Consalvo MattiaConsalvo Mattia

Istituto di AnestesiologiaIstituto di Anestesiologia

Università “La Sapienza” - RomaUniversità “La Sapienza” - Roma

Farmacologia e Farmacologia e

terapia del doloreterapia del dolore

FANSFANS

ee

adiuvantiadiuvanti

AggiungereAggiungere

OPPIOIDI OPPIOIDI DEBOLIDEBOLI

(se il dolore (se il dolore persiste)persiste)

Passare aPassare a

OPPIOIDI OPPIOIDI FORTIFORTI

Scala degli Scala degli analgesici WHOanalgesici WHO

Ciclossigenasi

• CiclossigenasiCiclossigenasi 1 1 : :

presente in tutti i tessuti, produce PG presente in tutti i tessuti, produce PG necessarie all’omeostasi cellularenecessarie all’omeostasi cellulare

• CiclossigenasiCiclossigenasi 2 2 : :

si ritrova solo dopo trauma o si ritrova solo dopo trauma o infiammazione, produce PG infiammazione, produce PG responsabili responsabili della catena della infiammazionedella catena della infiammazione

F A N SF A N S

• I FANS attualmente utilizzati I FANS attualmente utilizzati agiscono su agiscono su entrambi entrambi gli Isoenzimi, gli Isoenzimi, bloccando la sintesi dellebloccando la sintesi delle prostaglandineprostaglandine

F A N S : DANNO GASTRICOF A N S : DANNO GASTRICO

• Diretto :Diretto :

Si accumulano all’interno della mucosa Si accumulano all’interno della mucosa gastrica, distruggendo la barriera gastrica, distruggendo la barriera

• Indiretto: Indiretto:

Inibendo le PG impediscono la loro azione Inibendo le PG impediscono la loro azione protettiva di modulazione del flusso, protettiva di modulazione del flusso, inibizione della secrezione acida e aumento inibizione della secrezione acida e aumento della produzione di bicarbonato e muco della produzione di bicarbonato e muco

F A N S : ALTERAZIONI F A N S : ALTERAZIONI EMATOLOGICHEEMATOLOGICHE

• Rallentano la sintesi di TXA2 e Rallentano la sintesi di TXA2 e PGI2PGI2

• L’L’aspirinaaspirina si lega in maniera si lega in maniera irreversibile alla ciclossigenasi, gli irreversibile alla ciclossigenasi, gli altri FANS in modo reversibile ma altri FANS in modo reversibile ma e’ necessario comunque un tempo e’ necessario comunque un tempo pari a pari a 5 volte l’emivita 5 volte l’emivita di di eliminazione per annullare l’effettoeliminazione per annullare l’effetto

Effetti sulla Funzione renale

• Nel rene le PG agiscono come ormoni Nel rene le PG agiscono come ormoni tissutali localitissutali locali

- PGI 2 a livello Corticale- PGI 2 a livello Corticale

- PGE 2 a livello Midollare- PGE 2 a livello Midollare

• Mantengono il Mantengono il flusso renaleflusso renale, regolano il , regolano il riassorbimento di elettroliti, modulano riassorbimento di elettroliti, modulano l’effetto di altri ormonil’effetto di altri ormoni

Effetti sulla Funzione renale

• La Renina e gli altri Ormoni La Renina e gli altri Ormoni vasocostrittori inducono un aumento vasocostrittori inducono un aumento compensatorio di PG (vasodilatatrici)compensatorio di PG (vasodilatatrici)

• nello stress l’aumento di vasocostrittori nello stress l’aumento di vasocostrittori rende il rende il flusso renale PG-dipendenteflusso renale PG-dipendente

• anche in caso di ipovolemia , insufficienza anche in caso di ipovolemia , insufficienza renale o cardiacarenale o cardiaca

COX1- COX2COX1- COX2• COX-1COX-1 è la forma costitutiva presente è la forma costitutiva presente

prevalentemente nella mucosa gastrica, reni e piastrine.prevalentemente nella mucosa gastrica, reni e piastrine.

• COX-2COX-2 è principalmente la forma inducibile, benchè è principalmente la forma inducibile, benchè presente in forma costitutiva nel SNC, nell’apparato presente in forma costitutiva nel SNC, nell’apparato juxtaglomerulare renale e nella placenta a fine juxtaglomerulare renale e nella placenta a fine gravidanza. gravidanza.

• Entrambe le isoforme contribuiscono al processo Entrambe le isoforme contribuiscono al processo infiammatorio, ma la COX-2 riveste un maggiore infiammatorio, ma la COX-2 riveste un maggiore interesse terapeutico perché inducibile durante processi interesse terapeutico perché inducibile durante processi infiammatori acuti e cronici. infiammatori acuti e cronici. Everts BEverts B Clin Rheumatol 2000;19(5):331-43 Clin Rheumatol 2000;19(5):331-43

Non Non c’è una classe di FANS più efficace c’è una classe di FANS più efficace

di un’altradi un’altra

Koes BW et al, Ann Rheum Dis 1997 Koes BW et al, Ann Rheum Dis 1997 van Tulder MW et al, The Cocraine Library 2001van Tulder MW et al, The Cocraine Library 2001

FANSFANS

Celecoxib and aspirin: safety or not?

Osteoarthritis and cardiovascular disease frequently coexist Osteoarthritis and cardiovascular disease frequently coexist in elderly patientsin elderly patients. With regard to the data of the CLASS . With regard to the data of the CLASS trial, the use of celecoxib for osteoarthritis in patients trial, the use of celecoxib for osteoarthritis in patients receiving aspirin for cardiovascular disease may not be as receiving aspirin for cardiovascular disease may not be as safe as expected from the hypothesis that celecoxib alone does safe as expected from the hypothesis that celecoxib alone does not induce lesions in the GI tract. not induce lesions in the GI tract.

At present At present we do not think that celecoxib offers a proven we do not think that celecoxib offers a proven advantage for patients who receive long-term aspirinadvantage for patients who receive long-term aspirin therapy.therapy. For such patients who require additional analgesia, For such patients who require additional analgesia, we think that a better choice would be conventional NSAIDs we think that a better choice would be conventional NSAIDs with misoprostol or omeprazole.with misoprostol or omeprazole.

KöhlerKöhler JAMA 284, 24 Dec 27 2000 JAMA 284, 24 Dec 27 2000

OPPIOIDIOPPIOIDI

• Buprenorfina Buprenorfina

• TramadoloTramadolo

• Codeina Codeina

• MetadoneMetadone

• Morfina IRMorfina IR

• Morfina SRMorfina SR

• Fentanyl trans dermicoFentanyl trans dermico

• Fentanyl trans mucosoFentanyl trans mucoso

BUPRENORFINABUPRENORFINA

• Assorbimento sub-linguale ottimoAssorbimento sub-linguale ottimo

• T max 2hT max 2h t 1/2 t 1/2 3 h3 h

• Legame proteico 96 %Legame proteico 96 %

• Effetto tettoEffetto tetto

• Effetto agonista-Effetto agonista-antagonistaantagonista

TRAMADOLOTRAMADOLO Legame ai recettori per gli oppioidiLegame ai recettori per gli oppioidi Effetto analgesico antagonizzato dal Effetto analgesico antagonizzato dal

naloxonenaloxone Blocco del re-uptake della noradrenalinaBlocco del re-uptake della noradrenalina Effetto antagonizzato dagli Effetto antagonizzato dagli αα22 antagonisti antagonisti Blocco del re-uptake della serotoninaBlocco del re-uptake della serotonina Effetto antagonizzato dagli antagonisti Effetto antagonizzato dagli antagonisti

della serotoninadella serotonina

Affinità recettoriali ed inibizione del re-Affinità recettoriali ed inibizione del re-uptake monoaminergico degli enantiomeri uptake monoaminergico degli enantiomeri

di tramadolo e farmaci di riferimentodi tramadolo e farmaci di riferimento

Valori misurati in Ki (μM) Raffa et al. 1992

0,990,532,355,18

_0,021

0,782,510,431,52

_0,0066

2,124,81,30,01

0,000343,7

[±] Tramadolo[-] Tramadolo[+] Tramadolo[+] M1MorfinaImipramina

5-HTNAMolecole

Re-uptakeRe-uptake

TramadoloTramadolo

Rilascio dei neurotrasmettitoriRilascio dei neurotrasmettitori

Incremento a Incremento a livelli sinapticilivelli sinaptici

Maggior inibizioneMaggior inibizione

Attivazione neuronaleAttivazione neuronale

NoradrenalinaNoradrenalina

SerotoninaSerotonina

TRAMADOLOTRAMADOLO L’azione monoaminergica dipende L’azione monoaminergica dipende

principalmente dall’azione noradrenergica principalmente dall’azione noradrenergica dell’isomero [+] dell’isomero [+]

L’azione analgesica è principalmente data L’azione analgesica è principalmente data dal metabolita M1[+] prodotto dal metabolita M1[+] prodotto dall’isomero [+]dall’isomero [+]

I meccanismi d’azione di I meccanismi d’azione di [±] tramadolo [±] tramadolo offrono l’opportunità di gestire il dolore offrono l’opportunità di gestire il dolore da diverse cause e migliorare il profilo di da diverse cause e migliorare il profilo di tollerabilità del farmacotollerabilità del farmaco

TRAMADOLO: schema di utilizzoTRAMADOLO: schema di utilizzoDolore acutoDolore acuto

Inizio terapiaInizio terapia• 1 fiala da 50 mg o 100 mg im/ev1 fiala da 50 mg o 100 mg im/ev• 20 gocce (50 mg) o 1 capsula da 50 mg 3 volte/die 20 gocce (50 mg) o 1 capsula da 50 mg 3 volte/die Secondo l’intensità del doloreSecondo l’intensità del dolore

Se il dolore persisteSe il dolore persiste• 40 gocce (100 mg) o 2 capsule da 50 mg fino a 4 40 gocce (100 mg) o 2 capsule da 50 mg fino a 4

volte/dievolte/die• 1 supposta da 100 mg fino a 4 volte/die1 supposta da 100 mg fino a 4 volte/die

Terapia a lungo termineTerapia a lungo termine• 1 compressa SR da 100 mg a cessione prolungata fino a 1 compressa SR da 100 mg a cessione prolungata fino a

4 volte/die4 volte/die

CODEINACODEINA

• Oppioide deboleOppioide debole

• Buon assorbimento gastro-Buon assorbimento gastro-entericoenterico

• Il 30 % si trasforma in Il 30 % si trasforma in Morfina ed agisce sui Morfina ed agisce sui recettori Murecettori Mu

• Trasformata a livello Trasformata a livello epatico in glicuroconiugati epatico in glicuroconiugati inattiviinattivi

• Escrezione renaleEscrezione renale

• Ha un potenziale d’abuso Ha un potenziale d’abuso inferiore rispetto alla inferiore rispetto alla morfinamorfina

• Per via orale viene Per via orale viene ottimamente e ottimamente e rapidamente assorbitarapidamente assorbita

• Dopo una dose di 60 mg Dopo una dose di 60 mg per os: per os:

• C max C max 138 ng / ml138 ng / ml T T max max 1,1 h1,1 h

• AUC AUC 1264 ng / ml1264 ng / ml t 1/2 t 1/2 2,6 h2,6 h

CODEINACODEINA• Il legame con le proteine Il legame con le proteine

e’ solo il e’ solo il 7 %7 %

• Viene glucuroconiugata Viene glucuroconiugata a a C 6 G C 6 G oppure N-oppure N-demetilata demetilata

• Il Il 5-10 % 5-10 % della dose della dose viene trasformataviene trasformata per per O-demetilazioneO-demetilazione in in MorfinaMorfina, che viene , che viene successivamente successivamente metabolizzata a M6G, metabolizzata a M6G, M3G e NMM3G e NM

• Nei ratti dopo Nei ratti dopo somministrazione di somministrazione di Codeina la Morfina Codeina la Morfina compare prima nel compare prima nel cervello che nel plasma cervello che nel plasma (Chen 1990)(Chen 1990)

• Il contributo dato Il contributo dato all’analgesia da questa all’analgesia da questa quota e’ ridotto e fugace quota e’ ridotto e fugace (Caraco 1996)(Caraco 1996)

• La Codeina e in La Codeina e in particolare la particolare la C6G C6G potrebbe agire in parte su potrebbe agire in parte su recettori diversi dalla recettori diversi dalla Morfina Morfina (Persson 1992)(Persson 1992)

CODEINA + PARACETAMOLOCODEINA + PARACETAMOLO

• Farmacocinetica quasi sovrapponibile al Farmacocinetica quasi sovrapponibile al paracetamoloparacetamolo

• Emivita : 3 oreEmivita : 3 ore

• Effetto sinergico con “Sparing effect” Effetto sinergico con “Sparing effect” dell’oppioidedell’oppioide

OPPIACEI e DOLOREOPPIACEI e DOLORE

• inibendo le afferenze primarie somatosensoriali inibendo le afferenze primarie somatosensoriali nel corno posteriorenel corno posteriore

• inibendo le afferenze somatosensoriale a livelli inibendo le afferenze somatosensoriale a livelli sopraspinalisopraspinali

• attivando le vie inibitorie discendentiattivando le vie inibitorie discendenti

Gli oppiacei esercitano i loro effetti analgesici Gli oppiacei esercitano i loro effetti analgesici attraverso almeno tre meccanismi e cioè:attraverso almeno tre meccanismi e cioè:

Gli oppioidi sono poco oGli oppioidi sono poco oaffatto efficaci nel: affatto efficaci nel:

• dolore somatico da ulcere muco-cutaneedolore somatico da ulcere muco-cutanee

• dolore incidentedolore incidente

• dolore viscerale da distensionedolore viscerale da distensione

• dolore neuropaticodolore neuropatico

Effetti farmacologici attribuibili ai differenti Effetti farmacologici attribuibili ai differenti tipi e sottotipi di recettori oppioiditipi e sottotipi di recettori oppioidi

11

Analgesia Analgesia sopraspinale sopraspinale

spinalespinale

EuforiaEuforia

Abuso minimoAbuso minimo

BradicardiaBradicardia

IpotermiaIpotermia

Rit.urinariaRit.urinaria

22

Analgesia Analgesia spinalespinale

Depr. resp.Depr. resp.

Dip. psichicaDip. psichica

Stipsi (marcata)Stipsi (marcata)

Analgesia Analgesia sopraspinale sopraspinale

spinalespinale

SedazioneSedazione

DisforiaDisforia

Abuso minimoAbuso minimo

Stipsi (moder.)Stipsi (moder.)

Analgesia Analgesia sopraspinale sopraspinale

spinalespinale

Depr. resp.Depr. resp.

Dip. psichicaDip. psichica

Stipsi Stipsi (minima)(minima)

Analgesia Analgesia sopraspinalesopraspinale

J Chrubasic et al. Eur j Anaesthesiol (1993)

UTILIZZO DEGLI OPPIACEIUTILIZZO DEGLI OPPIACEI

• Non vi sono dosi standard per gli Non vi sono dosi standard per gli oppiacei; la dose “giusta” è quella che oppiacei; la dose “giusta” è quella che allevia il dolore del paziente.allevia il dolore del paziente.

• I dosaggi, il tipo e la via di I dosaggi, il tipo e la via di somministrazione degli oppiacei devono somministrazione degli oppiacei devono essere personalizzati secondo le essere personalizzati secondo le caratteristiche del dolore, l’età del caratteristiche del dolore, l’età del paziente e le condizioni mediche paziente e le condizioni mediche concomitanti, il luogo di cura e i sistemi concomitanti, il luogo di cura e i sistemi tecnici di infusione disponibili.tecnici di infusione disponibili.

UTILIZZO DEGLI OPPIACEIUTILIZZO DEGLI OPPIACEI

• Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un ruolo nel trattamento del dolore oncologico. La ruolo nel trattamento del dolore oncologico. La scelta di uno piuttosto che di un altro dipende scelta di uno piuttosto che di un altro dipende dalla disponibilità, dalla via di dalla disponibilità, dalla via di somministrazione, dall’efficacia e dalla somministrazione, dall’efficacia e dalla tollerabilità.tollerabilità.

C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996

UTILIZZO DEGLI OPPIACEIUTILIZZO DEGLI OPPIACEI

• Le ragioni per passare dalla somministrazione Le ragioni per passare dalla somministrazione orale a un’altra via sono legate al fatto che il orale a un’altra via sono legate al fatto che il paziente non riesce a deglutire, che l’analgesico paziente non riesce a deglutire, che l’analgesico sta causando effetti avversi incontrollabili o sta causando effetti avversi incontrollabili o intollerabili o che l’analgesico non ha effetto.intollerabili o che l’analgesico non ha effetto.

UTILIZZO DEGLI OPPIACEIUTILIZZO DEGLI OPPIACEI

• Secondo una ricerca recente, i medici che Secondo una ricerca recente, i medici che volevano ridurre la tossicità degli oppiacei volevano ridurre la tossicità degli oppiacei tendevano a passare a un altro farmaco, mentre tendevano a passare a un altro farmaco, mentre quelli che volevano rendere la terapia più quelli che volevano rendere la terapia più comoda o meno invasiva tendevano a passare a comoda o meno invasiva tendevano a passare a un’altra via di somministrazione.un’altra via di somministrazione.

C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996C. Ripamonti 21° Congresso ESMO 1996

UTILIZZO DEGLI OPPIACEIUTILIZZO DEGLI OPPIACEI

18 19

3125

> Analgesia

< Eff. Collat.

< Effetticollaterali

< Invasivita’

> Comodita’

= Analgesia

Decalogo per l’uso della Decalogo per l’uso della MorfinaMorfina

• Adottare la somministrazione orale Adottare la somministrazione orale (ogni volta (ogni volta che sia possibile)che sia possibile)

• Individualizzare le dosi.Individualizzare le dosi. La dose ottimale è La dose ottimale è quella che riesce a controllare il dolore per un quella che riesce a controllare il dolore per un tempo adeguato. La dose può essere tempo adeguato. La dose può essere aumentataaumentata secondo le necessità fino alla comparsa di effetti secondo le necessità fino alla comparsa di effetti indesiderati. indesiderati.

F. De Conno Pathos 1999F. De Conno Pathos 1999

Decalogo per l’uso della Decalogo per l’uso della MorfinaMorfina

• Aumentare la dose Aumentare la dose del 30-50% ogni 24 - 48h.del 30-50% ogni 24 - 48h.

• Somministrare la morfina ad intervalli Somministrare la morfina ad intervalli prefissati, mai al bisogno.prefissati, mai al bisogno. L’intervallo può L’intervallo può variare in base alle caratteristiche variare in base alle caratteristiche farmacocinetiche delle formulazioni adottate.farmacocinetiche delle formulazioni adottate.

Decalogo per l’uso della Decalogo per l’uso della MorfinaMorfina

• Prescrivere la Morfina a tempi adeguati.Prescrivere la Morfina a tempi adeguati.

• Conoscere le caratteristiche Conoscere le caratteristiche farmacocinetiche della morfina.farmacocinetiche della morfina. E’ importante disporre di ampie E’ importante disporre di ampie informazioni e di una certa pratica su informazioni e di una certa pratica su efficacia, durata d’azione, effetti efficacia, durata d’azione, effetti collaterali e misure per controllarli. collaterali e misure per controllarli. Nausea, vomito e costipazione sono Nausea, vomito e costipazione sono effetti indesiderati iniziali.effetti indesiderati iniziali.

Decalogo per l’uso della Decalogo per l’uso della MorfinaMorfina

• Prevenire la sindrome da sospensione. Prevenire la sindrome da sospensione. Il Il trattamento morfinico non va mai sospeso trattamento morfinico non va mai sospeso bruscamente ma ridotto fino alla completa bruscamente ma ridotto fino alla completa sospensione. Quando è usata a scopo analgesico sospensione. Quando è usata a scopo analgesico non da mai fenomeni di dipendenza.non da mai fenomeni di dipendenza.

• Associare gli opportuni adiuvanti, Associare gli opportuni adiuvanti, potenziando potenziando l’effetto analgesico.l’effetto analgesico.

Decalogo per l’uso della Decalogo per l’uso della Morfina.Morfina.

• Offrire un adeguato supporto alle famiglie. Offrire un adeguato supporto alle famiglie. Gli Gli aspetti psico-emotivi sono di grandissima aspetti psico-emotivi sono di grandissima importanza. Occorre fornire informazioni importanza. Occorre fornire informazioni chiare e precise ed assicurarsi che siano state chiare e precise ed assicurarsi che siano state recepite in maniera corretta sia dal paziente recepite in maniera corretta sia dal paziente che dai parenti.che dai parenti.

Decalogo per l’uso della Decalogo per l’uso della MorfinaMorfina

• Controllare anche lo stato psicologico del Controllare anche lo stato psicologico del paziente. paziente. Insonnia, ansietà, depressione vanno Insonnia, ansietà, depressione vanno diagnosticate e trattate tempestivamente. I diagnosticate e trattate tempestivamente. I risultati positivi saranno miglioramento della risultati positivi saranno miglioramento della qualità del sonno, maggior appetito e qualità del sonno, maggior appetito e comunicazione più efficace con l’ambiente comunicazione più efficace con l’ambiente circostante.circostante.

I preconcetti più diffusi I preconcetti più diffusi sull’uso della morfina.sull’uso della morfina.

• Il paziente diviene psicologicamente Il paziente diviene psicologicamente dipendente.dipendente.

• La morfina per os è inefficace.La morfina per os è inefficace.

I preconcetti più diffusi I preconcetti più diffusi sull’uso della morfina.sull’uso della morfina.

• Il paziente userà la morfina per Il paziente userà la morfina per suicidarsi.suicidarsi.

• La morfina causa euforia.La morfina causa euforia.

F. De Conno Pathos 1999F. De Conno Pathos 1999

I preconcetti più diffusi I preconcetti più diffusi sull’uso della morfina.sull’uso della morfina.

• Il paziente diventerà tollerante alla Il paziente diventerà tollerante alla morfina fino alla completa inefficacia del morfina fino alla completa inefficacia del farmaco.farmaco.

• La morfina produce depressione La morfina produce depressione respiratoria.respiratoria.

FANS

Oppioidi

deboli

Oppioidi

forti

Scala analgesica WHO

N CH3

OOHHO

Morfina

Morfina oraleMorfina orale

La morfina è il farmaco di scelta nel trattamento del dolore da moderato a severo. Esiste in diversi tipi di formulazioni:

• a rilascio breve o immediato (ogni 4 ore) indicata nelle prime fasi di trattamento (adattamento farmacologico);

• a rilascio lento o controllato (da somministrare ogni 8-12 ore i 24 ore): indicata nella fase di mantenimento del trattamento.

IRIR

SR SR o o CRCR

EAPC recommendations 2001Expert Working Group of Research Network

of the European association for palliative Care

La morfina è l’oppioide di prima scelta per il dolore neoplastico di grado moderato o severo.

La via di somministrazione ottimale è quella orale.

La più semplice modalità di titrazione è:IR-morfina ogni 4 ore Stessa dose per il breakthrough pain

MORFINAMORFINA

• E’ assorbita essenzialmente a livello della E’ assorbita essenzialmente a livello della prima parte del tenueprima parte del tenue

• Subisce una Subisce una prima metabolizzazione prima metabolizzazione a a livello epatico ed intestinalelivello epatico ed intestinale

• Il Il 30%30% della dose raggiunge il circolo della dose raggiunge il circolo sistemicosistemico

• M3G 50% M3G 50% M6G 15% M6G 15% NMNM• Legame proteico Legame proteico 25 - 40 % (6% glob)25 - 40 % (6% glob)

1/3

Morfina-3-glucuronide Morfina-6-glucuronide

Normorfina-3-G

50% 5-15%

max 3%

Morfina oraleMetabolismo di primo

passaggio epatico

Normorfina

M-3-G M-6-GM-6-G

Fattore di conversione morfina iniettabile/orale

1

3

M6GM6G (( M3G M3G))

si lega ai recettori per gli oppioidi si lega ai recettori per gli oppioidi possiedepossiede una propria attività analgesica una propria attività analgesica 45 volte maggiore45 volte maggiore della molecola della molecola progenitriceprogenitrice

Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999

M3GM3G

ha effetti eccitatori ha effetti eccitatori responsabile di alcuni effetti collaterali responsabile di alcuni effetti collaterali (allodinia, iperalgesia, mioclono)(allodinia, iperalgesia, mioclono)

MORFINAMORFINA

• IlIl 10 % 10 % della dose ha una eliminazione biliare della dose ha una eliminazione biliare ed un ricircolo ed un ricircolo entero epaticoentero epatico

• Questa puo’ dare un Questa puo’ dare un II picco II picco tra 4° e 8° ora tra 4° e 8° ora dopo M SRdopo M SR

• La morfina viene eliminata per La morfina viene eliminata per filtrazione filtrazione glomerulareglomerulare, il 90 % in 24 h, il 90 % in 24 h

• Nell’Nell’insufficienza renale insufficienza renale si riduce la clearance si riduce la clearance dei dei metabolitimetaboliti M3G e M6G e l’emivita puo’ M3G e M6G e l’emivita puo’ passare da 4h a passare da 4h a 40 h40 h

Oramorph®

Soluzione orale

1 mL = 20 mg morfina solfato

Sciroppo

1 mL = 2 mg morfina solfato

0,25 mL

0,5 mL

1 mL

4 gtt

8 gtt

16 gtt

5 mg morfina

10 mg morfina

20 mg morfina

Morfina IR

Morfina CR

47,847,8 6,56,5 7,37,3

46,446,4 6,36,3 7,47,4

M3G:MORM3G:MOR M6G:MORM6G:MOR M3G:M6GM3G:M6G

Rapporti metabolici nelle AUC allo steady stateRapporti metabolici nelle AUC allo steady state

Hasselstrom Eur J Clin Pharmacol 1991

AUCAUC (aree sotto la concentrazione (aree sotto la concentrazione plasmatica nei limiti del tempo)plasmatica nei limiti del tempo) IR > CR

048

12

16

20

2 4 6 8 10 12

Morfina IR orale 30 mg/15 mL

Morfina SR 30 mg

TTmax max tempo per raggiungere la massima tempo per raggiungere la massima concentrazione nel plasmaconcentrazione nel plasma CR > IR

Lona L. Christup J Pain Symptom Manag 1999ore

Mg/mL

Farmaco

Oramorph® 30 mg

MS Contin® 30 mg

Cmax (g/ml)

Tmax (ore)

Emivita (ore)

AUC

24,73 0,79 2,98 109,67

9,90 3,79 4,81 93,2

Morfina IR gtt10mg x 6, 15mg x 6, 20mg x 630mg x 6, 45mg x 6, 60mg x 6

Klepstad P Acta Anesthes Scand 2000

Titrazione della Morfina

40 pazienti neoplastici

Dose stabile

Morfina SR cps

Regole di titrazione con IR morfina:Regole di titrazione con IR morfina:

• pz che hanno completato il secondo gradino

morfina 10 mg ogni 4 ore

RegoleRegole di titrazione con IR morfina:di titrazione con IR morfina:

• pz naiv• pz > 70 anni• pz con disturbi epatici e renali

morfina 5 mg ogni 4 ore

Titrazione con iv intraospedaliera:Titrazione con iv intraospedaliera:

morfina 1-2 mg ogni 10’ ½ VAS iniziale

dose die iv x 3 = dose unitaria di morfina per os/4 ore6

• Se la prima o le prime dosi (con o senza “rescue”) non ottengono analgesia sufficiente, le dosi successive sono aumentate :

del 50% se > 15 mg del 100% se < 15 mg

• Se la prima o le prime dosi causano sedazione, la dose deve essere ridotta del 50%

Durante la fase di titrazione una dose piena deve essere usata come “rescue” (breakthrough pain-incident pain)tanto spesso quanto richiesto(anche ogni ora)

Giornalmente la dose regolare deve essere aggiustata in funzione delle “rescue”.

Il Il Breakthrough painBreakthrough pain è definito è definito comecome

una transitoria esacerbazione del una transitoria esacerbazione del dolore che insorge in un paziente, dolore che insorge in un paziente, altrimenti con un buon controllo altrimenti con un buon controllo del dolore, in terapia cronica con del dolore, in terapia cronica con oppioidioppioidi

Portenoy RK. Pain 1990

• La registrazione delle dosi richieste per il breakthough pain è usata per aggiustare la dose giornaliera:

• dosi breakthrough mg/die + dosi programmate

nuova dose/die = nuova dose ogni 4 ore 6

Morfina CR 30 mg ogni 12 h

60 mg/die

Rescue doses 10 mg 2-4/die

Morfina CR 30 mg ogni 8 h

90 mg/die

VAS 4-6

VAS 2-4

Rescue doses 10 mg 1-2/die

Warfield CA. Cancer 1998

MORFINA Slow ReleaseMORFINA Slow Release

• Matrice lipidica Matrice lipidica ottenuta con alcool ottenuta con alcool acetostearilicoacetostearilico

• Rivestimento di idrogel idrofilo di Rivestimento di idrogel idrofilo di idrossietilcellulosaidrossietilcellulosa

• Migrazione del principio attivo Migrazione del principio attivo attraverso il gel dopo degradazione attraverso il gel dopo degradazione della matrice lipidica da parte delle della matrice lipidica da parte delle lipasi intestinalilipasi intestinali

MORFINA Slow ReleaseMORFINA Slow Release

• L’assunzione di Morfina SR a digiuno o L’assunzione di Morfina SR a digiuno o dopo pasto dopo pasto nonnon fa modificare i parametri fa modificare i parametri farmacocineticifarmacocinetici

• T max Pasto T max Pasto 2,5 h2,5 h• T max DigiunoT max Digiuno 2,4 h2,4 h• C max PastoC max Pasto 8,22 ng / ml8,22 ng / ml• C max DigiunoC max Digiuno 8,53 ng / ml 8,53 ng / ml

R. Kaiko Hosp J 1990 R. Kaiko Hosp J 1990

Morfina sublinguale

Coluzzi PH. Coluzzi PH. JPSMJPSM 1998 1998

liposolubililiposolubili

non ionizzati a pH fisiologico oralenon ionizzati a pH fisiologico orale

alta potenzaalta potenza

basso coefficiente di partizionebasso coefficiente di partizione

Morfina:Morfina:

idrosolubileidrosolubile

10%10%

bassa potenzabassa potenza

0,000010,00001

La morfina non ha un profilo farmacologico favorevole all’assorbimento per via sublinguale

TmaxTmaxOraleOrale 0,8 ± 0,35 h0,8 ± 0,35 h SublingualeSublinguale 1,75 ± 1,30 h1,75 ± 1,30 h

Assorbimento sublinguale:Assorbimento sublinguale:

FENTANYLFENTANYLAgonista oppioide puro, da 75 a 100 volte più Agonista oppioide puro, da 75 a 100 volte più potentepotente della morfina. della morfina.

Altamente solubile nei lipidi.Altamente solubile nei lipidi.

Penetra la barriera ematoencefalicaPenetra la barriera ematoencefalica..

Selettiva affinità per i recettori Selettiva affinità per i recettori ..

Fentanyl TTSFentanyl TTS

Durogesic®Durogesic®

Una via di somministrazione Una via di somministrazione che privilegia la non che privilegia la non invasività è quella invasività è quella transdermicatransdermica che dà la che dà la possibilità di cedere possibilità di cedere costantemente il farmaco costantemente il farmaco nell’arco delle 24h.nell’arco delle 24h.

Criteri di efficacia per un farmaco Criteri di efficacia per un farmaco in un sistema transdermicoin un sistema transdermico

• Basso Peso MolecolareBasso Peso Molecolareper attraversare la cute in quantità per attraversare la cute in quantità sufficientesufficiente

• Liposolubilità e IdrosolubilitàLiposolubilità e Idrosolubilitàper penetrare lo strato corneo ed i per penetrare lo strato corneo ed i tessuti dell’epidermide e del dermatessuti dell’epidermide e del derma

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®Gel di fentanylGel di fentanyl

IDROSSIETILCELLULOSA IDROSSIETILCELLULOSA + ETANOLO+ ETANOLO

Pellicola removibilePellicola removibile

Membrana di Membrana di etilen-vinil-acetatoetilen-vinil-acetato

Adesivo a base Adesivo a base di siliconedi silicone

Film di poliestereFilm di poliestereIntensificatore Intensificatore di flussodi flusso

• La cessione del La cessione del FentanylFentanyl è è dovuta al gradiente di dovuta al gradiente di concentrazione tra concentrazione tra reservoir reservoir e cute.e cute.

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

• La La costante di permeabilita’costante di permeabilita’ della della cute per il Fentanyl e’ cute per il Fentanyl e’ 0,0125 ml/ cm2 / 0,0125 ml/ cm2 / hh

• Il flusso cutaneo al torace e’ tra Il flusso cutaneo al torace e’ tra 0,0122 - 0,0224 ml 0,0122 - 0,0224 ml /cm2 / /cm2 / minmin

La cessione del La cessione del FentanylFentanyl alla cute è alla cute è indipendente dalla indipendente dalla temperaturatemperatura e dal e dal flusso sanguignoflusso sanguigno cutaneo, dipende cutaneo, dipende invece dalla invece dalla permeabilità della permeabilità della cutecute e dalle e dalle caratteristiche della caratteristiche della membrana membrana microporosamicroporosa. .

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

•La La biodisponibilità biodisponibilità del Fentanyl TTS è all’incirca del Fentanyl TTS è all’incirca del del 92%92%, quindi non vi è una significativa , quindi non vi è una significativa degradazione della sostanza da parte della flora degradazione della sostanza da parte della flora batterica o del metabolismo cutanei.batterica o del metabolismo cutanei.

•L’uso transdermico L’uso transdermico evita il metabolismo di primo evita il metabolismo di primo passaggio epaticopassaggio epatico..

•Viene rilasciato a una dose costante, Viene rilasciato a una dose costante, proporzionale alla superficie del cerottoproporzionale alla superficie del cerotto..

•Per ottenere livelli più elevati di farmaco, è Per ottenere livelli più elevati di farmaco, è possibile possibile utilizzare più cerottiutilizzare più cerotti..

DOSE mcg/h

SIZE cm2

Fentanyl mg

Durogesic 25 25 10 2.5

Durogesic 50 50 20 5

Durogesic 75 75 30 7.5

Durogesic 100 10 40 10

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

Biodisponibilità 92% Biodisponibilità 92% DOSE ASSORBITA TRANSDERMICAMENTEDOSE ASSORBITA TRANSDERMICAMENTEQUANTITA’ CEDUTA DAL TTSQUANTITA’ CEDUTA DAL TTS

CCmax max = 25-100 = 25-100 g/hg/h

Ritardo nel raggiungere la MEC=Ritardo nel raggiungere la MEC= 12h12hACCUMULO DEPOT DEL FARMACO NELLA CUTE AD DI SOTTO ACCUMULO DEPOT DEL FARMACO NELLA CUTE AD DI SOTTO DEL SISTEMA TRANSDERMICO PRIMA DELLA DIFFUSIONE DEL SISTEMA TRANSDERMICO PRIMA DELLA DIFFUSIONE NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICANELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA

Ritardo nel raggiungere la CRitardo nel raggiungere la Cmaxmax == 17-48h17-48h

Metabolismo: Metabolismo: fegatofegato, reni, reni

•Each patch contains a 72-hour supply of fentanyl, which is passively absorbed through the skin over this period. •Levels in plasma rise slowly over 12 to 18 hours after patch placement, and the dosage form has an elimination half-life of 21 hours. •Therefore, unlike intravenous fentanyl, the transdermal administration of fentanyl is not suitable for rapid dose titration.

(Payne, 1992; Portenoy, Southam, Gupta, et al., 1993).

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

•Transdermal fentanyl should be considered when patients have relatively constant pain with infrequent episodes of breakthrough pain such that rapid increases or decreases in pain intensity are not anticipated.

•As with other long acting analgesics, all patients should be provided with oral or parenteral rapidly acting short duration opioids to manage breakthrough pain.

(Portenoy and Hagen, 1990).

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

Fentanyl TTSFentanyl TTS : : Durogesic®Durogesic®

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Nau

sea

Vomito

Conf

usione

Sonn

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za

Agita

zion

e

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dolor

e

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Allu

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Ridu

zion

e risp

osta

Riportati Interruzione

Morfinai.m. mg

Morfinaos mg

FentanylTTS mg/h

10 30 /

30 90 25

60 180 50

DOSI EQUIANALGESICHEDOSI EQUIANALGESICHE

Benefits of (OT) Drug Delivery System

• Rapid onset of actionRapid onset of action

• Controllable dose-to-effectControllable dose-to-effect

• Improved safetyImproved safety

• ConvenienceConvenience

• Non-invasive, non-Non-invasive, non-threateningthreatening

• Cost-effectiveCost-effective

4.00”

3.25”

diam 0.500”

Oral Transmucosal (OT) Oral Transmucosal (OT) TechnologyTechnology

Oral Mucosa PhysiologyOral Mucosa Physiology

• Large surface areaLarge surface area

• Uniform temperatureUniform temperature

• High permeabilityHigh permeability

• Well vascularizedWell vascularized

• Facilitates rapid Facilitates rapid absorptionabsorption

Transcellular for:Transcellular for:• LipophilicLipophilic

– eg, fentanyleg, fentanyl

• UnionizedUnionized

Paracellular for:Paracellular for:• HydrophilicHydrophilic

– eg, morphineeg, morphine

• IonizedIonized

Oral Mucosa Absorption Oral Mucosa Absorption PathwaysPathways

Absorption of Opioids from Absorption of Opioids from Oral CavityOral Cavity

From Weinberg DS, et al. Clin Pharm Ther 1988;44:337.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Mea

n %

Ab

sorb

ed

Mor

phine

(5.0)

Oxyco

done

(2.5)

Levor

phan

ol (1

.0)

Hydro

morph

one (

1.0)

Naloxo

ne (1

.0)

Meth

adon

e (5.0

)

Heroin

(2.5)

Meth

adon

e (0.8

)

Fentan

yl (0

.5)

Bupren

orph

en (0

.1)

Opioid (Dose in mg)

Actiq Fentanyl Oralet Indication Breakthrough cancer pain Pre-medication for surgery

and painful procedures Available doses (g/unit)

200, 400, 600, 800, 1200, 1600

100, 200, 300, 400

Patient population

Patients with chronic cancer pain who are opioid-tolerant (over 16 years)

Opioid-naive adults and children (over 2 years) Monitored, hospital setting only

Color of unit White Red

Packaging Individually sealed in child-resistant foil pouches (scissors required)

Not-child resistant

Flavoring Raspberry Raspberry

Setting Outpatient Hospital only

Pharmacokinetics of Oral Transmucosal,Pharmacokinetics of Oral Transmucosal,IV, and Oral Fentanyl DeliveryIV, and Oral Fentanyl Delivery

Adapted from Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.

Time (minutes)

0 20 40 60 80 100 120 140

OT Fentanyl 15 µg/kg

IV Fentanyl 15 µg/kg

Oral Fentanyl 15 µg/kg

15

20

25

30

35

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Plas

ma

Fent

anyl

(ng/

mL)

± S

EM

Fentanyl Pharmacokinetics by Fentanyl Pharmacokinetics by Route of Administration: 15 µg/kgRoute of Administration: 15 µg/kg

*Determined by duration of administration.

Adapted from Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.

IV OTFC Oral Solution

Cmax (ng/mL) 33.6 ± 5.5 2.8 ± 1.0 1.6 ± 0.53

Tmax (min)* N/A 23.0 ± 3.4 101.3 ± 48.8

AUC ratio (Bioavailability) 100% 0.50 ± 0.11 0.32 ± 0.10

Total Fentanyl Bioavailability

with OTFC is 50%

25% Rapid OT absorption

25% Slow GI absorption

50% Lost to metabolism or not absorbed

50% Total bioavailability

Adapted from Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.

Rapid AbsorptionRapid AbsorptionOTFC vs Oral SolutionOTFC vs Oral Solution

Pla

sma

Fen

tan

yl (

ng/

mL

)

0

1

2

3

Time (hours)

420 31

Transmucosal Absorption

Oral Fentanyl 15 µg /kg

OTFC 15 µg/kg

Adapted from Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.

Onset of Pain Relief: OTFC Onset of Pain Relief: OTFC vs IV Morphinevs IV Morphine

Adapted from Sevarino FB, et al. Anesth Analg 1997;84:S330.

Per

cen

t P

atie

nts

wit

hM

ean

ingf

ul P

ain

Rel

ief

Time (minutes)

50

0

25

75

100

0 105 15 20 25 30 35

10 mg Morphine2 mg Morphine800 µg OTFC200 µg OTFC

OTFC Admin Time

Median Time to Onset of Pain Relief:

OTFC vs IV Morphine

0

2

4

6

8

10

Dosage Group

200 µgOTFC

2 mgMorphine

Sulfate

800 µgOTFC

10 mgMorphine Sulfate

Tim

e A

fter

Sta

rt o

f D

osin

g (m

in)

Adapted from Sevarino FB, et al. Anesth Analg 1997;84:S330.

Fentanyl: Oral Transmucosal Fentanyl: Oral Transmucosal vs Transdermal Pharmacokineticsvs Transdermal Pharmacokinetics

OTFC* Patch**(15 µg/kg) (75 µg/hr)

Cmax (mean ± SD) 2.7 ± 0.3 1.0 ± 0.1

Tmax (median) 23 min 22 hrs

Elimination T1/2 (median) 6.6 hrs 23 hrs

* Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-229.**Plezia PM, et al. Pharmacotherapy 1989;9(1):2-9.

Where Oral Transmucosal Technology Will Where Oral Transmucosal Technology Will Become the Most Appropriate RouteBecome the Most Appropriate Route

Patient populations requiringPatient populations requiring• rapid onset of therapyrapid onset of therapy• noninvasivenessnoninvasiveness• convenience, low technical requirementsconvenience, low technical requirements• cost-effectivenesscost-effectiveness

Agents which areAgents which are• lipophiliclipophilic• potentpotent• unionizedunionized

Indications suited toIndications suited to• rapid therapeutic onsetrapid therapeutic onset• controlled dosing (titration)controlled dosing (titration)

NEUROTOSSICITÀ NEUROTOSSICITÀ INDOTTA DA OPPIOIDIINDOTTA DA OPPIOIDI

• Alte dosi di oppioidiAlte dosi di oppioidi

• Esposizione prolungata agli oppioidiEsposizione prolungata agli oppioidi

• Precedenti alterazioni dello stato di Precedenti alterazioni dello stato di coscienzacoscienza

• DeidratazioneDeidratazione

• Insufficienza renaleInsufficienza renale

• Farmaci (benzodiazepine - triciclici)Farmaci (benzodiazepine - triciclici)

Dose equianalgesicaDose equianalgesica

Sono state pubblicate molte tabelle equianalgesiche Sono state pubblicate molte tabelle equianalgesiche come guida per la conversione tra oppioidi.come guida per la conversione tra oppioidi.

Molte informazioni derivano da studi eseguiti su Molte informazioni derivano da studi eseguiti su singole dosisingole dosi, perciò , perciò l’applicazione su somministrazioni l’applicazione su somministrazioni ripetuteripetute può avere delle limitazioni. può avere delle limitazioni.

dose che apporta un’analgesia equivalente allo standard fornito in una determinata tabella di dose equianalgesica.

Una ulteriore limitazione alla dose calcolata Una ulteriore limitazione alla dose calcolata consiste nella variabilità di risposta a precedenti consiste nella variabilità di risposta a precedenti esposizioni a differenti farmaci e dosi. esposizioni a differenti farmaci e dosi.

Queste tabelle non possono esser utilizzate per Queste tabelle non possono esser utilizzate per calcolare la dose iniziale di oppioidecalcolare la dose iniziale di oppioide, solo per , solo per valutare una dose di farmaco equianalgesica al valutare una dose di farmaco equianalgesica al precedente nella rotazione tra oppioidiprecedente nella rotazione tra oppioidi

Difficoltà di conversione tra morfina e oppioidi come fentanil e sufentanil : fenomeno della tolleranza crociata incompleta.

Modello farmacologico di occupazione parziale dei recettori: l’effetto analgesico sembra essere inversamente proporzionale al numero di recettori occupati.

Un alto numero di recettori occupati ed una bassa riserva caratterizza gli oppioidi a bassa potenza e viceversa.

Calcolo della dose equianalgesica

Dolore benbentollerato ?

Dolore maltollerato ?

Usare la dose equianalgesica

Considerare la tolleranza crociata

incompleta.

Passaggio tra due oppioidi a bassa efficacia:

75% della dose equianalgesica

Passaggio ad un oppioide ad alta efficacia:

50% della dose equianalgesica

VACM: Veterans Affairs Medical CenterVACM: Veterans Affairs Medical Center

Comparison of Equianalgesic ConversionsComparison of Equianalgesic Conversions

RRoottaattiioonn PPaarreenntteerraall OOrraall

RRaattiiooss uusseedd aatt VVAAMMCC

MMSS ttoo MMEE 11::11 33::11 1100::11

MMSS ttoo HHMM 66..6677::11 44::11 ttoo 88::11 55::11

HHMM ttoo MMSS MMSS ttoo OOxxyy

11::66..6677

11::00..77

11::44 ttoo 11::88

11::11 ttoo 22::11

11::33..55

22::11

OOxxyy ttoo MMSS 00..77::11 11::11 ttoo 11::22 11::22

VACM: Veterans Affairs Medical CenterVACM: Veterans Affairs Medical Center

Equianalgesic Dose Ratios for OpioidsEquianalgesic Dose Ratios for OpioidsEDREDR : Equianalgesic Dose Ratio : Equianalgesic Dose Ratio

““rapporto, tra la dose di due oppioidi, richiesto per ottenere lo rapporto, tra la dose di due oppioidi, richiesto per ottenere lo stesso effetto analgesico” stesso effetto analgesico”

Morphine

5:1 Hydromorphone

0.7:1 Oxycodone

7.75:1 Methadone

66:1 Fentanyl

Pereira J

JPSM 2001

Oral 24-hrMorphine

TransdermalFentanyl

(in mg/day) (in µg/hr)45—134 25135—224 50225—314 75315—404 100405—494 125495—584 150

Tabella di conversione teorica

Transdermal Fentanyl Dose Based on Daily Morphine Equivalence

Fattori che influenzano la Fattori che influenzano la risposta agli oppiaceirisposta agli oppiacei

• Tipo di dolore - NeuropaticoTipo di dolore - Neuropatico

• Tolleranza progressione della malattiaTolleranza progressione della malattia

• Fattori individualiFattori individuali

• Specificità farmacologicaSpecificità farmacologica

Mercadante – Portenoy JPSM, 2001Mercadante – Portenoy JPSM, 2001

Possibili meccanismi alla base Possibili meccanismi alla base della variazione della curva dose-della variazione della curva dose-risposta nella terapia antalgicarisposta nella terapia antalgica

Mercadante – Portenoy JPSM, 2001Mercadante – Portenoy JPSM, 2001 IperalgesiaIperalgesia

Scariche da Potenziali ectopici SensibilizzazioneScariche da Potenziali ectopici Sensibilizzazione

Lesione perifericaLesione periferica

Wind-upWind-up

Sensibilizzazione centraleSensibilizzazione centrale

Allodinia (attivazione meccanocettori)Allodinia (attivazione meccanocettori)

Meccanismi alla base della Meccanismi alla base della curva dose-risposta nella curva dose-risposta nella

terapia antalgicaterapia antalgica

Numero dei recettoriNumero dei recettori Down regulationDown regulation Disaccoppiamento funzionaleDisaccoppiamento funzionale Interazione tra recettoriInterazione tra recettori Attività intrinsecaAttività intrinseca Modalità di somministrazione Modalità di somministrazione

Mercadante – Portenoy JPSM, 2001

Tolleranza farmacodinamicaTolleranza farmacodinamica

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidi

• SedazioneSedazione

• NauseaNausea

• StipsiStipsi

• Depressione Depressione respiratoriarespiratoria

• Prurito, anafilassi, Prurito, anafilassi, ritenzione urinaria, ritenzione urinaria, salivazionesalivazione

• Edema polmonareEdema polmonare

• Effetti sul SNC:Effetti sul SNC:

-alterazioni cognitive-alterazioni cognitive

-allucinazioni-allucinazioni

-mioclono-mioclono

-epilessia / grande male-epilessia / grande male

-iperalgesia / allodinia-iperalgesia / allodinia

-sedazione severa / -sedazione severa / comacoma

TradizionaliTradizionali EmergentiEmergenti

Nausea

Oppioidi (e metaboliti)Oppioidi (e metaboliti)

Stipsi

Altri farmaciPressione intracranica

Metabolico

Ostruzione intestinale

Danno autonomico

PUD

Cause di nausea nel paziente oncologico

Stipsi

Oppioidi (e metaboliti)

Scarsa alimentazione

InattivitàMetabolico ( Ca,

deidratazione)

Ostruzione intestinale meccanica

Danno autonomico

Cause di stipsi nel paziente oncologico

NEUROTOSSICITÀ: NEUROTOSSICITÀ: trattamento degli episodi acutitrattamento degli episodi acuti

• Rotazione degli oppioidiRotazione degli oppioidi

• Riduzione della dose o interruzioneRiduzione della dose o interruzione

• Sospensione degli altri farmaci (FANS - Sospensione degli altri farmaci (FANS - triciclici)triciclici)

• Modulazione circadianaModulazione circadiana

• IdratazioneIdratazione

• Altri farmaciAltri farmaci

• Aloperidolo o Midazolam nei pz. agitatiAloperidolo o Midazolam nei pz. agitati

Principali cause nei pz. oncologiciPrincipali cause nei pz. oncologici

• Dolore neuropaticoDolore neuropatico

• Dolore accidentaleDolore accidentale

• TolleranzaTolleranza

• SomatizzazioneSomatizzazione

• Abuso di sostanzeAbuso di sostanze

Dosi progressivamente maggiori ?Dosi progressivamente maggiori ?

Opioids in chronic malignant painOpioids in chronic malignant painReview of literatureReview of literature

• Il dolore di origine Il dolore di origine nocicettivanocicettiva trae vantaggi trae vantaggi superiori a quello neuropaticosuperiori a quello neuropatico

• Scarsa risposta del dolore cronico idiopaticoScarsa risposta del dolore cronico idiopatico

Necessità di unaNecessità di una DIAGNOSI CORRETTADIAGNOSI CORRETTA

Dolore cronico: Dolore cronico: risposta alla morfinarisposta alla morfina

Jadad – Lancet, 1992Jadad – Lancet, 1992

• 13 pz13 pz

• PCA-MorfinaPCA-Morfina

• 10-30 mg/ml10-30 mg/ml

• Nocicettivo 100%Nocicettivo 100%

• Neuropatico 50%Neuropatico 50%

OPPIACEI E DOLORE OPPIACEI E DOLORE NEUROPATICONEUROPATICO

• Arner 1998 :Arner 1998 : Assenza di effetto analgesico degli Assenza di effetto analgesico degli oppiacei sui dolori neuropatico ed idiopaticooppiacei sui dolori neuropatico ed idiopatico

• Kupers 2001:Kupers 2001:Diversa influenza della morfina Diversa influenza della morfina sui punteggi sensoriale ed affettivo del dolore sui punteggi sensoriale ed affettivo del dolore nell’ambito del mancato effetto analgesico degli nell’ambito del mancato effetto analgesico degli oppiacei sulle forme di dolore neuropatico ed oppiacei sulle forme di dolore neuropatico ed idiopaticoidiopatico

Definizioni IASPDefinizioni IASP

• E’ definito E’ definito neuropaticoneuropatico il dolore il dolore iniziato o causato da una lesione iniziato o causato da una lesione primitiva o da una disfunzione del primitiva o da una disfunzione del sistema nervososistema nervoso

• Si definisce Si definisce iperpatia iperpatia un dolore che un dolore che persiste dopo la cessazione dello persiste dopo la cessazione dello stimolo algico stimolo algico

Dolore NeuropaticoDolore Neuropatico

Sensazione urente o un’iperestesia Sensazione urente o un’iperestesia termica e meccanica, termica e meccanica, scatenatascatenata da da una lesione incompleta, traumatica, una lesione incompleta, traumatica, metabolica, neoplastica o flogistica, di metabolica, neoplastica o flogistica, di vie nervose periferiche o centrali, vie nervose periferiche o centrali, evocata anche in assenza stimolazione evocata anche in assenza stimolazione dei terminali nervosi.dei terminali nervosi.

AntinocicezioneAntinocicezione

• I tre sistemi inibitori spinali sono:I tre sistemi inibitori spinali sono:- Oppioide- Oppioide- Serotoninergico- Serotoninergico- Adrenergico- Adrenergico

FANS+FANS+AdiuAdiuvv

Opp.Deboli+Opp.Deboli+AdiuvAdiuv

Opp. Forti /Opp. Forti / Adiuvanti Adiuvanti

Adiuv+Adiuv+Opp.DeboliOpp.Deboli

Adiuv+FANSAdiuv+FANS

Dolore da CancroDolore da CancroDolore NeuropaticoDolore Neuropatico

TerapiaTerapia

• Gli schemi clinici tradizionali per il Gli schemi clinici tradizionali per il

trattamento del dolore neuropatico si basano trattamento del dolore neuropatico si basano

sull’uso degli sull’uso degli antidepressivi triciclciantidepressivi triciclci::

•amitriptilimaamitriptilima•notriptlinanotriptlina•desipraminadesipramina

Antidepressivi TricicliciAntidepressivi Triciclici

• Il Il meccanismo d’azionemeccanismo d’azione e’ un potenziamento e’ un potenziamento degli oppioidi endogeni ai terminali spinali dei degli oppioidi endogeni ai terminali spinali dei spinali dei neuroni discendenti monoaminergici spinali dei neuroni discendenti monoaminergici

• Gli ADT con Gli ADT con effetto mistoeffetto misto su Serotonina e su Serotonina e Noradrenalina o gli agenti selettivi Noradrenalina o gli agenti selettivi Noradrenergici sono degli analgesici efficaci a Noradrenergici sono degli analgesici efficaci a differenza di quelli ad attivita’ prevalentemente differenza di quelli ad attivita’ prevalentemente SerotoninergicaSerotoninergica

Agenti Stabilizzanti Agenti Stabilizzanti di Membranadi Membrana

• Gli agenti anticonvulsivanti di prima e Gli agenti anticonvulsivanti di prima e seconda generazione hanno dimostrato di seconda generazione hanno dimostrato di poter bloccare il poter bloccare il firing (firing (sparo ripetitivosparo ripetitivo)) del del canale del sodio e modulare l’attività dei canale del sodio e modulare l’attività dei calcio canali tipo Lcalcio canali tipo L

Recettore GABARecettore GABAAA

• Il Il Recettore GABARecettore GABAAA e’ parte integrante del e’ parte integrante del

canale di membrana per il Cl, implicato nella canale di membrana per il Cl, implicato nella neurotrasmissione inibitoria rapida del SNC neurotrasmissione inibitoria rapida del SNC

• E’ costituito da un E’ costituito da un pentamero pentamero di subunita’ di subunita’ omologhe di 14 tipi diversi classificate in 4 omologhe di 14 tipi diversi classificate in 4 famigliefamiglie

• Questo crea recettori GABAa eterogenei e Questo crea recettori GABAa eterogenei e diversita’ nei diversita’ nei recettori per le BDZrecettori per le BDZ

GabapentinGabapentin

• Non si legaNon si lega significativamente ai recettori significativamente ai recettori GABAGABA

• Non alteraNon altera l’attività delle GABA transaminasi l’attività delle GABA transaminasi

• Facilita il trasportoFacilita il trasporto del GABA o ne inibisce il del GABA o ne inibisce il re-uptakere-uptake

• Può aumentarne il Può aumentarne il rilasciorilascio

• Si lega ad una subunità del canale del Si lega ad una subunità del canale del CalcioCalcio

GabapentinGabapentin

• Il GABA è il maggiore neurotrasmettitore Il GABA è il maggiore neurotrasmettitore inibitorioinibitorio

• Il Gabapentin aumenta la Il Gabapentin aumenta la sintesisintesi di GABA di GABA

• In pazienti che assumono Gabapentin si In pazienti che assumono Gabapentin si ritrovano maggiori ritrovano maggiori concentrazioni di GABA concentrazioni di GABA a livello dei lobi temporalia livello dei lobi temporali

GabapentinGabapentin

Schema terapeuticoSchema terapeutico

• Dose iniziale: Dose iniziale: 100 mg x 3100 mg x 3

• III giornata: III giornata: 200 mg x 3200 mg x 3

• VI giornata: VI giornata: 300 mg x 3300 mg x 3

Fino a 2 gr / die ?Fino a 2 gr / die ?

ZICONOTIDEZICONOTIDE

E’ un antagonista dei E’ un antagonista dei canali del calcio voltaggio-sensibili canali del calcio voltaggio-sensibili (VSCCs) di tipo N(VSCCs) di tipo N, con azione potente, selettiva e , con azione potente, selettiva e reversibile.reversibile.

N-type VSCCsN-type VSCCs sono presenti sulle lamine superficiali sono presenti sulle lamine superficiali delle corna dorsali e possono modulare i processi delle corna dorsali e possono modulare i processi nocicettivi mediante un meccanismo centrale.nocicettivi mediante un meccanismo centrale.

Gli antagonisti dei VSCCs modulando l’eccitabilità della Gli antagonisti dei VSCCs modulando l’eccitabilità della membrana, inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori e membrana, inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori e forniscono sollievo al dolore.forniscono sollievo al dolore.

Marine snail conus magus

La ZICONOTIDE è l’equivalente sintetico dell’ -conotossina-MVIIA, trovata nel veleno della chiocciola marina conus magus.

• Produce significativi effetti collaterali se somministrata Produce significativi effetti collaterali se somministrata per via endovenosa.per via endovenosa.

• Il suo scarso potere di distribuzione può esser Il suo scarso potere di distribuzione può esser considerato un vantaggio nella somministrazione considerato un vantaggio nella somministrazione intratecaleintratecale, perché determina la compartimentalizzazione , perché determina la compartimentalizzazione del farmaco in una specifica parte del SNC.del farmaco in una specifica parte del SNC.

• L’ipotensione ortostatica e la bradicardia sinusale sono L’ipotensione ortostatica e la bradicardia sinusale sono determinate dall’inibizione del rilascio di noradrenalina determinate dall’inibizione del rilascio di noradrenalina causato dal blocco dei canali del calcio di tipo N sulle causato dal blocco dei canali del calcio di tipo N sulle terminazioni dei nervi simpatici.terminazioni dei nervi simpatici.

ZICONOTIDEZICONOTIDE

Interazioni tra la Ziconotide per via intratecale e la Morfina nei ratti.

• Ziconotide e morfina hanno effetti analgesici additivi e Ziconotide e morfina hanno effetti analgesici additivi e sinergicisinergici

• La somministrazione cronica di morfina determina La somministrazione cronica di morfina determina tolleranza all’analgesia, ma non produce tolleranza tolleranza all’analgesia, ma non produce tolleranza crociata alla ziconotidecrociata alla ziconotide

• La somministrazione cronica intratecale di ziconotide non La somministrazione cronica intratecale di ziconotide non produce né tolleranza all’analgesia, né tolleranza crociata produce né tolleranza all’analgesia, né tolleranza crociata alla morfinaalla morfina

• La ziconotide intratecale non previene né risolve la La ziconotide intratecale non previene né risolve la tolleranza alla morfina.tolleranza alla morfina.

Y-X Wang Pain 2000

Sostanze che stimolano il Sostanze che stimolano il nocicettore perifericonocicettore periferico

H+ K+ sostanzaP H+ K+ sostanzaP Serotonina Serotonina Bradikinina Bradikinina Prostaglandine Prostaglandine PGE1, PGE2, PGE1, PGE2, PGE2PGE2 Stimoli Stimoli meccanicimeccanici

FANSFANSFibre Fibre AA e C e C

Sensibilizzazione Sensibilizzazione primaria o perifericaprimaria o periferica

A LocaliA Locali

NeurotrasmettitoriNeurotrasmettitori

Sostanza P Sostanza P Aspartato e Aspartato e Glutammato Somatostatina Glutammato Somatostatina Angiotensina Angiotensina Colecistochinina Colecistochinina NorepinefrinaNorepinefrina

+

+ +GABA GABA Enkefaline Enkefaline EndorfineEndorfine

Interneuroni Interneuroni InibitoriInibitori-

Via Via ascendenteascendente

Sistema inibitore discendente Sistema inibitore discendente Norepinefrina Serotonina Norepinefrina Serotonina Neurotensina Endorfina Neurotensina Endorfina Dopamina GABADopamina GABA

Oppioidi ed adiuvantiOppioidi ed adiuvanti+ -

Ricerca futura• Confrontare l’analgesia ottenuta con l’aumento della dose

di oppioide o con l’uso ottimale di oppioidi a brevissima emivita per l’analgesia di salvataggio;

• Oppioidi short-acting e sistemi di PCA;• Controllo degli effetti collaterali correlati agli oppioidi per

eseguire l’escalation della dose;• Definire il ruolo della radioterapia, dei FANS, bifosfonati,

dei fissatori interni nel trattamento del dolore episodico midollare;

• Ruolo dell’analgesia spinale nel controllo del dolore episodico;

• Valutazione dei benefici degli antidepressivi triciclici e dei vecchie nuovi antiepilettici per il trattamento del dolore neuropatico.

Concordando un gold-standard nel controllo del dolore da cancro: il ruolo degli oppioidi

Trattamento degli effetti collaterali per permettere un’adeguata titrazione della dose

Uso di farmaci adiuvanti

Dolore continuo richiede continua terapia

Individualizzazione della dose, particolarmente per gli oppioidi forti

Semplicità-nella scelta della via di somministrazione

Semplicità-nella scelta degli analgesici

Il metodo della WHO per il controllo del dolore da cancro: i principi