Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Farmacologia Parte III Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI Professor: Sergio N. Kuriyama

Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI

FarmacologiaParte III

Curso de graduação em EnfermagemUNIPLI

Professor: Sergio N. Kuriyama


A eliminação ocorre por dois processos:

Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos)

Eliminação

Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em outra dentro do organismo


Biotransformação

Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).

Fármacos

Carcinógenos

Venenos

Pesticidas

FÍGADO

Metabólito Inativo

Metabólito Ativo

CYP 450


Desfechos do processo de biotransformação

I. Término da ação de uma substância- Detoxificar- Inativar compostos

II. Facilitar a excreção- Formar produtos mais polares- Formar produtos menos lipossolúveis

III. Ativar- Ativar drogas originalmente inativas- Alterar perfil farmacocinético- Formar metabólitos ativos


Conseqüências do metabolismo de drogas

Droga MetabólitoEnzima

Substrato

AtivoInativo

↓ lipossolúvel

↑ excretada

maioria

Inativo Ativominoria

Tóxico Não-tóxico

Não-tóxico Tóxico

Ativo Igual, menos ou mais ativo


Exemplos de ativação metabólica

Metabólitos ativosAc. Acetilsalicílico → Ác. SalicílicoDiazepam → nordazepam + oxazepam

Metabólitos tóxicosIsoniazida → Acetominofen

Pró-drogas (originalmente inativas)cortisona → hidrocortisonaprednisona → predinisolonaparation → paraoxon


A biotransformação de fármacos envolve duas fases

Fármaco Fase I Produtos conjugadosFase II

oxidaçãoreduçãohidrólise

Excreção Final


As duas fases do metabolismo de fármacos


Reações de Fase I

São catabólicas

As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos.

Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação.

Reações de Fase II

São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese).

Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil).


As reações oxidativas são de dois tipos:


Reações oxidativas não-microssomais

Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase

Etanol Acetaldeído Acetato

Xantina oxidase

Hipoxantina → Xantina → Ác. Úrico

Monoamino oxidase

Metabolismo das catecolaminas e serotonina


Reações oxidativas microssomais

participação de:

- Citocromo P450

- Ferro

- NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina)

- Flavoproteína

- Oxigênio


Citocromo P450

- Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos.

- Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas.

- Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.

- Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos


Nomenclatura dos Citocromos P450

Exemplo: CYP1A2

CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos

CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos

CYP1A2 (enzima específica).


Exemplos de CYP450


Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar.

Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA).

Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular

ACETOMINOFENO ACETILBENZOQUINONACYP 2E1

CITOTOXICIDADE

Ex. formacao de compostos reativos


Indutores:

São compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor.

Na presença de um INDUTOR:

Aumenta a atividade da enzima CYP Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato Aumenta a velocidade de excreção Diminui a concentração do substrato no sangue

Metabolismo de Xenobióticos


CYP 2C19

Rifampicina (tratamento da tuberculose) -Aumenta a atividade da CYP 2C19 -Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera).-Aumenta a velocidade de excreção-Diminui a concentração do Omeprazol no sangue

AMITRIPTILINA CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL

CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA

Substrato Inibidor Indutor


Inibidores

São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior.

Na presença de um INIBIDOR:

Diminui a atividade da enzima Diminui a velocidade do metabolismo do substrato Diminui a velocidade de excreção Aumenta a concentração do substrato no sangue

Metabolismo de Xenobióticos


Fluconazol (tratamento de fungos)-Diminui a atividade da CYP 2C9 -Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante).-Diminui a velocidade de excreção- Aumenta a concentração do Warfarina no sangue

WARFARINA IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RIFAMPICINA

CYP 2C9

Substrato Inibidor Indutor


Eliminação renal dos fármacos e seus metabólitos


Cinética de eliminação de drogas


Cinética de eliminação de drogas


Depuração renal e meia-vida


Eliminação renal de drogas

Basicamente, 3 processos envolvidos:

-Filtração glomerular- Secreção- Reabsorção


Filtração glomerular

A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < 20000. Albumina = 68000

Secreção tubular

Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases.

A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga.

Penicilina – 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração.


Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos


Modelo farmacocinético de compartimento


Modelo farmacocinético de dois compartimentos


Cinética de eliminação do diazepam em humanos

Fase rápida e fase lenta

Documents

Farmacologia – Enfermagem/UNIPLI Farmacologia Parte III Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI Professor: Sergio N. Kuriyama