
miosinoquinase ativa
fosforilação dacadeia leve da miosina
complexo actina-miosina
CONTRAÇÃO
ativação da miosina
ET
Ca2+
KK++
ALFA-SIMPATOLÍTICOS
1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIOfungo “Claviceps purpurea” Fogo de Santo Antônio
alucinações / abortos / diarréiagangrena pés, pernas, mãos e braços
extremidades secas e negras (fogo sagrado)
tratamento: migração túmulo de Santo Antônio
Uso antigo: parteiras induzir partoHosack (1824) nº natimortos recomendou uso só após parto
Dale (1906) vasoconstrição inversão do efeito da adrenalina
Hoffman (1947) efeitos alucinógenos (LSD-25)00
1 - Alcalóides do ergôergotamina: vasoconstrição > ocitócica > bloq
enxaqueca - Cafergotergotoxina: bloq > vasoconstrição > ocitócica
arteriosclerose cerebral - Hydergineergonovina: ocitócica > > vasoconstrição > > bloq
pós-parto - Ergotrate
Outros efeitos:agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos
DA - vômitosalucinações, diarréia (estim dir músc liso),
vasoconstrição (coração, extremidades)
2 – Imidazolinas
anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas, secr HCl
Fentolamina (Regitine) / Tolazolina (Priscoline)1 = 2 - taquicardia
usos: feocromocitoma (hipertensão + tônus TGI)necrose dérmica (agon 1)
suspensão clonidinatiramina + IMAO
hipotensão induzida
* hipotensão postural
3 – HALOALQUILAMINAS
Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida Antagonismo irreversível
íon carbônio = mostardas nitrogenadasN-CH2-CH2--receptor 1, 2, 5-HT, H1, M ..... DNA
ligação covalente
4 - ANTIPSICÓTICOS:HALOPERIDOL e CPZ
PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ......Antagonismo reversível seletividade 1 >>> 2
MAO
MAO
EFEITOS BIOLÓGICOSEFEITOS BIOLÓGICOS
Prazosina
DifusãoCaptação Captação neuronalneuronal
Captação tecidual Captação tecidual extra-neuronalextra-neuronal
+
-
NA
Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1a passagem ½ vida: 3-4 h
Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia,
lassidão hipotensão postural taquicardia reflexa
bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia efeito direto, liberação ACH
Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1a passagem ½ vida: 3-4 h
Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia,
lassidão hipotensão postural taquicardia reflexa
bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia efeito direto, liberação ACH
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOSANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
Análise de fichas médicas de pacientes com angina
uso do propranolol tinha efeito colateral - PA
antagonismo puro ou agonismo parcial
diferença de afinidade por 1 ou 2
efeitos anestésicos locais
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
Análise de fichas médicas de pacientes com angina
uso do propranolol tinha efeito colateral - PA
antagonismo puro ou agonismo parcial
diferença de afinidade por 1 ou 2
efeitos anestésicos locais
GS
ATP AMPC ATP AMPC ACAC
Proteína QuinasesProteína Quinases
MLVMLVMLVMLV
5’-AMP5’-AMP
FOSFODIESTERASESFOSFODIESTERASES
PROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOL
CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA
CARDÍACACARDÍACA
CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA
CARDÍACACARDÍACA
AdrenalinaAdrenalinaAdrenalinaAdrenalina
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA
vasodilatadores podem causar taquicardia
DC/bradicardia - PA (inicialmente)
bloqueio 2 nos rins
sistema renina-angiotensina-aldosterona
boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática
baixa biodisponibilidade (1a passagem)
gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs
2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos)
síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA
outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos,
distúrbios do sono, lassidão, depressão
terapia individualizada: jovens, alto estresse
ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS
fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA
vasodilatadores podem causar taquicardia
DC/bradicardia - PA (inicialmente)
bloqueio 2 nos rins
sistema renina-angiotensina-aldosterona
boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática
baixa biodisponibilidade (1a passagem)
gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs
2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos)
síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA
outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos,
distúrbios do sono, lassidão, depressão
terapia individualizada: jovens, alto estresse
Farmacocinética:
boa absorção VO
conc. plasmática máx. 1-3 hs
baixa biodisponibilidade (1a passagem)
absorção x extração hepática x indivíduo
gde volume de distribuição
½ vida: 3-6 hs
metabolização hepática x duração efeito
Farmacocinética:
boa absorção VO
conc. plasmática máx. 1-3 hs
baixa biodisponibilidade (1a passagem)
absorção x extração hepática x indivíduo
gde volume de distribuição
½ vida: 3-6 hs
metabolização hepática x duração efeito
PROPRANOLOLPROPRANOLOL
Toxicidade e efeitos colaterais: 2 musculatura lisa brônquica - resistência
(asmáticos) síndrome de abstinência
nervosismo, taquicardia, angina, PA
outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão
Toxicidade e efeitos colaterais: 2 musculatura lisa brônquica - resistência
(asmáticos) síndrome de abstinência
nervosismo, taquicardia, angina, PA
outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão
PROPRANOLOLPROPRANOLOL
FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST (h) SELETIV AGON LOCAL
(1) PARC (QUIN)--------------------------------------------------------------------------------PROPRANOLOL 1 3-5 0 0 ++PINDOLOL 5-10 3-4 0 ++ ++PRACTOLOL 0,3 5-10 + ++ 0METOPROLOL 0,5-2 3-4 + 0 ±ATENOLOL 1 6-8 + ± 0TOLAMOLOL 0,3-1 3-6 + 0 ±NADOLOL 0,5 14-18 0 0 0TIMOLOL 5-10 4 0 ± 0ESMOLOL 0,13 (8 min)BUTOXAMINA 2PENBUTOLOL 26BUNOLOL 50 6 0 0 0
INIBIDORES DO SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
1838 - RICHARD BRIGHT: HIPERTENSÃO ARTERIAL DOENÇA RENAL
1898 - TIEGERSTEDT & BERGMANN extratos de rim PA de cão renina
1934 - GOLDBLATT e cols. clipagem renal hipertensão persistente
1940 - BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina)PAGE & HELMER (EUA)
clipagem renal liberação renina substrato plasmático material pressor
hipertensina angiotonina
(1958) - ANGIOTENSINA
1940 - PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols.substrato (angiotensinogênio) fração 2 globulina
Tigerstedt (1853-1923)
e a descoberta da renina
“Até onde sabemos, ninguém tem investigado até que ponto uma substância do rim influencia os órgãos circulatórios.
Em vista da conexão íntima entre algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível
investigar a presença de tal substância”
A hipertensão renovascular de Goldblatt
ANGIOTENSINOGÊNIO
1940 - Page e Helmer; Munõz e cols. produção - fígado (sangue [fração alfa2-globulina],
linfa,gordura, SNC,rim) [ ] plasmática : gravidez
hipertensão malignahipóxia
nefrectomiaACTH
corticóidesestrógenos
[ ] plasmática adrenalectomia
1946 - SKEGGS e cols. estrutura AI e AIIangiotensinogênioterminal -C terminal -N---Val-Leu---Leu-His---Phe-Pro-His-Ile-Tyr-Val-Arg---Asn
renina AI (decapeptídeo) ECA AII (octapeptídeo)
(heptapeptídeo) AIII aminopeptidase
1957 - SCHWARZ e cols. (PAGE)RITTEL e cols. síntese da AII - nº estudos
1958 - GROSS e cols. SRA aldosterona retenção sódio
•1958 - CARLINI e col tecidos: AI AII
•1964 - FERREIRA (tese) potencialização da BK por um fator (BPF) presente no VBJ inibição da cininase II
•1964 ERDÖS CININASE II = ECA
1968 - NG e VANE ECA: endotélio pulmonar
1971 - ONDETTI e col BPF9 PRÊMIO
1977 - CUSHMAN e col CAPTOPRIL v.o NOBEL
MECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRAMECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRA
fígado fígado
Angiotensinogênio Cininogênio
rim Renina Calicreína pâncreas
Angiotensina I Bradicinina PGs
pulmão ECA Inibidores Cininase da ECAAngiotensina II Produtos Inativos
vasoconstr adrenal aldosterona rim retenção
NaCl/H2O
CAPTOPRIL
• análogo do terminal dipeptídico da AI exemplo de desenvolvimento de drogas iECA• PA normal não altera (livros, pouco)• PA em hipertensos (renovascular ...)•ação por 8 h, erupção cutânea, distúrbios do paladar, neutropenia e proteinúria (grupo sulfidrila ..? síntese ENALAPRIL, LISINOPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL ..........•tosse seca ( BK)•hipotensão de primeira dose (SRA diuréticos de alça)•insuficiência renal [SRA ICC, estenose bilateral da artéria renal)
SARALASINA
• peptídeo análogo à AII ANTAGONISTA
• AGONISTA PARCIAL
• uso parenteral
• LOSARTAN• tosse ?? (BK)
• VALSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN,IRBESARTAN, TELMISARTAN .............
USOS CLÍNICOS
• hipertensão• insuficiência cardíaca (melhora sobrevida)• IM (disfunção ventricular)• ??? proteinúria em diabéticos prevenção insuficiência renal• hipertrofia ventricular
VASODILATADORES/
ANTIANGINOSOS
VASODILATADORES1 - efeito diretamente no vaso *
2 - uso: em condições de isquemia tissulargeral hipertensão
local angina pectorisexemplos
NITROVASODILATADORESNITRATOS ORGÂNICOS:
nitrito de amila trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)
dinitrato de isossorbidaNITROPRUSSIATO DE SÓDIO
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIOverapamilnifedipina
ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIOminoxidildiazóxido
cromacalina
NITROVASODILATADORESNITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila
trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)dinitrato de isossorbida
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO 1750 - William Heberden descrição angina
“dor asfixiante que ocorre quando o suprimento de sangue pelo fluxo coronariano é inadequado, causando desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio para o miocárdio e o acúmulo de metabólitos”
1850 - T Lauder Brunton surtos PAnitrito de amila p/ PA alívio (+ ef colaterais)
extremamente volátil explosivo1879 - NTG eficácia na anginanão explosiva (moderadamente volátil)90% inativação 1ª pass fígadosublingual/inalação dinitrato de isossorbida sólido
Efeito primárioEfeito primário: vasodilatação venosa capacitância pré-carga DC trabalho cardíaco cons O2
secundários PA e vasodilatação coronariana
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIOpapaverina componente vasodilatador ÓPIO1º análogo + potente verapamil nifedipina (DHPs)1800 influxo de Ca++ necessário a contração musc descoberta de canal de Ca++ no músc cardíaco, seguida por outroscanais de cálcio ativados pela voltagem______________________________ tipo local propriedades da bloqueio corrente de cálcio________________________________ L músculos longa duração (Long) verapamil (cardíaco, MLV) grandes, alto limiar DHPs, Cd2+
marcapassos cardíacos (AS e AV)
neurônios T coração curta duração, baixo limiar sFTX, flunariz, Niquel neurôniosN neurônios curta dur, alto limiar -CTX, Cd2+
P neur cerebel longa duração Aga-IVA (tox aranha Purkinje alto limiar ____________ Agelenopsis aperta)____ bloqueiam canais Ca++ receptor dependentes tb ligam-se a sítios específicos do canal freq abert (antagonistas)Toxicidade: “extensões da atividade terapêutica” depressão cardíaca, parada, bradicardia, bloq. atrioventricular , ICC
DIURÉTICOS
DIURÉTICOSimportância, usos, indicações
1 - hipertensão arterial
2 - reduzir edema•ICC•doenças renais•doenças hepáticas•dismenorréia
3 - glaucoma
4 - diurese forçada•overdose•edema cerebral•cirurgias (manutenção diurese)
IRA – INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA“síndrome clínica com redução abrupta e reversível da função renal”
Pode estar associada:• oligúria (vol urina < 400mL/dia)• anúria (vol urina < 100mL/dia)• vol urina normal ou aumentadaI - INSUFICIÊNCIA PRÉ-RENAL
a) hipovolemia: hemorragia, perda TGI -diarréia, perdas cutâneasb) Insuficiência cardíacaII - INSUFICIÊNCIA PÓS-RENAL a) obstrução uretral:estenose, hipertrofia, carcinomab) obstrução funcional da bexiga: bloq. Ganglionaresc) obstrução ureteral: cálculos, fibrose, coágulosIII- INSUFICIÊNCIA RENAL PARENQUIMATOSAa) doença renal intrínseca
1 - glomerulonefrite e/ou vasculite2 - nefrite intersticial
b) infecção fulminante agudac) doença vascular renal
1 - oclusão artéria renal2 - trombose veia renal
d) IRA HEMODINAMICAMENTE MEDIADA: grande cirurgia, obstétrica, trauma, liberação de pigmentose) IRA NEFROTÓXICA: metais pesados, solventes, antibióticos, pesticidas
DIURÉTICOS: “drogas que aumentam a formação de urina”
FUNÇÃO RENAL“ manutenção do volume e composição dos líquidos corporais”
Arteríola aferente25% DC
180 L/dia filtrado glomerular 6L vol.circ= 30x/dia
NÉFRON = unidade funcional do rim
1-2L urina
filtração
secreção
Reabsorção - 178L
DIURESE - FATORES DETERMINANTES1 - pressão hidrostática do sangue
derivada da força de contração cardíaca CARDIOTÔNICOS
2 - fluxo sangüíneo renal vasodilatação renal
DIURÉTICOS
1 - ÁGUA diur fisiológico - excesso líquido filtrado - não reabsorv
2 - DIURÉTICOS OSMÓTICOS - solutos, filtrados-não reabsorv.2.1 - NaCl - prevenção urolitíase (felinos...2.2 - NaHCO3 - alcalose2.3 - NaSO4 - excreção Ca-SO42.4 - Sais de K - arritmias2.5 - açúcares -glicose, sacarose, sorbitol iv2.6 - cloreto amônio, Ca, nitrato de amônio formadores de ácidos (e)2.6 - manitol
MANITOL
M M
M
MM
M
M
MM
M
Filtrado, mas não reabsorvido
i v (20%) 1mL “puxa” 4 mL líquidoINDICAÇÕES:• edema cerebral• “overdose” (diurese forçada)• cirurgias catarata, manutenção diurese• comprovada função renal (IRA)EFEITOS COLATERAIS:• edema pulmonar• reações alérgicas•hipocalemia
3 - DIURÉTICOS MERCURIAIS1º - CLORETO DE MERCÚRIO
clomerodrin
merbafen, meralurida, mercurofilina, mersalil, meretoxilina, mercumatilina, mercaptomerina
Mecanismo: liberação íon mercúrico
ligação com cisteína das enzimas transportadoras de íons
* outras enzimas lesão renal IR crônica
4 - diuréticos túbulo contorcido proximalACETAZOLAMIDAdiclorofenamida, metazolamida, etoxizol sulfonamidas fortes (eficácia) fracos (potência) inibidores da anidrase carbônica
Anidrasecarbônica
Na+
H+
• Sistema tampão-eritrócitos, SNC, olho, TGI• USO: glaucoma• efeitos colaterais: acidose (retém H+) urina alcalina, hipocalemia, parestesias (formigamento-lesão neural), sono, hipersensibilidade, depressão medula óssea
CO2 + H2O H2CO3 HCO3-
+
CO2 + H2O H2CO3 HCO3-
70%
H2O
DIURÉTICOS DE ALÇAFUROSEMIDA Bumetamida, ácido etacrínico
sulfonamidas fortes (eficácia, potência)
2Clativo
Na, K, Ca - passivo20%
(-)
• Usos: edema pulmonar, hepático (cirrose), renal (nefrose, IR crônica), hipercalcemia, hipertensão em nefropatas• Efeitos colaterais: alcalose metabólica - pH urinagota - hiperuricemia, ototoxicidade, hipersensibilidade, distúrbios TGI (sangramento), desidratação
6 - diuréticos túbulo contorcido distalCLORTALIDONA / HIDROCLOROTIAZIDA
sulfonamidas TIAZÍDICOS moderados inibidores do co-transporte Na e Cl, Na-KATPase, glicólise
2Cl Na, K
Espoliadores de potássio
Mais utilizadoshipertensão
ICC edemas, Dismenorréia
Cirrose fibrose síntese proteínas plasmát
Ascite barriga d’água
TIAZÍDICOS:CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA
sulfonamidas modificadas
Toxicidade:1 - astenia (fraqueza, falta de energia)
impotência sexual2 - hipopotassemia (hipocalemia):
arritmias, parada cardíacaReposição:a) + poupadores de K
b) Cazigeram, Defatig, Píl de Witt’s c) banana, laranja, melão
3 - gota acúm ác úrico (extremidades, dedão) COMPETEM PELA SECREÇÃO4 - hiperssensibilidade dermatite
pancreatitevasculite
5 - hiperglicemia - lib insulina, glicogênese6 - colesterol e triglicerídeos7 - hiperparatireoidismo
hipercalcemia/hipofosfatemia
DIURÉTICOS - túbulo distal e duto coletorPOUPADORES DE POTÁSSIO
2%
Na
KALDOSTERONA
(+)
Fracos (associação)/hipercalemia (isoladamente)
7.1 - Antagonistas da aldosteronaESPIRONOLACTONA - indicações cirrose, pesquisaefeitos colaterais:hirsutismo (mulheres) impotência, ginecomastia (homens)
7.2 - AMILORIDA e TRIAMTERENOligação aos canais de sódiouso em associação
CARDIOTÔNICOS
GLICOSÍDEOS CARDÍACOS1778 - William Withering planta de uso popular - dedaleira, digitalis
209 pacientes “dropsy” (edema extremidades - hidropsia hoje ICC)
1835 - Boiullaud digitalis redução FC em pacientes com taquicardia e arritmias1919 - Lewis - “The chief value of digitalis lies in its power to control the ventricular rate when fibrillation of the auricles has come”1920 - Mackenzie & Christian confirm Lewis funcionava também em pacientes com ritmo sinusal -normal1927-Wiggers & StinsondigoxinaINO+(ventrículo intacto, FC e PA ctes)
Hipertensão, IM ICC DC
edema extremidades(+ reflexa SN simpático)
TRATAMENTODIURÉTICOS ( volume urinário)
VASODILATADORES ( pós-carga) CARDIOTÔNICOS ( ino/força)
GS
ATP AMPC AC
Proteínas Quinase A
relaxamentomlv/bronquiolar
5’-AMPFDEs
metaproterrenolfenoterol
contratilidade cronotropismo
Teofilinaamrinonasildenafil
(Viagra)
adrenalinaisoprenalina Dopamina
dobutamina
[Ca]i [Ca]i trocadorNa+
D1Glucagon
Na-KATPase
Na+
K+
(--)
competemdigoxina digitoxinaouabaína
(-)
(-)
ANTIARRÍTMICOS
ARRITMIAS: alterações do ritmo cardíacoindivíduos normais: reversãocardiopatas: desconforto ocasional... insuficiência cardíacaDIVISÃO: SUPRAVENTRICULARES átrios
NAV VENTRICULARES
MECANISMOS• foco ectópico:céls despolarizam mais rapidamente que o marca-passo (NSA)• mecanismo de reentrada: potenciais são retardados (cardiopatia) e reentram as céls musc causando novo potencial de ação
RITMO atividade elétrica
SINCRONIZADAatividade mecânica
TRATAMENTO
emergência: CARDIOVERSÃO ELÉTRICA (MARCA-PASSO)
FARMACOLÓGICO1 - ANESTÉSICOS LOCAIS (BLOQ DE CANAIS DE SÓDIO)
2 - BETA-BLOQUEADORES3 - MISTOS
4 - BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
efeitos automaticidade
período refratário - fibras atriais, ventriculares, Purkinge
ANTIARRÍTMICOS / ANTIDISRÍTMICOS
Classificação de Vaughan Williams (1970)Classe Mecanismo Exemplos Efeitos______________
TMD DPA PRE AV Ino
Ia Bloq Na+ quinidina procainamida ............................
disopiramida ................................ Ib rápidos lidocaína - - Ic lentos flecainida - - II -bloq Propranolol - - - III ?? (misto) amiodarona - -
sotalol .......................IV Bloq Ca++ Verapamil - - -----------------------------------------------------------------------------
TMD - taxa máxima de despolarização, DPA - duração do Potencial de Ação, PRE - período refratário efetivo
CLASSE Ia eficácia: arritmias supra-ventriculares E ventriculares
Quinidina:bloq canal Na+ - seletividade pelo estado aberto do canalmaior com maior ativação canal
- depressão coração: aumenta limiar excitação, retarda condução, prolonga período refratário... hipotensão, hipersensibilidade, trombocitopenia, disfunção hepática, “cinchonismo”Uso manutenção ritmo sinusal após cardioversão ...
Procainamida: idem ......... + agranulocitose
Disopiramida: idem ........ Menos tóxica ...... Ef adversos: Hipotensão, taquicardia ventricular, atropínicos ...
CLASSE IbLidocaína (lignocaína, xilocaína ........... )
ligação a canais abertos (fase 0) canais Na+ inativados (refratários)dissociação dentro do ciclo cardíaco
uso i.v. , IM e cirurgias cardíacas
(células despolarizadas - isquemia, muitos canais inativados, suscetíveis de estimulação - impede focos ectópicos, batim. prematuros)
mexiletina - lidocaína oral - mais tóxica fenitoína - anticonvulsivante - arritmia por digitálico
CLASSE IcFlecainida, encainida
suprimem batimentos ectópicos - uso v. o..... Aumentam incidência morte súbita - fibrilação
ventricular após IM - redução uso !!!!!!!!!
Classe II beta-bloqueadores
arritmias de estresse ( [ NA ou ADR]),IM, feocromocitoma, tireotoxicose ...
Classe III - amiodarona
indicações: qquer arritmia qdo os outros não funcionarem
alta toxicidade: lesão hepática, neuropatias, alveolite
Classe IV: supraventriculares
VERAPAMIL
bloq canais de Ca++ nos marca-passos
despolariz depend de K+ e Ca++
*** associação com digitálicos e beta-bloqueadores
† (assistolia)
SIMPATOLÍTICOS:• agonistas 2 adrenérgicos - ex: clonidina, metildopa, .....................
anti-hipertensivos de ação central anti-hipertensivos SNC de 2ª geração Monoxidina, rilmenidina - agonistas R imidazolínicos?• Bloqueadores ganglionares: mecamilamina e trimetafan• inibidores da liberação de catecolaminas: reserpina, guanetidina• -bloqueadores: ergo/CPZ/fentolamina/fenóxibenzamina seletivos 1 - Prazosina..........• -bloqueadores: propranolol, metoprolol, atenolol, pindolol ..........• e -bloqueadores: labetalol
INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA• iECA :captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, fosinopril ..................• Antagonistas da Angio II : saralasina, losartan, olmesartan.............
VASODILATADORES: ação no vaso sangüíneo .......• Bloq de canais de Cálcio : papaverina, verapamil, nifedipina(s) ....• Doadores de NO : nitrito de amilo, NTG, NPS ...................................• abridores de canais de K : diazóxido, minoxidil, cromacalina..........
Anti-hipertensivos
DIURÉTICOS : sulfonamidas modificadas .........................................alça - furosemida; túbulo cont distal -clortalidona, hidroclorotiazida; poup de K - amilorida, triamtereno; antag aldosterona - espironolac
CARDIOTÔNICOSCARDIOTÔNICOS Glicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPaseGlicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPase inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil...inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil... Agonistas Agonistas 1-adrenérgicos: dopamina, dobut1-adrenérgicos: dopamina, dobut
ANTIARRÍTMICOSANTIARRÍTMICOS
Ia bloq canais NaIa bloq canais Na++: supra e ventriculares- quinidina e : supra e ventriculares- quinidina e disopiramidadisopiramida Ib - lidocaína; Ic - flecainidaIb - lidocaína; Ic - flecainidaII - beta-bloqueadores - estresse - propranololII - beta-bloqueadores - estresse - propranololIII - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionamIII - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionamIV – IV – canais Cacanais Ca++++ - supraventriculares - verapamil - supraventriculares - verapamil